Diferentes tipos de episódios OFF na doença de Parkinson

Uma revisão abrangente dos diferentes tipos de episódios de OFF da doença de Parkinson e o impacto que eles podem ter nos pacientes.

May 23, 2020 - Caso 1 - Fernando L. Pagan, médico: Temos um caso aqui, e é uma mulher de 63 

anos que foi diagnosticada com a doença de Parkinson há cerca de 4 anos. Atualmente, trabalha como professora da terceira série. Seus medicamentos são um carbidopa 25 mg e levodopa 100 mg 4 vezes ao dia, com rasagilina 1 mg pela manhã. Ela toma os medicamentos a cada 4 a 5 horas. Ela iniciou carbidopa-levodopa há aproximadamente 4 anos. Na atual visita ao consultório, ela mencionou que notou que há períodos em que vê que seu tremor está ressurgindo. Alguns dias ela tem um excelente controle e outros dias, ela não. Ela também afirma que há períodos difíceis ao longo do dia em que ela sente que o remédio se esgotou um pouco e aumentou o tremor, o que dificulta o resto do dia. Não existe um padrão específico para isso. Em alguns dias, ela é muito boa em tomar seus medicamentos em intervalos apropriados; em outros, mesmo que seja muito boa em tomá-los, ela sente que esses medicamentos estão acabando.

Uma das coisas que se pode fazer é usar o pó para inalação de levodopa, e essa foi uma das coisas que foram trabalhadas nessa visita clínica específica.

Uma das coisas que você vê quando vê esse paciente em particular é: é uma pessoa que sofre da doença de Parkinson há 4 anos. Para as pessoas com doença de Parkinson na marca de quatro anos, você vê episódios repetidos em 25% das vezes. Quanto mais tempo você estiver com a doença de Parkinson, maior a probabilidade de você passar mais tempo off. A lógica na abordagem desses pacientes é aumentar potencialmente a dose geral de carbidopa-levodopa. Você pode aumentar a frequência ou a dose geral para aumentar a força, porque ela está apenas em 1 comprimido.

A outra coisa que você pode fazer é adicionar medicamentos adjuvantes. Ela já está usando um inibidor da MAO-B, mas você pode considerar, considerando a idade dela, um agonista da dopamina. Você também pode considerar um inibidor de COMT. Existem medicamentos que definitivamente podem ser adicionados, e agora temos uma nova classe de medicamentos: o antagonista do A2aR que também pode ser usado para dar mais tempo.

Independentemente do que você faz, tudo o que você faz provavelmente aumenta ou diminui o tempo de on e off, respectivamente, cerca de 1 a 2 horas em cada sentido, e os pacientes ainda têm períodos de off. Houve uma mudança de paradigma. Assim como na dor de cabeça, temos medicamentos para evitar dores de cabeça, mas também temos medicamentos para abortar as dores de cabeça, por isso é benéfico dar uma dose de manutenção e diminuir o tempo de off geral e ter mais tempo on. Haverá períodos imprevisíveis em que ter uma terapia sob demanda faz muito sentido. Eu acho que estamos vendo essa mudança de paradigma nos distúrbios do movimento.

Caso 2 - Fernando L. Pagan, médico: Um episódio off é o retorno dos sintomas da doença de Parkinson. Quando alguém está "ligado" (on), você reduz os sintomas da doença de Parkinson, principalmente os sintomas motores: falamos: há uma redução no tremor, há uma melhora na lentidão dos movimentos, uma melhora na bradicinesia e uma melhoria na rigidez. Também existem alguns recursos não motores que podem ser vistos na doença de Parkinson que melhoram quando o medicamento está funcionando e piora com o off. Às vezes, você vê ansiedade, sudorese e falta de ar. As pessoas simplesmente não se sentem bem. Eles se sentem como um nevoeiro cerebral ou um sentimento de destruição iminente às vezes. É muito diferente de pessoa para pessoa.

O Off pode ser visto muito cedo na doença de Parkinson: cerca de um quarto dos pacientes nos primeiros 4 a 5 anos começa a ter esses episódios de folga ou períodos de off. À medida que a doença progride, você começa a ver uma porcentagem maior de pacientes com a doença de Parkinson tendo esses episódios off em série.

Você verá cerca de 50% dos pacientes dentro de 5 a 10 anos. Após 10 anos, 11 anos, você verá pelo menos 75% dos pacientes tendo episódios de off. É muito variável de pessoa para pessoa o quão comum eles são.

Existem muitos fatores envolvidos nisso. Não é apenas a progressão da doença, mas há muitos problemas gastrointestinais que podem ser vistos na doença de Parkinson. Nosso medicamento mais eficaz é a levodopa. A levodopa é absorvida pelo trato gastrointestinal; portanto, se você tiver muita gastroparesia ou constipação, pode haver um esvaziamento gástrico tardio. É realmente na primeira parte do intestino delgado que você vê que a levodopa será absorvida; portanto, muitos problemas gastrointestinais também podem levar a mais folgas e episódios de off. É um problema multifatorial que observamos em pacientes que apresentam mais episódios off em série, mas definitivamente combina mais com a progressão da doença e com os problemas gastrointestinais.

Os episódios off podem ocorrer devido a vários motivos. Não é apenas por causa da progressão da doença, mas também pelos problemas gastrointestinais que ocorrem na doença de Parkinson, ou seja, a gastroparesia, a constipação. O uso de um medicamento pode interromper esses episódios, como a inalação de levodopa, que pode ser usada até 5 vezes por dia. Você inala o conteúdo do que é virtualmente pura levodopa. Ele vem em 2 cápsulas, então você precisa inalar 2 cápsulas e pode ser usado até 5 vezes por dia. Em 10 minutos, você pode ver uma resolução desses episódios, diminuindo o retorno dos sintomas da doença de Parkinson. Isso é o que é um episódio off.

Isso é muito importante para os neurologistas: às vezes não apenas precisamos aumentar a dose geral, mas também precisamos administrar essas terapias sob demanda, e terapias sob demanda que contornam o sistema gastrointestinal podem ser muito eficazes na redução desses episódios não recorrentes.

Caso 3 - Fernando L. Pagan, médico: Os episódios de off são geralmente gerenciados dando mais carbidopa-levodopa: uma dose mais alta ou mais frequente. Também podemos adicionar outras classes de medicamentos, como agonistas da dopamina, inibidores da MAO-B e inibidores da cadeia CMOT. Aqui, temos uma mudança na maneira como estamos fazendo as coisas, então uma das coisas que agora está disponível para nós é que temos mais acessibilidade às terapias sob demanda. Temos injetáveis ​​que podem potencialmente interromper esse episódio.

Agora também inalamos levodopa, que também pode interromper esse episódio, e podemos ter outros tratamentos para terapia sob demanda. Estamos mudando a maneira como praticamos. Tradicionalmente, sempre adicionamos mais remédios, e isso pode não resolver todos os episódios que nossos pacientes têm. Para a doença de Parkinson, à medida que progride, a polifarmácia racional é a base, portanto, usaremos um coquetel de medicamentos para reduzir o tempo de off e esses aumentar estes episódios de on.

Mesmo com a adição de mais medicamentos, nossos pacientes ainda podem ter esses episódios off, por isso é bom ter uma terapia sob demanda. É aqui que estamos mudando a maneira como tratamos os distúrbios do movimento e, como eu disse anteriormente, podemos pensar em como nossos colegas com dor de cabeça o fazem.

Quando penso em uma terapia sob demanda, analiso a capacidade do paciente de executar os procedimentos necessários para administrar o medicamento.

Vamos dar uma olhada em algumas das terapias sob demanda. A primeira terapia sob demanda aprovada nos Estados Unidos foi uma apomorfina injetável e é um medicamento muito eficaz. Este medicamento, na minha experiência, requer um profissional de saúde para ajudar o paciente a montar o aparelho para poder dar o medicamento. A apomorfina é um medicamento significativamente eficaz para levar a pessoa de um estado off a um estado on. Este é um medicamento que muitas vezes vem à mente quando você vê alguém tendo muitos episódios off em série.

No entanto, a levodopa inalada, nos ensaios clínicos, 99,8% dos pacientes conseguiram fazer isso eles mesmos e administraram o pó de inalação efetivamente nos ensaios clínicos. É um pouco mais fácil de usar do que o injetável. Eu olhava os pacientes e oferecia aos pacientes o seguinte: eles gostariam de um injetável ou de um pó para inalação? Trata-se de olhar para o paciente, mas é importante para nós, como médicos de distúrbios do movimento, pensar em usar essas terapias sob demanda para obter um melhor controle desses episódios. Tradicionalmente, apenas damos carbidopa-levodopa por via oral mais simples e, como expliquei anteriormente, muitas vezes, é um problema gastrointestinal. Ignorar o sistema gastrointestinal é extremamente importante, portanto, a inalação ou injeção, que atualmente temos à nossa disposição, são maneiras ideais de tratar pacientes quando eles estão tendo esses episódios off.

Caso 5 - Fernando L. Pagan, médico: Este caso em particular é uma professora de 63 anos - atualmente ativa, ainda ensinando, ainda trabalhando, ainda tendo uma vida familiar - e havia uma natureza imprevisível em seus episódios off. Apenas tomar os medicamentos dela não fazia muito sentido, embora às vezes você possa aumentar os medicamentos e também usar uma terapia sob demanda.

Escolhemos o pó de levodopa por inalação para administrar seus episódios porque, número 1, ela ainda é muito ativa. Foi fácil para ela montar e ser capaz de administrá-lo rapidamente durante todo o dia. Ela teve uma boa idéia do início de seus episódios: ela começa a sentir o tremor e, se não conseguir controlar, sabe que o resto do dia se torna mais difícil.

Essa é uma das partes importantes do pó para inalação: reconhecer que você está começando a ter um episódio inoperante (off) e poder inalá-lo. Desde que alguém não tenha DPOC [doença pulmonar obstrutiva crônica] ou asma, que nosso paciente não apresentasse, e nenhum outro problema pulmonar, esse era um uso adequado do pó de inalação para controlar seus episódios. Essa foi uma boa opção para poder dar a ela mais controle sobre esses episódios off.

O estudo SPAN-PD analisou pacientes que estavam tendo off e episódios de off, e esses pacientes foram capazes de usar esse pó de levodopa por inalação até 5 vezes por dia. O tempo médio de uso foi de cerca de 2 vezes por dia no estudo SPAN-PD. O estudo SPAN-PD também mostrou que, se você o usasse no início de quando alguém sentiu um episódio de off, em cerca de 10 minutos, com um efeito de pico em 30 minutos, você via uma resolução desses episódios de off ou uma melhoria na escala unificada de classificação de doenças de Parkinson.

Isso nos fornece uma nova ferramenta para ajudar a tratar os pacientes com doença de Parkinson, a fim de obter um melhor controle desses episódios. Com essa terapia sob demanda, embora os pacientes pudessem usá-la até 5 vezes por dia, a média era de 2 vezes por dia.

Isso permite que nossos pacientes escolham quando gerenciar esses episódios off, e alguns episódios off são muito imprevisíveis. Alguns deles são um pouco mais previsíveis. Pode haver um componente gastrointestinal, eles podem se atrasar um pouco na medicação ou podem estar se desgastando. Podemos fazer mais do que uma coisa pelos nossos pacientes, e é isso que é novo na doença de Parkinson. Sempre precisamos dar uma olhada nessas terapias de manutenção, mas quando esses episódios ocorrem, e eles chegam na maioria dos pacientes com doença de Parkinson, eles têm algo para poder controlar melhor seus sintomas e, em geral, melhor sua qualidade de vida.

Quando você está usando esse pó de levodopa para inalação, é muito importante passar por cima de como administrá-lo enquanto estiver usando um dispositivo para poder inalar, por isso é um inalador. É muito simples colocar cada cápsula e montá-la, mas, para a inalação real, quando você a traz à boca, é necessário inspirar profundamente, expirar profundamente e, em seguida, respirar devagar, e então segure-o e você quer ouvir esse turbilhão. Repita isso com o paciente. Há um ótimo vídeo online sobre como usá-lo. Alguns pacientes tossem quando você usa isso. Com uma inalação mais suave, mais lenta, há menos irritação no fundo da garganta, para que você veja menos tosse. Na primeira vez, acho que vejo 100% das pessoas tossindo um pouco. É muito leve, mas você se acostuma e depois melhora a partir daí. Cada paciente aprende um pouco. Normalmente, exijo que meus pacientes bebam um pouco de água depois. Às vezes, beber um pouco de água antes pode diminuir a sensação de pó seco que atinge a parte de trás da garganta. Estas são algumas das coisas que faço pelos meus pacientes. Uma boa inalação lenta e, em seguida, prendendo a respiração por alguns segundos depois, cerca de 5 segundos, resultou na melhor eficácia para meus pacientes e em mais facilidade de uso.

Se o pó for deixado dentro da boca, ele pode oxidar, de modo a tornar a língua ou alguns dos dentes pretos, então geralmente peço a eles que bebam um copo de água após a inalação.

Minha experiência pessoal com isso é que nossos pacientes que são capazes de usá-lo realmente adoram. Eles controlam seus sintomas. Cada paciente é diferente e há alguns que são melhores em inalar do que outros. É algo que existe para nossos pacientes e, como neurologista, me sinto mais confortável oferecendo terapias sob demanda para nossos pacientes, além de oferecer tratamento de manutenção. É importante oferecer a esses pacientes diferentes medicamentos que temos. Há mais de um medicamento disponível para a doença de Parkinson, por isso é importante ter essas discussões com nossos pacientes e acostuma-las a mais uma "abordagem de coquetel" ou uma abordagem racional de polifarmácia para tratar momentos off da doença de Parkinson.

A maior necessidade não atendida no tratamento de episódios da doença de Parkinson tem tudo a ver com educação. Não importa o que façamos como médicos ou quantos medicamentos nossos pacientes com doença de Parkinson tomam, ao longo do tempo, eles terão episódios de off. É muito razoável fazer as coisas que normalmente fazemos aumentando a carbidopa-levodopa, usando inibidores da COMT, inibidores da MAO-B, agonistas da dopamina e agora antagonistas da A2aR. Todas essas coisas visam reduzir o tempo de off e aumentar o tempo on, mas não importa o que façamos ao longo do tempo, ainda teremos esses episódios de off.

Pensando na lógica de ter essas terapias de manutenção e depois terapias sob demanda, agora temos duas terapias sob demanda. No futuro, veremos outras terapias sob demanda lançadas e vincularão nossos pacientes à terapia sob demanda apropriada. É isso que vamos aprender cada vez mais: qual terapia sob demanda será melhor para um indivíduo em particular. Nós, neurologistas, precisamos começar a ficar mais confortáveis ​​em abordar a doença de Parkinson como tendo uma terapia de manutenção e uma terapia sob demanda.

Caso 6 - Peter A. LeWitt, médico: O caso que eu gostaria de discutir é de um homem de 68 anos que foi diagnosticado com doença de Parkinson há 5 anos com um início gradual e características típicas de tremores e lentidão de movimento. Ele é sensível à medicação. Quando ele foi diagnosticado, ele iniciou um regime de carbidopa, levodopa e entacapona. Esta foi uma combinação de trigêmeos, tomada em intervalos de 4 horas ao longo do dia.

Em algum momento no passado, a liberação prolongada de ropinirol foi iniciada com 8 mg por dia. Este foi o seu regime nos últimos 5 anos ou mais. Ele trabalha em vendas e em sua ocupação atual, ele menciona que experimenta mais flutuações durante o dia. Por exemplo, durante um período de 15 minutos, ele pode passar de um bom estado de mobilidade e destreza para uma situação em que ele não pode trazer os produtos de seus clientes de uma vitrine.

É esse o trabalho dele, e esses episódios ocorrem 2 ou 3 vezes por dia, apesar de ele tomar remédios regularmente em intervalos de 4 horas e tentar manter os remédios separados das refeições. Além de ter movimentos muito lentos em momentos de off, sua voz pode se tornar suave e indistinta. Esses episódios de desligamento podem durar períodos de tempo de até 30 minutos ou mais, antes que a próxima dose oral de levodopa comece a funcionar para ele.

Ele é uma história típica de flutuações motoras dose a dose, com boa resposta à medicação quando está funcionando. Mas a levodopa está deixando seu sistema, ao que parece, por períodos de tempo todos os dias. Seu regime de tratamento foi alterado recentemente e inclui injeções de apomorfina: no caso dele, 0,3 mL de solução administrada por via subcutânea, que foi determinada por titulação. Ele continua a tomar um medicamento para bloquear eventos adversos, trimetobenzamida. Ele toma todas as manhãs antes de qualquer uso de injeções de apomorfina, porque evitou náuseas e vômitos que ele experimentou após a primeira injeção no passado. Ao usar isso, ele evitou o problema.

Ao pensar neste caso, este é um paciente muito típico da minha clínica. Os pacientes que tomam carbidopa e levodopa há mais de 3 anos geralmente desenvolvem flutuações motoras devido ao desgaste regular da dose. Esse grupo de pacientes representa aproximadamente 50% do total após 3 anos ou mais, como estudos prospectivos demonstraram. Pacientes que têm boas respostas à levodopa ficam muito frustrados com isso, porque é um medicamento que pode ser tão bom para eles, é claro.

É um medicamento que tem uma meia-vida muito curta no corpo. É limpo rapidamente. É mal absorvido. É compreensível que os pacientes experimentem mais flutuações porque, infelizmente, a absorção pelo trato gastrointestinal superior é um tanto irregular e caprichosa, especialmente se as refeições estiverem interferindo na absorção. Mas mesmo sem comida no estômago, é bem entendido pela análise farmacocinética que este medicamento não é bem absorvido regularmente.
Tomar um agonista dopaminérgico como o ropinirol em uma dose padrão de 8 mg por dia é tomado neste caso - e pode até ser tomado em doses mais altas - não resolve o problema de flutuação motora, nem o entacapone se mistura com a carbidopa e levodopa. Temos a situação de um paciente com frustrações e problemas relacionados ao trabalho, porque ele não pode manter a consistência do efeito durante oito horas do dia útil.

Esses problemas podem até levar a tropeços na marcha e, possivelmente, problemas em seu discurso, no trabalho e em situações sociais. No geral, é uma situação muito frustrante. Quando você soma o tempo total de folga diário, ele pode ter de 3 a 6 horas por dia, onde se considera não controlado de maneira ideal, apesar de tomar 2 medicamentos para a doença de Parkinson. Felizmente, ele encontrou uma opção que é uma espécie de terapia de resgate.

Às vezes, a apomorfina injetada por via subcutânea pode começar a funcionar em 5 a 10 minutos. Faz isso de uma maneira confiável. Embora ele tenha tido eventos adversos com este medicamento, esta terapia sob demanda tem um número mínimo de problemas agora, porque ele está usando um medicamento antináusea tomado todas as manhãs para fornecer alguma cobertura contra isso. Nem todo paciente precisa desse tipo de proteção contra eventos adversos, mas, no caso dele, parece estar funcionando.

Caso 7 - Peter A. LeWitt, médico: Neste paciente, tivemos um padrão muito particular de resposta à levodopa. Esse é um problema de desgaste, mas existem mais tipos de episódios OFF que pacientes com o avanço da doença de Parkinson podem experimentar. Esse é um dos tipos mais comuns e é explicável pela maneira como a levodopa se comporta. Mas existem outros episódios que também podem confundir o problema e, de fato, o mesmo paciente pode ter mais de um desses episódios em seu dia típico. Vamos passar para alguns deles.

Um tipo é o episódio da manhã OFF. O paciente não toma medicamentos desde a noite anterior. Dada a duração do tempo de sono, é compreensível que restem níveis muito baixos de medicação com levodopa no sistema desse paciente. Ao surgir pela manhã, existe um atraso antes que a próxima dose oral deste medicamento atinja os níveis terapêuticos. Isso pode levar 15 minutos no mais rápido, mas às vezes o atraso pode ser de 30 a 45 minutos. Se o café da manhã for tomado simultaneamente com a medicação, talvez haja um atraso ainda mais proeminente.

Este é um problema com o qual muitos pacientes lidam com a medicação antes de sair da cama e com a chance de absorver antes mesmo de seus pés baterem no chão. O principal problema aqui é o tempo de espera atrasado, e isso também pode ocorrer em outros horários durante o dia. Pacientes cuja medicação começa a se desgastar atrasando a próxima dose do medicamento - ou até acertando quando começam a se sentir mal - têm um atraso de 15 a 30 minutos o mais rápido possível.

Eles podem ter sintomas OFF quando a dose anterior de medicação desaparece e a dose que acabaram de ingerir deixa de funcionar. Como existe uma flutuação nos níveis sanguíneos de levodopa, pode haver estados ON parciais. O medicamento não chega ao nível terapêutico desejado dentro de 15 a 30 minutos. E assim, um paciente é atormentado por tremores ou tropeços, algo que, para eles, parece que não obteve o efeito total da droga. Eles podem até sentir a necessidade de tomar medicação extra.

Mas o verdadeiro problema é a falha na absorção, e até a próxima dose pode não ser absorvida. Na pior das hipóteses, isso poderia ser uma falha total da dose se o medicamento fosse tomado na hora certa e estivesse no estômago. Houve exemplos de gastroscopia mostrando que uma pílula engolida a tempo e com a quantidade certa de água fica no estômago uma hora e meia depois, não absorvida. Há atraso no início do efeito. Está passando.

Há também outro espectro de problemas que alguns pacientes com o avanço da doença de Parkinson experimentam e são os episódios imprevisíveis de OFF. Estes têm um caráter menos claro em termos de farmacologia. Para muitos pacientes, estes são desencadeados por episódios de estresse ou por chegarem a uma porta e descobrir que seus pés permanecem no lugar. Isso foi descrito como congelamento da marcha (freezing). O congelamento da marcha pode levar a tropeços e quedas, mas também pode levar a uma situação muito estressante.

"Por que meus pés não seguem meus comandos?" James Parkinson, em 1817, tinha uma frase mais ou menos explicando que os membros não conseguiam responder com exatidão aos ditames da vontade. Se você ouvir seus pacientes falando dessa maneira, terá uma descrição clássica real. A principal coisa sobre esses episódios imprevisíveis e previsíveis é que eles podem ser misturados. Você quer examinar a fenomenologia deles da melhor maneira possível, fazendo algumas perguntas pontuais para poder descobrir o que fazer.

Se o paciente estiver passando por uma duração de ação muito curta, mas regular, com uma dose de levodopa, um prolongador faz sentido. Se houver um tempo de inatividade imprevisível ou um atraso acentuado, talvez um tipo de terapia sob demanda ou de resgate seja o mais apropriado. De fato, a combinação dessas opções pode estar disponível, especialmente no futuro, quando podemos ter terapias de infusão para dar uma ação mais contínua. Podemos estar reunindo terapias imediatas de resgate e liberação sustentada, tudo no mesmo paciente, apenas para lhes dar mais tempo de ON. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive. Vídeos referentes a cada caso referido constantes na fonte, com áudio em inglês.

Importante: Levodopa-Carbidopa via sublingual ou aspiratória, bem como apomorfina injetável, não são comuns em nosso meio, portanto citados apenas como informação.