Oct 16, 2020 -
Resumo
O registro da
atividade neural das células cerebrais de pacientes com doença de
Parkinson desafia suposições antigas sobre como essa doença se
manifesta no nível celular.
Acredita-se que um
grupo de estruturas no interior do cérebro seja responsável pela
progressão da doença de Parkinson. Essas estruturas, conhecidas
como gânglios basais, desempenham um papel importante na coordenação
do movimento por meio de duas vias motoras opostas: a "via
indireta" que suprime o movimento e a "via direta" que
promove o movimento. Foi relatado que a superativação da via
indireta e a subativação da via direta levam a deficiências
motoras associadas à doença de Parkinson (Albin et al., 1989;
Bergman et al., 1990; Gerfen et al., 1990).
Estudos anteriores
que investigaram os mecanismos celulares que causam essas
anormalidades se concentraram amplamente nos neurônios de projeção
espinhosos (SPNs - spiny projection neurons, para abreviar), um grupo
de células encontradas em uma estrutura de gânglios basais
conhecida como estriado. Essas células expressam um dos dois tipos
de receptores de dopamina chamados D1 e D2. SPNs que expressam D1 são
freqüentemente referidos como a origem da via direta, enquanto os
SPNs que expressam D2 são referidos como a origem da via indireta.
Essas vias, então, passam esse sinal entre várias estruturas dos
gânglios da base até atingirem um grupo de células conhecido como
núcleos de saída.
O corpo estriado
recebe a maior parte de sua dopamina de uma área do cérebro que se
degenera na doença de Parkinson. Acredita-se que essa perda de
dopamina reduza a atividade de D1-SPNs e aumente a atividade de
D2-SPNs, fazendo com que os neurônios no corpo estriado disparem em
taxas diferentes: prevê-se que isso conduza a atividade excessiva da
via indireta e reduza a atividade da via direta, que leva à
atividade patológica em todos os gânglios da base (Gerfen e
Surmeier, 2011; Figura 1A). Esta hipótese é conhecida como "modelo
de taxa" e teve uma grande influência no campo da doença de
Parkinson. No entanto, há evidências in vivo limitadas que mostram
as taxas de disparo de SPNs mudando, particularmente de pacientes
humanos.
figura 1
Investigar a origem
das características celulares associadas à doença de Parkinson. (A) Os neurônios no
corpo estriado expressam os receptores D1 e D2 para o
neurotransmissor dopamina. O modelo de taxa prevê que a perda de
dopamina na doença de Parkinson diminui a atividade das células que
expressam o receptor D1, aumenta a atividade das células que
expressam o receptor D2 (esquerda) e aumenta a atividade oscilatória
dos neurônios que expressam D1 e D2 (direita) . Acredita-se que
essas mudanças na atividade alterem os sinais diretos (turquesa) e
indiretos (roxo) que os neurônios D1 e D2 enviam para outras
estruturas nos gânglios basais. Pensa-se que isso faz com que os
neurônios a jusante nos núcleos de saída dos gânglios da base
disparem mais rápido, mais sincronicamente e com mais oscilações -
a fisiopatologia comumente encontrada em pacientes com doença de
Parkinson. (B) Valsky et al. testou este modelo em pacientes humanos
com doença de Parkinson e não conseguiu encontrar nenhuma evidência
de neurônios no corpo estriado alterando suas taxas de disparo ou
padrões de atividade. Isso sugere que as características
neurológicas associadas à doença de Parkinson não se originam do
estriado (conforme previsto pelo modelo de taxa), mas, em vez disso,
podem se originar a jusante do estriado (destacado em amarelo), em
outras estruturas dos gânglios basais.
Agora, na eLife,
Marc Deffains (Universidade de Bordeaux) e colegas - incluindo Dan
Valsky (Universidade Hebraica de Jerusalém) como primeiro autor -
relatam experimentos investigando as taxas de disparo de SPNs em
pacientes com doença de Parkinson (Valsky et al., 2020). A equipe
conseguiu reunir dados de pacientes humanos submetidos a um
procedimento cirúrgico que implanta eletrodos em regiões profundas
do cérebro. Valsky et al. descobriram que as taxas de disparo de
SPNs em pacientes com doença de Parkinson não eram diferentes dos
valores esperados encontrados em primatas não humanos saudáveis.
Uma análise computacional posterior, agrupando as diferentes taxas
de disparo detectadas, foi incapaz de identificar duas populações
distintas de neurônios que poderiam representar D2-SPNs hiperativos
e D1-SPNs hipoativos.
Esses resultados
foram em contraste com o único outro estudo humano que suporta as
previsões feitas pelo modelo de taxa (Singh et al., 2016). No
entanto, ambos os estudos usaram um método diferente para isolar e
analisar a atividade dos neurônios. Valsky et al. aplicou critérios
estritos para garantir que as taxas de tiro registradas viessem
apenas de unidades individuais estacionárias e bem isoladas. Isso
minimiza a chance de outros fatores, como ruído de movimento ou
sinais de células danificadas, interferir nas taxas de disparo que
estão sendo medidas. Valsky et al. mostraram que quando esses
critérios não estavam em vigor, eles foram capazes de replicar as
mudanças na atividade relatadas no estudo anterior, mas argumentaram
que esta é uma conclusão espúria.
O fato de Valsky et
al. não terem sido capazes de encontrar evidências para o modelo de
taxa dentro do estriado não foi totalmente inesperado, uma vez que
as exceções e limitações desse modelo têm se tornado cada vez
mais documentadas (Obeso e Lanciego, 2011). Outros modelos propuseram
que as anormalidades observadas nos gânglios da base surgem de
neurônios que mudam seus padrões de atividade para disparar de
forma mais irregular ou com oscilações aumentadas (Nelson e
Kreitzer, 2014). Mas quando Valsky et al. pesquisaram seus dados para
esses outros padrões de atividade, eles não puderam detectar
qualquer uma dessas características nos neurônios estriados de
pacientes com doença de Parkinson (Figura 1B).
Essas descobertas
levantam muitas questões sobre o papel que o corpo estriado
desempenha nas deficiências motoras associadas à doença de
Parkinson. No entanto, duas variáveis críticas que não foram
abordadas neste estudo são a sincronia (não oscilatória) e o
recrutamento total de neurônios dentro do corpo estriado. Quando
vários SPNs disparam simultaneamente, isso retransmite um sinal mais
poderoso para áreas a jusante do cérebro do que se os SPNs fossem
ativados independentemente. Portanto, se a depleção de dopamina
permitisse que mais D2-SPNs fossem ativados simultaneamente, ou em
maior número, isso poderia levar ao aumento da saída da via
indireta do corpo estriado. No entanto, as técnicas usadas para
registrar a atividade neuronal neste estudo significam que não é
possível determinar se essa alteração ocorreu.
Essas descobertas
destacam a necessidade de uma reavaliação crítica de suposições
de longa data sobre os mecanismos celulares envolvidos no início da
doença de Parkinson. Mesmo que este estudo não exclua completamente
o estriado como fonte de anormalidades nos gânglios da base nessa
condição, ele restringe os tipos de alterações que podem ser
responsáveis. Ele também enfatiza os papéis das estruturas
cerebrais que são tradicionalmente consideradas como "a
jusante" do corpo estriado na geração de defeitos neuronais
associados à doença de Parkinson (Figura 1B). Além disso, este
trabalho fornece um conjunto de dados valioso e com curadoria
rigorosa que será benéfico para o campo. Original em inglês,
tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Elifesciences.
