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terça-feira, 26 de setembro de 2023

Papel do microbioma intestinal, alfa sinucleína no estágio prodrômico da doença de Parkinson

Sep 25, 2023 - A fase prodrômica da doença de Parkinson (DP) pode durar até 20 anos e é caracterizada por uma série de sintomas não motores que podem anteceder o início dos sintomas motores clássicos. Esses sintomas incluem constipação, hiposmia, possível distúrbio comportamental do sono REM, depressão, transtorno de ansiedade e comprometimento cognitivo. Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy, considerados sinais neuropatológicos da doença, espalham-se por todo o cérebro seguindo um padrão predeterminado.

Visar a fase prodrômica das doenças neurodegenerativas não é um conceito novo, proporcionando teoricamente uma oportunidade para o tratamento neuroprotetor precoce e limitando a propagação da patologia específica da doença e a subsequente morte neuronal. Na recém-concluída Reunião Anual da American Neurological Association (ANA) de 2023, realizada de 9 a 12 de setembro, na Filadélfia, Pensilvânia, Virginia Gao, PhD, participou de uma sessão que abordou doenças neurológicas prodrômicas e as oportunidades de detecção e tratamento precoces.

Gao, pesquisador de distúrbios do movimento na Weill Cornell Medicine, está atualmente conduzindo pesquisas no laboratório de Jacqueline Burré sobre as alterações bioquímicas subjacentes à patologia da DP no sistema nervoso central e entérico. Na reunião, Gao conversou com o NeurologyLive® para discutir sua apresentação e como certos biomarcadores são anteriores às doenças neurodegenerativas. Ela falou sobre o papel do microbioma intestinal e como ele pode ser considerado um “segundo cérebro”, bem como por que a alfa-sinucleína representa um caminho tão promissor para a pesquisa.

NeurologyLive®: Você pode fornecer uma visão geral de sua apresentação e explicar por que este tópico lhe interessa?

Virginia Gao, PhD: Atualmente estou estudando a doença de Parkinson, focando especificamente na conexão entre o intestino e o cérebro no Parkinson. A patologia dos corpos de Lewy, que é uma marca registrada do Parkinson, é frequentemente encontrada tanto no cérebro quanto no intestino. Curiosamente, alguns indivíduos apresentam sintomas prodrômicos relacionados ao intestino, como constipação e saciedade precoce, muitos anos antes de apresentarem sintomas motores, que são necessários para um diagnóstico formal. Nossa abordagem de pesquisa tem dois objetivos principais. Primeiro, pretendemos compreender melhor a doença estudando a sua fisiopatologia no intestino. Em segundo lugar, exploramos se o intestino pode ser um caminho potencial para o diagnóstico precoce e tratamento direcionado. Nosso foco principal é a alfa sinucleína, uma proteína associada ao Parkinson. Desempenha um papel crítico porque é um componente importante dos corpos de Lewy e, em casos raros, está ligado a formas familiares da doença. Estamos particularmente interessados na função fisiológica menos estudada da alfa sinucleína, que é expressa em todos os neurônios pré-sinápticos e desempenha um papel crucial na neurotransmissão. Nossa pesquisa investiga as primeiras alterações na alfa sinucleína e se essas alterações ocorrem tanto no intestino quanto no cérebro, potencialmente espelhando-se umas às outras. Os resultados preliminares sugerem que podemos detectar essas mudanças precocemente.

Como a alfa-sinucleína pode se tornar mais comumente usada no diagnóstico clínico da doença de Parkinson?

Atualmente, a Doença de Parkinson é diagnosticada clinicamente, mas há um interesse crescente no desenvolvimento de uma definição biológica utilizando biomarcadores, à semelhança do que tem sido feito na investigação da doença de Alzheimer. Embora os biomarcadores de alfa sinucleína ainda não estejam integrados na prática clínica, eles são inestimáveis para o avanço da investigação. Prevemos que, com o tempo, o papel dos biomarcadores de alfa sinucleína no diagnóstico de Parkinson evoluirá.

De que forma os biomarcadores podem melhorar o diagnóstico dos pacientes?

Vários biomarcadores periféricos para alfa sinucleína estão surgindo, incluindo aqueles de líquido cefalorraquidiano, pele e até mesmo amostras de sangue. No entanto, o que realmente precisamos são de biomarcadores preditivos e de progressão da doença. A sensibilidade e a especificidade destes biomarcadores irão melhorar e novos candidatos mostram-se promissores. Atualmente, esses biomarcadores não são amplamente utilizados para o Parkinson, mas possuem um potencial significativo.

Qual é a viabilidade do uso da alfa sinucleína como biomarcador confiável para a doença de Parkinson?

Vários fatores devem estar alinhados para que a alfa-sinucleína se torne um biomarcador confiável para a doença de Parkinson. Os avanços científicos, a validação de biomarcadores para fins clínicos e de investigação e as mudanças políticas fazem parte da equação. Estão a ser feitos progressos e as barreiras estão a ser gradualmente eliminadas, mas ainda há muito trabalho a fazer.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Qual é a importância de identificar e tratar pacientes no estágio prodrômico?

Reconhecer os sintomas prodrômicos do Parkinson, como sintomas não motores, como perda do olfato, comportamento do sono REM e vários problemas gastrointestinais e autonômicos, é vital. Esses sintomas podem se manifestar anos antes dos sintomas motores e servir como indicadores precoces da doença. Identificar e tratar indivíduos na fase prodrômica é essencial para avançar na compreensão e no manejo da doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.

Um novo biomarcador poderia ajudar a diagnosticar precocemente o Parkinson e condições relacionadas?

 September 25, 2023 - Could a new biomarker help diagnose Parkinson's and related conditions early?

segunda-feira, 17 de abril de 2023

Michael J Fox Foundation anuncia “avanço significativo” na busca pelo biomarcador de Parkinson

17 April 2023 - Um artigo "marco" publicado no The Lancet Neurology por líderes da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI - Parkinson’s Progression Markers Initiative) - um estudo patrocinado pela Fundação Michael J Fox (MJFF) para Pesquisa de Parkinson - confirma o que a instituição de caridade descreve como "o avanço mais significativo até agora ” na busca de um biomarcador da doença de Parkinson: um teste biológico que demonstra alta precisão diagnóstica, diferencia subtipos moleculares e detecta a doença em indivíduos antes que surjam os sintomas cardinais do movimento.

O novo teste, conhecido como ensaio de amplificação de semente de alfa-sinucleína (αSyn-SAA - alpha-synuclein seed amplification assay), anuncia a “capacidade revolucionária” da pesquisa para definir biologicamente a doença de Parkinson, oferecendo uma “ferramenta crítica” para o design de ensaios clínicos e avaliação dos efeitos do tratamento, e para a detecção precoce da patologia da doença, de acordo com um comunicado de imprensa do MJFF.

Como os autores do PPMI detalham no The Lancet Neurology, o teste detecta a patologia da sinucleína – uma das duas marcas biológicas da doença de Parkinson, juntamente com a disfunção do transporte dopaminérgico, que pode ser visualizada usando o DaTScan. De acordo com o MJFF, como resultado, e pela primeira vez desde que James Parkinson caracterizou o distúrbio em 1817, pesquisadores e médicos podem usar a biologia (versus avaliações clínicas e resultados relatados pelo paciente) para identificar, definir e monitorar o Parkinson de forma objetiva, com base sobre patologia celular no corpo vivo.

A validação deste biomarcador lança uma nova era biológica na pesquisa de Parkinson”, disse Kenneth Marek, investigador principal do PPMI e presidente e cientista sênior do Institute for Neurodegenerative Disorders (Yale University, New Haven, EUA). “Usando o αSyn-SAA, já estamos desbloqueando uma nova compreensão do Parkinson, que transformará todos os aspectos do desenvolvimento de medicamentos e, por fim, os cuidados clínicos. Estaremos rapidamente em posição de testar novas terapias nas populações certas, direcionar a terapia certa para o paciente certo no momento certo e lançar estudos de agentes com potencial para prevenir completamente a doença de Parkinson. É para isso que o PPMI foi criado e somos especialmente gratos aos milhares de participantes do estudo cujas contribuições possibilitaram esse momento decisivo.”

O artigo descreve os resultados do αSyn-SAA de mais de 1.100 participantes do PPMI, incluindo indivíduos com doença de Parkinson, aqueles com fatores de risco genéticos e/ou clínicos, mas não diagnosticados com Parkinson e voluntários de controle. A análise em larga escala em PPMI confirma relatos anteriores de que αSyn-SAA pode distinguir Parkinson de voluntários de controle com uma sensibilidade “incrivelmente robusta” de 88% e especificidade de 96%, acrescenta o comunicado do MJFF. Hoje, o estudo inscreveu quase 2.000 participantes e está inscrevendo ativamente pacientes com Parkinson, indivíduos em risco e voluntários de controle em 51 centros clínicos em todo o mundo.

Como um biomarcador objetivo e confiável da biologia de Parkinson, o αSyn-SAA diminuirá significativamente o risco de a indústria investir no desenvolvimento de terapias sem sucesso, incluindo agentes preventivos, e aumentará a velocidade e a eficiência com que essas terapias podem ser desenvolvidas, testadas e trazidos para o mercado, de acordo com o MJFF.

“Há muitas maneiras de me envolver com o trabalho da fundação, mas cheguei a esse resultado principalmente como paciente de Parkinson”, disse Michael J Fox. “Estou profundamente comovido com este avanço e infinitamente grato aos pesquisadores, participantes do estudo e financiadores que se esforçaram para nos trazer até aqui. Quando começamos o PPMI, não estávamos procurando peixes – estávamos indo atrás de uma baleia. Agora, aqui estamos nós. Juntos, estamos tornando inevitável a cura do Parkinson.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neuro news international.

quarta-feira, 1 de fevereiro de 2023

Rumo à otimização baseada em biomarcadores da estimulação cerebral profunda em pacientes com doença de Parkinson

2023 Jan 11 - Resumo
Introdução: A estimulação cerebral profunda subtalâmica (DBS) é uma terapia estabelecida para tratar a doença de Parkinson (DP). Para maximizar o resultado terapêutico, as configurações ideais de DBS devem ser cuidadosamente selecionadas para cada paciente. Infelizmente, isso nem sempre é alcançado devido a: (1) maior complexidade tecnológica dos dispositivos DBS, (2) restrições de tempo ou falta de experiência e (3) resposta terapêutica atrasada de alguns sintomas. Os biomarcadores para prever com precisão as configurações de estimulação mais eficazes para cada paciente podem simplificar esse processo e melhorar os resultados do DBS. (...)

Resultados: Picos de potencial evocado em 3 ms (P3) e em 10 ms (P10) foram observados em nove e onze hemisférios, respectivamente. Os dados clínicos foram bem previstos usando P3 ou P10. Um modelo separado mostrou que as informações derivadas da imagem também previam dados clínicos com precisão semelhante. A combinação de EPs e informações derivadas de imagens em um modelo produziu o maior valor preditivo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed

segunda-feira, 9 de janeiro de 2023

Bactérias intestinais inflamatórias e genes podem ser biomarcadores de Parkinson

Estudo sugere que pessoas em diferentes regiões podem compartilhar características comuns de microbioma

January 9, 2023 -Certas bactérias intestinais pró-inflamatórias, genes e vias são significativamente aumentadas em pessoas com doença de Parkinson em comparação com pessoas saudáveis, enquanto as anti-inflamatórias são significativamente reduzidas, segundo um grande estudo.

Além disso, modelos de aprendizado de máquina baseados em 11 dessas bactérias e seis desses genes discriminaram com precisão pessoas com e sem Parkinson, sugerindo ainda que esses fatores possam servir como potenciais biomarcadores da doença neurodegenerativa.

“Nossos resultados forneceram mais informações sobre a previsão e tratamento da DP [doença de Parkinson] com base na inflamação”, escreveram os pesquisadores sobre seu estudo, “Micróbios inflamatórios e genes como potenciais biomarcadores da doença de Parkinson”, publicado em Biofilms and Microbiomes.

A microbiota intestinal refere-se à vasta comunidade de bactérias amigáveis, fungos e vírus que colonizam o trato gastrointestinal. Embora essa comunidade ajude a manter uma função intestinal equilibrada, o desequilíbrio da microbiota intestinal ou a disbiose intestinal podem promover inflamação e desencadear ou piorar certas condições de saúde. Sugere-se que esse desequilíbrio semeia o intestino com aglomerados tóxicos da proteína alfa-sinucleína antes que eles migrem para o cérebro, onde contribuem para a neurodegeneração, uma característica do Parkinson.

A evidência de uma conversa cruzada entre o intestino e o cérebro através do chamado eixo intestino-cérebro está colocando a microbiota intestinal no centro das muitas causas possíveis por trás do Parkinson.

Pesquisadores na China levantaram a hipótese de que pessoas com Parkinson “em diferentes países e regiões compartilham características microbianas e metabólicas comuns”, escreveram eles. Para testar sua hipótese, eles se basearam em dados de pessoas em sete países.

Nove conjuntos de dados contendo 2.269 amostras (1.373 de pacientes com Parkinson e 896 de pessoas saudáveis) foram analisados com sequenciamento 16S rRNA, uma técnica que permite a identificação de espécies microbianas.

Além disso, dois outros conjuntos de dados de 236 amostras (122 de pacientes com Parkinson e 114 de pessoas saudáveis) foram avaliados por meio do sequenciamento metagenômico shotgun, que permite o estudo de todos os genes em todos os organismos presentes em uma determinada amostra complexa.

Microbioma intestinal de gêmeos com Parkinson e saudáveis é amplamente semelhante
Diferenças entre Parkinson e bactérias intestinais saudáveis
Os resultados mostraram que a abundância relativa de 23 grupos diferentes (gêneros) de bactérias diferiu significativamente entre pessoas saudáveis e aquelas com Parkinson.

Entre eles, havia cinco gêneros de potenciais bactérias pró-inflamatórias (Streptococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus, Akkermansia e Desulfovibrio) que eram significativamente mais abundantes em amostras de Parkinson em todos os países do que em pessoas saudáveis.

Cinco outros gêneros de bactérias (Roseburia, Faecalibacterium, Blautia, Lachnospira e Prevotella), que são relatados como potenciais anti-inflamatórios, foram significativamente menos abundantes nas amostras de Parkinson.

Um estudo anterior encontrou um desequilíbrio semelhante no microbioma intestinal de pessoas com Parkinson.

Ao comparar a estrutura da rede da microbiota intestinal entre pessoas com e sem Parkinson, os pesquisadores descobriram que o Prevotella estava presente apenas na rede de pessoas saudáveis.

“Portanto, as vias metabólicas relacionadas ao metabolismo inflamatório e os [10] possíveis gêneros relacionados à inflamação mencionados acima foram analisados posteriormente”, escreveram eles.

Os pesquisadores se concentraram em genes envolvidos em quatro vias metabólicas associadas à inflamação intestinal: ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que possuem propriedades anti-inflamatórias, e lipopolissacarídeos, sulfeto de hidrogênio e glutamato – três tipos de moléculas inflamatórias anteriormente ligadas ao Parkinson.

Um total de 63 desses genes mostrou diferenças significativas em sua atividade entre pessoas com e sem Parkinson. Entre eles, 19 genes relacionados às vias de ácidos graxos de cadeia curta foram sintonizados em pessoas com Parkinson versus pessoas saudáveis. Todos os 26 genes relacionados às vias de lipopolissacarídeo, sulfeto de hidrogênio e glutamato foram mais ativos com Parkinson.

“Além disso, a via dos SCFAs diminuiu significativamente, enquanto as vias do metabolismo [do sulfeto de hidrogênio], do lipopolissacarídeo e do glutamato aumentaram na DP”, escreveram os pesquisadores.

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que as mudanças observadas nas bactérias intestinais “podem levar a uma diminuição de fatores anti-inflamatórios (como SCFAs) e um aumento de fatores pró-inflamatórios (como lipopolissacarídeo, [sulfeto de hidrogênio] e glutamato), causando inflamação intestinal e danos à barreira intestinal”.

Efeitos das alterações nas bactérias intestinais

Os defeitos da barreira intestinal podem permitir o vazamento de micróbios e seus produtos no corpo, promovendo a produção de moléculas inflamatórias e aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína, que por sua vez podem afetar a barreira protetora natural do cérebro.

“Essas substâncias podem atingir o cérebro através do nervo vago ou do sistema humoral e, eventualmente, causar o mal de Parkinson”, escreveram os pesquisadores, acrescentando que “a inflamação pode ser um futuro alvo terapêutico” para a doença. O nervo vago é o nervo mais longo que conecta o cérebro aos órgãos internos. O sistema humoral refere-se aos fluidos corporais.

Os pesquisadores usaram o aprendizado de máquina para desenvolver maneiras de prever quem pode ter um diagnóstico de Parkinson. O aprendizado de máquina é uma forma de inteligência artificial que usa algoritmos para analisar dados, aprender com suas análises e, em seguida, fazer uma previsão sobre algo.

Um modelo de aprendizado de máquina baseado em 11 gêneros bacterianos relacionados à inflamação foi capaz de distinguir pacientes com Parkinson daqueles sem a doença com uma precisão superior a 80%. Outro modelo, baseado em seis genes relacionados à inflamação, identificou o Parkinson com uma precisão superior a 90%.

“Este estudo é a maior meta-análise do microbioma intestinal em [Parkinson] até o momento, que forneceu pela primeira vez uma análise integrativa do gene 16S rRNA e dados metagenômicos shotgun em [Parkinson] e uma exploração detalhada de como as alterações no intestino composição bacteriana e função afetam [Parkinson]”, escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsonsnewstoday.

terça-feira, 18 de outubro de 2022

Novos biomarcadores do LCR sinalizam novos caminhos para a terapêutica de Parkinson

October 18, 2022 - Um novo estudo identifica um novo biomarcador do líquido cefalorraquidiano para a doença de Parkinson, expandindo o escopo de possíveis alvos de drogas.

Na semana passada, a revista Nature publicou um artigo detalhando um estudo in situ da doença de Parkinson (DP), mostrando alterações estruturais de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR) entre indivíduos saudáveis ​​e pacientes com Parkinson. Existe o potencial de que essas mudanças estruturais possam permitir um novo método de diferenciação de diferentes subtipos de doenças, expandindo assim o escopo de novas terapêuticas para a DP.

A DP é uma doença neurodegenerativa associada à perda da função motora e comprometimento cognitivo. Em 2022, a Organização Mundial da Saúde relatou que a incidência de DP dobrou nos últimos 25 anos, sendo a DP o distúrbio do movimento mais prevalente. O aumento da prevalência da DP é comumente identificado como um sintoma do envelhecimento da sociedade, afetando 1% da população mundial com mais de 60 anos.

Identificando subpopulações de DP
Atualmente, não há cura para a DP, pois a terapêutica atual da DP visa apenas os sintomas da doença. A terapêutica padrão do Parkinson é Sinemet (levodopa-carbidopa) que atua substituindo a dopamina que falta no corpo, melhorando assim o controle motor. No entanto, Sinemet só é eficaz naqueles com patologias do corpo de Lewy da DP. Na fisiopatologia da DP, os corpos de Lewy são depósitos que interagem com substâncias químicas no cérebro para causar neurodegeneração. Isso pode levar mais tarde à demência relacionada à DP.

Atualmente, a maioria das terapias e biomarcadores de DP são desenvolvidos para diagnosticar e tratar pacientes com DP que apresentam patologia de corpos de Lewy. No entanto, de acordo com a International Parkinson and Movement Disorder Society, isso representa 89% dos pacientes com DP, deixando os 11% restantes com escassos biomarcadores de DP disponíveis e, portanto, poucas opções de tratamento.

No artigo da Nature, 76 proteínas do LCR foram encontradas estruturalmente alteradas em indivíduos com DP em relação a indivíduos saudáveis, identificando um novo biomarcador de DP. O estudo sugeriu que, com mais pesquisas, esse biomarcador poderia ser responsável pelo diagnóstico de 11% dos pacientes com DP que não possuem patologia do corpo de Lewy e introduz o conceito de que análises estruturais globais de proteínas podem identificar um novo tipo de biomarcador estrutural de uma doença humana.

Alfonso Fasano, presidente de neuromodulação e cuidados multidisciplinares da Universidade de Toronto e da University Health Network, comentou sobre o crescimento da pesquisa de biomarcadores de DP dizendo: “Há muito interesse em tentar descobrir qual biomarcador pode ser confiável , sensíveis, específicos e, mais importante, não invasivos, para que possam ser usados ​​em larga escala e possam ser usados ​​mais vezes em um único assunto”. Assim, nos últimos anos houve um grande crescimento na pesquisa de biomarcadores de DP, visando permitir o desenvolvimento de novas medidas diagnósticas e novas estratégias de tratamento.

A busca por biomarcadores de DP
Os biomarcadores do LCR têm sido uma área de interesse popular na pesquisa de doenças neurodegenerativas, com estudos anteriores relacionados à doença de Alzheimer e à esclerose múltipla explorando o potencial de seu uso. Na pesquisa clínica da DP, muitos biomarcadores, como o neurofilamento, podem ser medidos no LCR usando uma punção lombar. Tecnologia como RT QuIC foi desenvolvida para detectar alfa-sinucleína no LCR. No entanto, este é um procedimento invasivo, envolvendo uma punção lombar ou uma punção lombar. Além disso, esse biomarcador indica apenas a prevalência da DP, sem fornecer informações sobre o estágio de progressão da doença do paciente.

“Existem muitos outros biomarcadores neste momento em investigação. Biomarcadores não invasivos em termos de biomarcadores de ressonância magnética cerebral ou tecnologia de ressonância magnética estão aumentando. Agora podemos analisar melhor a fisiologia do cérebro e existem vários laboratórios, tentando ver se podemos usar a ressonância magnética para detectar metabólitos específicos no cérebro, por exemplo”, diz Fasano. No entanto, tais biomarcadores não fornecem uma indicação específica do subtipo de DP do paciente, o que é importante na consideração de diferentes estratégias de tratamento.

Biomarcadores genéticos estão sendo investigados para auxiliar no desenvolvimento de medicina de precisão para DP. “Há agora uma série de genes conhecidos por causar a doença de Parkinson quando mutados ou por aumentar o risco de desenvolver a doença. Então, o próximo passo lógico é ver o que esses genes fazem e tentar corrigir o déficit usando drogas”, diz Fasano. De acordo com a GlobalData, mutações genéticas, como a mutação GBA, agora estão sendo direcionadas na terapêutica da DP com três terapias GBA em ensaios clínicos de Fase II.

A GlobalData é a empresa-mãe da Tecnologia Farmacêutica.

No entanto, permanecem questões ao usar biomarcadores genéticos no desenvolvimento de terapias de DP e pesquisa de DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: pharmaceutical-technology.

domingo, 9 de outubro de 2022

Combinação de Biomarcadores Associados a Previsões Mais Fortes de Progressão na Doença de Parkinson

October 8, 2022 - Os resultados de um estudo sobre a doença de Parkinson revelaram que a combinação de biomarcadores sanguíneos, além de medidas clínicas com modelagem de prognósticos, está associada a uma previsão mais vital na progressão da doença.

Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology
Nirosen Vijiaratnam, MBBS

Um estudo recente em 291 pacientes com doença de Parkinson (DP) mostrou que uma combinação de luz de neurofilamento sérico (NfL - serum neurofilament light), resultados clínicos e status genético dos pacientes pode ajudar na previsão da progressão da DP.1 Ter previsões mais precisas de progressão em pacientes com DP pode melhorar a seleção para ensaios clínicos.

Não só o NfL basal foi associado ao estado cognitivo basal, mas também predisse um tempo mais curto para demência (HR, 2,64), instabilidade postural (HR, 1,32) e morte (HR, 1,89).1 Em comparação, apolipoproteína E (APOE - apolipoprotein E) ε4 o status foi associado à progressão para demência (HR 3,12; IC 95%, 1,63-6,00). As variáveis ​​genéticas e os níveis de NfL previram uma progressão desfavorável em contraste semelhante aos preditores clínicos.

Ao combinar dados de NfL, clínicos e genéticos, os dados produziram uma previsão mais forte de resultados desfavoráveis, indicados por uma área sob a curva (AUC = area under the curve) de 0,84, em comparação com idade e sexo, que tiveram uma AUC de 0,74 (P = . 0103). O NfL sérico em combinação com variáveis ​​genéticas como glicocerebrosidase (GBA) e APOE forneceu uma melhor previsão de vários aspectos da progressão da DP na modelagem prognóstica do que apenas com medidas clínicas.

O investigador principal Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology e colegas observaram que eles “classificaram os pacientes como tendo um resultado favorável ou desfavorável com base em um resultado previamente validado modelo e explorou como os biomarcadores sanguíneos se comparam com as variáveis ​​clínicas na distinção de fenótipos prognósticos”.

As alterações do sono experimentadas pelos pacientes em infusão de apomorfina foram indicadas por pontuações no Índice de Gravidade da Insônia e na Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global.

Os pacientes com DP incluídos na análise foram recrutados a partir do estudo de observação Tracking Parkinson's. Os pacientes inscritos no estudo preencheram os critérios do Queen Square Brain Bank e tiveram neuroimagem de suporte. Os pacientes também tinham que estar dentro de 3,5 anos após o diagnóstico no recrutamento, o que incluiu pacientes virgens de tratamento e tratados com idades entre 18 e 90 anos.

Foi necessário um seguimento mínimo de 2,5 anos para que os pacientes fossem selecionados para a análise de NfL. Além disso, para facilitar uma análise sobre se a NfL pode ajudar a discriminar a DP típica com alto índice de certeza diagnóstica (maior que 95%), de uma amostra equivalente de casos com características clínicas atípicas com menor índice de certeza diagnóstica (menos de 80 %), outros critérios de seleção foram aplicados em sua avaliação clínica de 2,5 anos. As limitações do estudo foram a falta de avaliação no estado de medicação OFF e a falta de confirmação diagnóstica neuropatológica na coorte.

Outros achados foram que os escores basais de MoCA e SF foram associados aos níveis de NfL, que foram consistentes com outros estudos que exploraram a função cognitiva global,2 e destacaram o valor de testes neuropsicológicos mais detalhados. Além disso, não houve diferença significativa nos níveis de NfL ao comparar pacientes com status APOE ε4 heterozigoto ou homozigoto para aqueles que não o fizeram. Embora a capacidade preditiva do status APOE ε4 no desenvolvimento de demência e progressão cognitiva tenha sido confirmada, observaram Vijiaratnam et al.1

Houve um efeito principal negativo de níveis basais mais altos de NfL nos escores de progressão na modelagem mista, que era consistente com os níveis de NfL atingindo o pico antes do início de características clínicas apreciáveis. conforme determinado por mudanças no MoCA, os pesquisadores identificaram uma capacidade preditiva significativa para o desenvolvimento precoce de demência. Isso apoiou um estudo anterior que sugeriu que a revelação de NfL é melhor na previsão do desenvolvimento de demência do que o comprometimento cognitivo leve.4

Com base nos resultados, a capacidade da NFL de prever a progressão cognitiva pode ser explicada através da previsão de progressão mais precisa, refletindo a magnitude da deposição de alfa-sinucleína e disfunção anatômica presente. Status da NfL no momento do recrutamento”, escreveram Vijiaratnam e colegas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurology live.

domingo, 3 de abril de 2022

AI e robótica descobrem assinaturas ocultas da doença de Parkinson

April 3, 2022 - Um estudo publicado na Nature Communications revela uma nova plataforma para descobrir assinaturas celulares de doenças que integra sistemas robóticos para estudar células de pacientes com métodos de inteligência artificial para análise de imagens. Usando sua plataforma automatizada de cultura de células, os cientistas do NYSCF Research Institute colaboraram com o Google Research para identificar com sucesso novas características celulares da doença de Parkinson, criando e perfilando mais de um milhão de imagens de células da pele de uma coorte de 91 pacientes e controles saudáveis.

“A descoberta de medicamentos tradicionais não está funcionando muito bem, principalmente para doenças complexas como Parkinson”, observou a CEO do NYSCF, Susan L. Solomon, JD. “A tecnologia robótica que o NYSCF construiu nos permite gerar grandes quantidades de dados de grandes populações de pacientes e descobrir novas assinaturas de doenças como uma base totalmente nova para descobrir medicamentos que realmente funcionam”.

“Esta é uma demonstração ideal do poder da inteligência artificial para a pesquisa de doenças”, acrescentou Marc Berndl, engenheiro de software da Google Research. “Tivemos uma colaboração muito produtiva com o NYSCF, especialmente porque seus sistemas robóticos avançados criam dados reproduzíveis que podem gerar insights confiáveis.”

Unindo Inteligência Artificial e Automação

O estudo aproveitou o vasto repositório de células de pacientes do NYSCF e o sistema robótico de última geração – The NYSCF Global Stem Cell Array® – para criar imagens de milhões de células de 91 pacientes com Parkinson e controles saudáveis. Os cientistas usaram o Array® para isolar e expandir células da pele chamadas fibroblastos de amostras de biópsia de pele, rotular diferentes partes dessas células com uma técnica chamada Cell Painting e criar milhares de imagens de microscopia óptica de alto conteúdo. As imagens resultantes foram alimentadas em um pipeline de análise de imagens imparcial e orientado por inteligência artificial, identificando recursos de imagem específicos para células de pacientes que poderiam ser usados ​​para distingui-los de controles saudáveis.

“Esses métodos de inteligência artificial podem determinar o que as células dos pacientes têm em comum que podem não ser observáveis ​​de outra forma”, disse Samuel J. Yang, pesquisador do Google Research. “O que também é importante é que os algoritmos são imparciais – eles não dependem de nenhum conhecimento prévio ou preconceito sobre a doença de Parkinson, para que possamos descobrir assinaturas inteiramente novas da doença”.

A necessidade de novas assinaturas de Parkinson é ressaltada pelas altas taxas de falha de ensaios clínicos recentes para medicamentos descobertos com base em alvos específicos de doenças e vias que se acredita serem os condutores da doença. A descoberta dessas novas assinaturas de doenças usando métodos imparciais, especialmente em populações de pacientes, tem valor para diagnóstico e descoberta de medicamentos, revelando até novas distinções entre pacientes.

“De forma emocionante, fomos capazes de distinguir entre imagens de células de pacientes e controles saudáveis, e entre diferentes subtipos da doença”, observou Bjarki Johannesson, PhD, pesquisador sênior do NYSCF no estudo. “Podemos até prever com bastante precisão de qual doador uma amostra de células veio”.

Aplicativos para descoberta de medicamentos

As assinaturas da doença de Parkinson identificadas pela equipe agora podem ser usadas como base para a realização de exames de drogas nas células dos pacientes, para descobrir quais medicamentos podem reverter esses recursos. O estudo também produz o maior conjunto de dados conhecido de Cell Painting (48 TB) como um recurso da comunidade e está disponível para a comunidade de pesquisa.

Notavelmente, a plataforma é agnóstica (independentemente de onde começou no corpo ou do tipo de tecido a partir do qual se desenvolveu) de doenças, exigindo apenas células da pele facilmente acessíveis dos pacientes. Também pode ser aplicado a outros tipos de células, incluindo derivados de células-tronco pluripotentes induzidas que o NYSCF cria para modelar uma variedade de doenças. Os pesquisadores estão, portanto, esperançosos de que sua plataforma possa abrir novos caminhos terapêuticos para muitas doenças nas quais a descoberta de medicamentos tradicionais não teve sucesso.

“Esta é a primeira ferramenta a identificar com sucesso características de doenças com tanta precisão e sensibilidade”, disse o vice-presidente sênior de descoberta e desenvolvimento de plataformas da NYSCF, Daniel Paull, PhD. “Seu poder para identificar subgrupos de pacientes tem implicações importantes para a medicina de precisão e o desenvolvimento de medicamentos em muitas doenças intratáveis”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Insidebigdata.

domingo, 28 de março de 2021

Com um picada, pode ser detectado se há risco de doença de Parkinson

28 MARZO, 2021 - Uma injeção lombar em pacientes por distúrbio do comportamento do sono REM (movimento rápido dos olhos) permite determinar se há risco precoce de Parkinson e demência com corpos de Lewy, segundo investigação do Hospital Clínic de Barcelona e da Universidade de Edimburgo.

Conforme relatado pelo Clínic em um comunicado, o estudo publicado na revista The Lancet Neurology “mostra que a detecção de alfa-sinucleína no líquido cefalorraquidiano de pessoas com distúrbio de comportamento do sono REM implica um alto risco de desenvolver doenças de Parkinson. E demência com Corpos de Lewy”.

Essa proteína, presente nos neurônios de quem sofre dessas doenças neurodegenerativas, pode ser detectada por meio de punção lombar, informou a agência Efe.

Assim, a detecção ou não dessa proteína pode ser "um promissor biomarcador -um indicador do estado de saúde- nos estágios iniciais dessas doenças", ao passo que deveria "permitir o desenho de estudos contra essa proteína para prevenir essas doenças de aparecerem".

IMPORTANTE PARA DETECTAR PROTEÍNA
Trata-se de um estudo coordenado pelo neurologista da Unidade de Distúrbios do Sono da Clínica, Alex Iranzo, que ressalta em nota que “detectar a presença dessa proteína precocemente permitiria o diagnóstico de doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy em um estágio bem inicial e testar drogas contra essa proteína antes que apareçam o tremor, a rigidez e a demência” que caracterizam essas doenças.

Os sintomas da demência de Parkinson e de corpos de Lewy são explicados pelo acúmulo da proteína alfa-sinucleína nos neurônios, de acordo com o comunicado.

Os resultados da pesquisa são baseados na coleta de amostras de líquido cefalorraquidiano por punção lombar de 52 pacientes com distúrbio do sono REM, além de 40 controles.

Ao longo de sete anos, 62 por cento desses pacientes foram diagnosticados com Parkinson ou demência de corpos de Lewy e, destes, 97 por cento tiveram a proteína alfa-sinucleína detectada em seus neurônios desde o início. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Elpipila.