19 Fev 2025 - DBS mediado por nanopartículas reverte os sintomas da doença de Parkinson
A irradiação NIR pulsada DBS (I) mediada por nanopartículas desencadeia a ativação térmica dos canais TRPV1. (II, III) A liberação do peptídeo β-syn induzida por NIR nos neurônios desagrega as fibrilas α-syn e ativa termicamente a autofagia para limpar as fibrilas. Esta terapia reverte efetivamente os sintomas da doença de Parkinson. Criado usando BioRender.com. (Cortesia: CC BY-NC / Science Advances 10.1126 / sciadv.ado4927)
Um sistema de estimulação cerebral profunda (DBS) fototérmico baseado em nanopartículas reverteu com sucesso os sintomas da doença de Parkinson em camundongos de laboratório. Em desenvolvimento por pesquisadores em Pequim, China, o DBS injetável e sem fio não apenas reverteu a degeneração dos neurônios, mas também aumentou os níveis de dopamina, eliminando o acúmulo de fibrilas nocivas ao redor dos neurônios da dopamina. Após o tratamento com DBS, os camundongos doentes exibiram um comportamento locomotor quase comparável ao dos camundongos controle saudáveis.
A doença de Parkinson é um distúrbio cerebral crônico caracterizado pela degeneração dos neurônios produtores de dopamina e a subsequente perda de dopamina em regiões do cérebro. Os tratamentos atuais de DBS se concentram na amplificação da sinalização e produção de dopamina e podem exigir a implantação permanente de eletrodos no cérebro. Outra abordagem sob investigação é a optogenética, que envolve modificação genética. Ambas as técnicas aumentam os níveis de dopamina e reduzem os sintomas motores parkinsonianos, mas não restauram os neurônios degenerados para interromper a progressão da doença.
A equipe de pesquisa, do Centro Nacional de Nanociência e Tecnologia da Academia Chinesa de Ciências, levantou a hipótese de que o receptor sensível ao calor TRPV1, que é altamente expresso em neurônios dopaminérgicos, poderia servir como um alvo modulador para ativar neurônios dopaminérgicos na substância negra do mesencéfalo. Esta região contém uma grande concentração de neurônios dopaminérgicos e desempenha um papel crucial na forma como o cérebro controla o movimento corporal.
Estudos anteriores mostraram que a degeneração dos neurônios é impulsionada principalmente por fibrilas de α-sinucleína (α-syn) que se agregam na substância negra. O tratamento bem-sucedido, portanto, depende da remoção desse acúmulo, o que requer o reinício do processo autofágico intracelular (no qual uma célula se decompõe e remove componentes desnecessários ou disfuncionais).
Como tal, o investigador principal Chunying Chen e colegas pretendiam desenvolver um sistema terapêutico que pudesse reduzir o acúmulo de α-syn desagregando simultaneamente as fibrilas α-syn e iniciando o processo autofágico. Seu nanossistema DBS de três componentes, denominado ATB (Au@TRPV1@β-syn), combina nanopartículas de ouro fototérmicas, anticorpos TRPV1 ativadores de neurônios dopaminérgicos e peptídeos de β-sinucleína (β-syn) que quebram as fibrilas α-syn.
As nanopartículas ATB ancoram os neurônios da dopamina através do receptor TRPV1 e, agindo como nanoantenas, convertem a irradiação pulsada do infravermelho próximo (NIR) em calor. Isso ativa o receptor TRPV1 sensível ao calor e restaura os neurônios dopaminérgicos degenerados. Ao mesmo tempo, as nanopartículas liberam peptídeos β-syn que eliminam o acúmulo de fibrilas α-syn e estimulam a autofagia intracelular.
Os pesquisadores primeiro testaram o sistema in vitro em modelos celulares da doença de Parkinson. Eles verificaram que, sob irradiação a laser NIR, as nanopartículas de ATB ativam neurônios por meio de estimulação fototérmica, agindo no receptor TRPV1, e que as nanopartículas neutralizaram com sucesso a morte induzida por fibrila pré-formada α-syn (PFF) de neurônios dopaminérgicos. Nos ensaios de viabilidade celular, a morte dos neurônios foi reduzida de 68% para zero após o tratamento com nanopartículas de ATB.
Em seguida, Chen e colegas investigaram camundongos com doença de Parkinson induzida por PFF. O tratamento DBS começa com a injeção estereotáxica das nanopartículas de ATB diretamente na substância negra. Eles selecionaram essa abordagem em vez da administração sistêmica porque fornece direcionamento preciso, evita a barreira hematoencefálica e atinge uma alta concentração local de nanopartículas com uma dose baixa - potencialmente aumentando a eficácia do tratamento.
Após a injeção de nanopartículas ou solução salina, os camundongos foram submetidos à irradiação NIR pulsada uma vez por semana durante cinco semanas. A equipe então realizou uma série de testes para avaliar as habilidades motoras dos animais (após uma semana de treinamento), comparando o desempenho de camundongos PFF tratados e não tratados, bem como de camundongos de controle saudáveis. Isso incluiu o teste da vara rotativa, que mede o tempo até que o animal caia de uma haste rotativa que acelera de 5 a 50 rpm em 5 minutos, e o teste da vara, que registra o tempo para os ratos rastejarem por uma vara de 75 cm de comprimento.
Resultados de testes motores em camundongos
Motor tests Results of (left to right) rotarod, pole and open field tests, for control mice, mice with PFF-induced Parkinson’s disease, and PFF mice treated with ATB nanoparticles and NIR laser irradiation. (Courtesy: CC BY-NC/Science Advances 10.1126/sciadv.ado4927)
A equipe também realizou um teste de campo aberto para avaliar a atividade da locomotiva e o comportamento exploratório. Aqui, os ratos são livres para se mover em uma área de 50 x 50 cm, enquanto seus caminhos de movimento e o número de vezes que cruzam um quadrado central são registrados. Em todos os testes, os camundongos tratados com nanopartículas e irradiação superaram significativamente os controles não tratados, com desempenho quase comparável ao de camundongos saudáveis.
A visualização dos neurônios dopaminérgicos via imuno-histoquímica revelou uma redução nos neurônios em camundongos tratados com PFF em comparação com os controles. Essa perda foi revertida após o tratamento com nanopartículas. As avaliações de segurança determinaram que o tratamento não causou toxicidade bioquímica e que o calor gerado pelas nanopartículas de ATB irradiadas com NIR não causou nenhum dano considerável aos neurônios dopaminérgicos.
Oito semanas após o tratamento, nenhum dos camundongos apresentou toxicidades. As nanopartículas de ATB permaneceram estáveis na substância negra, com apenas algumas partículas migrando para o líquido cefalorraquidiano. Os pesquisadores também relatam que as partículas não migraram para o coração, fígado, baço, pulmão ou rim e não foram encontradas no sangue, urina ou fezes.
Chen diz ao Physics World que, tendo descoberto as propriedades neuroprotetoras dos aglomerados de ouro em modelos da doença de Parkinson, os pesquisadores agora estão investigando estratégias terapêuticas baseadas em aglomerados de ouro. Sua pesquisa atual se concentra na engenharia de nanocompósitos multifuncionais de cluster de ouro capazes de direcionar simultaneamente a agregação de α-syn, mitigando o estresse oxidativo e promovendo a regeneração do neurônio dopaminérgico. Fonte: physicsworld.
