Mutações que marcam doença cerebral rara não são vistas como fator de risco de Parkinson

April 17, 2023 - Mutations marking rare brain disease not seen as Parkinson’s risk factor. (neurodegeneration with brain iron accumulation - NBIA)

Problemas com a levodopa de Parkinson podem estar em sua capacidade de ligar ferro

January 24, 2022 - A L-dopa ou levodopa, o tratamento padrão para a doença de Parkinson, forma um complexo estável com ferro e siderocalina, uma proteína envolvida em células presas no ferro e encontrada em níveis mais elevados na região do cérebro mais afetada pela doença de Parkinson, de acordo com um estudo.

Essas descobertas iniciais sugerem que a formação desse complexo levodopa-ferro-siderocalina pode não apenas reduzir a eficácia da levodopa ao longo do tempo, mas também pode promover uma sobrecarga de ferro prejudicial nas células nervosas, observaram os pesquisadores.

"Esta pequena molécula de L-dopa é definitivamente misteriosa", disse o Dr. Amal Alachkar, principal autor do estudo e professor associado da Universidade da Califórnia Irvina, em um comunicado de imprensa.

“Estamos interessados ​​em desvendar os mistérios da L-dopa e, em particular, entender como ela atua como agente terapêutico mágico e, ao mesmo tempo, seu uso a longo prazo, o que contribui para a progressão da doença”, Alachkar adicionado.

Estudos, “Surface Plasmon Resonance Identifies the High Affinity Link of L-DOPA to Siderocalin / Lipocalin-2 Through Iron-Siderophore Action: Effects for the Treatment of Parkinson’s Disease” foi publicado na revista ACS Chemical Neuroscience.

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O Parkinson é causado pela perda progressiva de dopamina – uma das principais moléculas de sinalização no cérebro – devido ao mau funcionamento e morte das células nervosas produtoras de dopamina. substância negra, uma região do cérebro envolvida no controle dos movimentos voluntários.

A levodopa, precursora da dopamina, é o principal tratamento para o Parkinson. Embora os sintomas sejam eficazes no alívio da dor motora, o uso prolongado de levodopa está associado à necessidade de doses maiores e mais frequentes e ao desenvolvimento de discinesia ou movimentos involuntários dispersos.

“Paradoxalmente, é a terapia exata que melhorou a qualidade de vida de milhares de pacientes de Parkinson que está causando um rápido declínio na qualidade de vida ao longo do tempo”, disse Alachkar, acrescentando que a levodopa é um “mecanismo neural”. “A progressão da doença… eles não entendem muito bem.”

Examinando as interações entre a levodopa e outras moléculas, Alachkar e sua equipe podem ter encontrado esse mecanismo.

A molécula de Levodopa possui um domínio que possui propriedades quelantes de ferro, ou seja, tem a capacidade de se ligar firmemente ao ferro e prevenir os efeitos tóxicos do ferro livre.

Quando se liga ao ferro, os pesquisadores descobriram que a levodopa forma um complexo estável com a siderocalina, uma proteína que se liga fortemente a moléculas que quelam o ferro e está envolvida no transporte de ferro nas células e no interior.

Notavelmente, a siderocalina demonstrou estar em níveis mais altos de substância negra entre as pessoas com Parkinson, onde a doença pode causar níveis tóxicos ao promover o acúmulo de ferro nas células nervosas.

Análises posteriores descobriram que um domínio quelante de ferro de levodopa era necessário, mas não suficiente, para formar um complexo estável com siderocalina, sugerindo o envolvimento de outros domínios moleculares.

Os pesquisadores também descobriram que quando a levodopa se liga ao ferro, ela começa a se ligar à siderocalina em doses menores do que a máxima obtida no sangue de pacientes tratados com levodopa. Isso sugere que algumas moléculas de levodopa nesses pacientes formarão esse complexo triplo e não terão efeito terapêutico.

Essas descobertas sugerem que o ferro levodopa “pode facilmente formar um complexo estável com Scn [siderocalina] no sangue e nos ambientes cerebrais, onde o Fe [ferro] é abundante”, escreveram os pesquisadores.

Considerando que os níveis de AADC que convertem levodopa em dopamina diminuem com o tempo. substância negra e nas regiões cerebrais relacionadas aos pacientes de Parkinson, mais moléculas de levodopa que chegam ao cérebro podem ser sequestradas para formar complexos levodopa-ferro-siderocalina.

“A formação do complexo L-dopa-siderocalina pode ter o potencial de reduzir sua eficácia, reduzindo a quantidade de L-dopa livre disponível no cérebro para a síntese de dopamina”, disse Alachkar.

Este complexo triplo também pode “facilitar a absorção de células Fe [ferro] … causa sobrecarga de ferro celular e “contribui para o estresse oxidativo do ferro e neuroinflamação”. substância negra”, escreveram os pesquisadores.

O estresse oxidativo é um tipo de dano causado por um desequilíbrio entre a produção de moléculas oxidantes que podem ser prejudiciais e a capacidade das células de limpar com antioxidantes.

Os pesquisadores apontam que são necessárias mais pesquisas em modelos animais de Parkinson para esclarecer o papel desse complexo de levodopa.

Eles agora estão trabalhando com modelos de doenças de camundongos para avaliar se o tratamento contínuo da levodopa está ligado ao acúmulo de ferro. substância negra e se esta acumulação depende da ligação da levodopa à siderocalina.

Os pesquisadores enfatizaram que trabalhos futuros devem investigar se o complexo levodopa-ferro-siderocalina pode ser detectado no sangue de pacientes com Parkinson e servir como um novo biomarcador e alvo de tratamento para a progressão da doença. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Siberinternet.

Difusividade(*) Nigral, mas não água livre, correlaciona-se com o teor de ferro na doença de Parkinson

23 October 2021 - Nigral diffusivity, but not free water, correlates with iron content in Parkinson’s disease.

(*) palavra inexistente no português.

Demência da Doença de Parkinson: Efeitos Sinérgicos de Alfa-Sinucleína, Tau, Beta-Amilóide e Ferro

Figura 1. O papel do ferro na patologia de tau, α-syn e Aβ. (A) Ferro e tau quinase (GSK3β, CDKs, MAPK) desempenham um papel na fosforilação de tau; o ferro promove a agregação de tau e a formação de NFTs. (B) A ligação do IRP ao ferro inibiu sua ligação ao IRE, resultando no aumento da expressão de α-syn; α-syn pode promover um aumento nos níveis de ferro; o ferro participa da modificação pós-tradução de α-syn e promove a agregação de α-syn. O ferro pode promover o aumento de PUFA; Os PUFA são conjugados com CoA por ACSL4 permitindo que os PUFA-CoA sejam incorporados aos fosfolipídios (PL); PUFAs livres ou ligados a fosfolipídios promovem a agregação de α-syn. (C) A ligação do IRP ao ferro inibe sua ligação ao IRE, o que resulta no aumento da expressão de APP. O efeito sinérgico de APP e FPN causa saída de ferro; Aβ produzido a partir do processamento de APP; o ferro promove a agregação de Aβ.

11 de outubro de 2021 - Demência da Doença de Parkinson: Efeitos Sinérgicos de Alfa-Sinucleína, Tau, Beta-Amilóide e Ferro.

Relação entre a deposição de ferro no cérebro e a disfunção mitocondrial na doença de Parkinson idiopática

 September 30th, 2021 - Relationship Between Brain Iron Deposition and Mitochondrial Dysfunction in Idiopathic Parkinson’s Disease.

Comprometimento motor versus gradiente de deposição de ferro no núcleo subtalâmico da doença de Parkinson

 07 Aug 2020 - Motoric impairment versus iron deposition gradient in the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease.

Estimulação Cerebral Profunda Pode Aumentar os Níveis de Fatores Inflamatórios na Doença de Parkinson, Estudo Sugere

JUNE 26, 2018 - A estimulação cerebral profunda (DBS) pode aumentar os níveis de hepcidina - um hormônio associado ao acúmulo de ferro e inflamação no cérebro - em pacientes com doença de Parkinson, de acordo com um pequeno estudo polonês.

O estudo, "Níveis séricos mais elevados de pró-hepcidina em pacientes com doença de Parkinson tratados com estimulação cerebral profunda", foi publicado na revista Neuroscience Letters.

À medida que as pessoas envelhecem, o ferro se acumula em várias regiões do cérebro e células, incluindo a microglia (células do sistema imunológico do cérebro) e os astrócitos (células que regulam a comunicação e a sobrevivência das células nervosas).

O aumento do acúmulo de ferro, bem como a inflamação do cérebro, está associado ao estresse oxidativo e ao dano celular e é observado em vários distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson e Alzheimer.

A hepcidina, um hormônio regulador do balanço de ferro, suprime a ferroportina (FPN1) - a proteína que transporta o ferro para fora das células - e leva ao acúmulo de ferro celular.

Como a inflamação pode induzir a produção de hepcidina, esse hormônio pode ser um elo entre a inflamação cerebral e o dano oxidativo induzido pelo ferro, ambos envolvidos na neurodegeneração em pacientes com Parkinson.

Pesquisadores na Polônia avaliaram os níveis de pró-hepcidina - o precursor da hepcidina - em pacientes com Parkinson tratados apenas com medicação, naqueles que, além de medicação, também receberam DBS, e em pessoas saudáveis ​​(controles).

DBS - estimulação de alta frequência em áreas estratégicas do cérebro através de fios finos implantados cirurgicamente no cérebro - é uma estratégia de tratamento para pessoas com doença de Parkinson avançada, cujos problemas motores não melhoram com a medicação.

Vários estudos demonstraram que a DBS reduz os sintomas motores, bem como a dose diária necessária de medicação, e melhora a qualidade de vida dos pacientes.

Amostras de sangue foram coletadas de 52 pessoas com doença de Parkinson (25 mulheres e 27 homens) com média de idade de 56 anos e 31 indivíduos saudáveis ​​(15 mulheres e 16 homens) sem história de distúrbios neurodegenerativos na família e idade média de 58 anos.

Entre os pacientes com Parkinson, 37 haviam sido tratados apenas com medicação - levodopa (L-DOPA) e / ou ropinirol (Requip) - e 15 com DBS adicional (com um tempo médio de implantação de 28,4 meses).

Os pacientes com Parkinson tinham níveis significativamente mais elevados de pró-hepcidina em comparação com indivíduos saudáveis, apoiando o envolvimento da hepcidina na doença de Parkinson.

Aqueles tratados com medicação e estimulação cerebral profunda mostraram os mais altos níveis de pró-hepcidina. Não houve associação entre os níveis de hepcidina e a duração do DBS, a idade do paciente, a duração da doença ou a dose de medicação.

Desde DBS foi associado com a ativação de microglia e astrócitos - que liberam moléculas inflamatórias - os pesquisadores levantaram a hipótese de que a superprodução de pró-hepcidina nesses pacientes pode estar relacionada com DBS e sua inflamação associada.

Mas considerando o pequeno grupo de pacientes tratados com DBS, estudos adicionais são necessários para esclarecer essa associação e se isso afeta o agravamento da doença de Parkinson.

"Os resultados obtidos devem ser interpretados com muito cuidado, mas são uma observação interessante que requer mais pesquisas, incluindo um grupo maior de pacientes", escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.