29 de agosto de 2024 09:48 - Em 1817, um médico britânico chamado James Parkinson publicou An Essay on the Shaking Palsy, descrevendo pela primeira vez casos de uma doença neurodegenerativa agora conhecida como doença de Parkinson. Hoje, a doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em EUA. Afeta cerca de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas no mundo todo.
O tremor característico em pacientes com a doença é o resultado da morte de células cerebrais que controlam o movimento. Até o momento, não há tratamentos disponíveis que possam parar ou desacelerar o morte dessas células.
Somos pesquisadores que estudam a doença de Parkinson. Por mais de uma década, nosso laboratório tem investigado o papel que as mitocôndrias – as usinas de energia que alimentam as células – desempenham no Parkinson.
Nossa pesquisa identificou uma proteína-chave que pode levar a novas tratamentos para a doença de Parkinson e outras condições cerebrais.
Dinâmica mitocondrial e neurodegeneração
Ao contrário das usinas de energia reais, que são definidas em tamanho e localização, as mitocôndrias são bastante dinâmicas. Elas mudam constantemente em tamanho, número e localização, viajando entre muitas partes diferentes do as células para atender a diferentes demandas. Essas dinâmicas mitocondriais são vitais não apenas para a função das mitocôndrias, mas também para a saúde das células em geral.
Uma célula é como uma fábrica. Vários departamentos devem trabalhar perfeitamente juntos para operações tranquilas. Como muitos processos importantes se interconectam, a dinâmica mitocondrial prejudicada pode causar um efeito dominó entre os departamentos e vice-versa. O mau funcionamento coletivo em diferentes partes da célula eventualmente leva à morte celular.
As mitocôndrias produzem a energia que alimenta as células. OpenStax, CC BY-SA
Estudos emergentes têm vinculado desequilíbrios em processos mitocondriais a diferentes doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. Em muitos distúrbios neurodegenerativos, certos fatores relacionados à doença, como proteínas tóxicas e neurotoxinas ambientais, interrompem a harmonia da fusão e divisão mitocondrial.
A dinâmica mitocondrial prejudicada também derruba os processos de limpeza e reciclagem de resíduos da célula, levando a um acúmulo de proteínas tóxicas que formam agregados prejudiciais dentro da célula. No Parkinson, a presença desses agregados proteicos tóxicos é uma marca registrada da doença.
Visando mitocôndrias para tratar Parkinson
Nossa equipe levantou a hipótese de que restaurar a função mitocondrial por meio da manipulação de sua própria dinâmica poderia proteger contra disfunção neuronal e morte celular. Em um esforço para restaurar a função mitocondrial no Parkinson, nós direcionamos uma proteína-chave que controla a dinâmica mitocondrial chamada proteína relacionada à dinamina 1, ou Drp1. Naturalmente abundante nas células, essa proteína viaja para as mitocôndrias quando elas se dividem em tamanhos menores para maior mobilidade e qualidade controle. No entanto, muita atividade de Drp1 causa divisão excessiva, levando a mitocôndrias fragmentadas com função prejudicada.
Usando diferentes modelos de laboratório de Parkinson, incluindo culturas de células neuronais e modelos de ratos e camundongos, descobrimos que a presença de toxinas ambientais e proteínas tóxicas ligadas ao Parkinson fazem com que as mitocôndrias se tornem fragmentadas e disfuncionais. A presença delas também coincidiu com o acúmulo dessas mesmas toxinas proteínas, piorando a saúde das células neuronais até que elas eventualmente começaram a morrer.
Também observamos mudanças de comportamento em ratos que prejudicaram seus movimentos. Ao reduzir a atividade do Drp1, no entanto, fomos capazes de restaurar as mitocôndrias à sua atividade e função normais. Seus neurônios estavam protegidos de doenças e capazes de continuar funcionando.
Em nosso estudo de 2024, descobrimos um benefício adicional de direcionar Drp1.
Nós expusemos células neuronais ao manganês, um metal pesado ligado à neurodegeneração e a um risco aumentado de parkinsonismo. Surpreendentemente, descobrimos que o manganês era mais prejudicial ao sistema de reciclagem de resíduos da célula do que às suas mitocôndrias, causando acúmulo de proteínas tóxicas antes que as mitocôndrias se tornassem disfuncionais. A inibição do Drp1, no entanto, fez com que o sistema de reciclagem de resíduos voltasse à ação, limpando proteínas tóxicas apesar da presença de manganês.
Nossas descobertas indicam que inibir Drp1 de mais de uma via pode proteger as células da degeneração. Agora, identificamos alguns compostos aprovados pela FDA que têm como alvo Drp1 e os estamos testando como tratamentos potenciais para Parkinson. Fonte: Theconversation.
