23 April 2021 - Resumo
Os transplantes de
células estão sendo desenvolvidos para pacientes com doença de
Parkinson (DP) que apresentam benefícios insuficientes com o
tratamento médico padrão. Descrevemos as características clínicas
de cinco pacientes que desenvolveram discinesias persistentes após o
transplante de tecido dopaminérgico fetal. Todos tiveram discinesias
induzidas por levodopa no pré-operatório. Implantamos tecido
dopaminérgico mesencefálico fetal na putamina bilateralmente em 34
pacientes com DP avançada. Eles não eram imunossuprimidos. Cinco
dos 34 pacientes (15%) desenvolveram discinesias coreicas ou
distônicas problemáticas que persistiram apesar da redução ou
interrupção dos medicamentos. As tentativas de tratar os movimentos
involuntários com amantadina, clozapina, anticolinérgicos,
depletores de dopamina e outros medicamentos tiveram sucesso
limitado. A metirosina eliminou as discinesias, mas levou ao estado
parkinsoniano "off". O aumento da dose de levodopa piorou
as discinesias. Três pacientes necessitaram da colocação de
estimuladores palidais, bilateralmente em dois e unilateralmente em
um paciente que apresentava apenas discinesias contralaterais. Os
dois com estimuladores bilaterais tiveram melhora das discinesias. O
paciente com o estimulador palidal unilateral teve uma redução
substancial das discinesias, mas as tentativas de tratar os sintomas
residuais “off” com levodopa foram limitadas pelo agravamento das
discinesias. Embora o número de pacientes que desenvolveram essas
discinesias persistentes fosse pequeno, esses cinco pacientes tiveram
melhora dramática após o transplante. Como um grupo, eles tinham
sinais de Parkinson mais leves no início do estudo e melhoraram a
ponto de ter parkinsonismo mínimo, com redução ou eliminação da
terapia com levodopa antes de desenvolver discinesias persistentes.
Esses movimentos involuntários estabelecem o princípio de que os
transplantes de tecido dopaminérgico fetal podem mimetizar os
efeitos da levodopa, não apenas na redução da bradicinesia, mas
também na provocação de discinesias.
Introdução
Os
tratamentos cirúrgicos para a doença de Parkinson avançada (DP)
estão sendo desenvolvidos para pacientes que falham na terapia com
levodopa convencional por causa de episódios “offs” graves e
estados discinéticos “ons” incapacitantes. O neurotransplante de
células de dopamina embrionária de rótulo aberto foi realizado por
vários grupos com relatos de melhora duradoura na DP, e o
procedimento parece relativamente seguro em comparação com o
benefício relatado1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 , 11,12,13,14. Ensaios
cirúrgicos controlados produziram resultados mistos15,16. Nosso
estudo duplo-cego é o único ensaio clínico controlado a mostrar
melhora significativa induzida por transplante em medidas objetivas
de DP por pontuação clínica15 e por testes cronometrados17. É
importante ressaltar que os transplantes não produziram nenhuma
mudança no desempenho cognitivo18. Outros estudos que relataram
benefícios não foram controlados. Achados patológicos em humanos
demonstraram sobrevivência de neurônios e conexão funcional com o
cérebro do hospedeiro15,19,20,21,22. Em alguns pacientes, mais de 10
anos após o transplante, uma pequena porcentagem de neurônios de
dopamina implantados mostraram inclusões de alfa-sinucleína
semelhantes aos corpos de Lewy. A causa e a importância fisiológica
dessas inclusões são desconhecidas23,24,25,26.
Um
aumento de discinesias após o transplante foi relatado em alguns
pacientes que apresentaram melhora clínica1,5,7, presumivelmente
causada pela dopamina produzida pelo transplante em adição à
dopamina gerada a partir da levodopa. Essas discinesias geralmente
responderam à redução nas doses de levodopa1.5. Uma diminuição
das discinesias induzidas por dopa após o transplante também foi
relatada sem reduzir a dosagem de levodopa19.
Em janeiro
de 1999, completamos a fase cega de 12 meses do primeiro estudo
prospectivo, randomizado e duplo-cego, controlado por placebo, de
implantação de tecido fetal para DP grave e subsequentemente
relatamos esses resultados15,17,18,27,28,29,30. Como em estudos
anteriores, muitos pacientes desenvolveram discinesias aumentadas. A
redução subsequente nas doses de levodopa melhorou essa condição
na maioria dos pacientes. No entanto, em cinco indivíduos,
observamos que as discinesias coreicas e distônicas persistiram
apesar da descontinuação prolongada da maioria ou de toda a
levodopa. Seguindo nosso relatório descrevendo discinesias
persistentes15, pesquisadores suecos e seus colegas reavaliaram seus
pacientes que haviam se submetido a transplante e relataram que
alguns também apresentavam discinesias persistentes31. O segundo
ensaio controlado de implantação de tecido fetal humano para DP
também observou discinesias em alguns pacientes no estado
“praticamente definido on” 16, embora não necessariamente na
ausência de levodopa. Agora apresentamos os detalhes, mostramos
cenas de vídeo dessas discinesias persistentes e descrevemos nossas
tentativas de lidar com esse problema usando medicamentos e
estimulação cerebral profunda. (segue…) Original em inglês,
tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.
Independente do resultados, meus agradecimentos aos corajosos voluntários que, como último recurso, se submeteram ao transplante de tecido fetal. Muito obrigado! A ciência e os parkinsonianos remanescentes agradecem.
