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segunda-feira, 26 de abril de 2021

Como sete casos de uma misteriosa doença induzida por opióides revolucionaram a pesquisa de Parkinson

April 25, 2021 - No início da década de 1980, sete pessoas ingeriram heroína sintética. O que aconteceu a seguir mudou drasticamente nossa compreensão da doença de Parkinson e como tratá-la

No início da década de 1980, médicos em todo o norte da Califórnia encontraram pacientes com sintomas curiosos. De Watsonville a San Jose, os jovens experimentavam uma combinação de alucinações visuais, espasmos de membros e rigidez. Suas habilidades de se mover e falar pioraram em poucas semanas e, quando procuraram ajuda médica, já estavam totalmente imóveis.

No Santa Clara Valley Medical Center de San Jose, psiquiatras insistiram que seu paciente misterioso tinha um distúrbio neurológico. No entanto, os neurologistas afirmam que o paciente está passando por um episódio psiquiátrico. Em meio aos argumentos, o Diretor de Neurologia, William Langston, notou uma notável semelhança da condição do paciente com a doença de Parkinson (DP). Eles estavam alertas, mas seu corpo estava rígido - com um braço levantado involuntariamente por longos períodos de tempo. DP é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum (atrás da doença de Alzheimer) e o distúrbio de movimento neurodegenerativo mais comum em todo o mundo, mas é normalmente associado à velhice e os sintomas se desenvolvem ao longo de um período de anos - não semanas.

Os médicos usaram alertas da mídia de notícias e assistência policial para ver se seu paciente médico misterioso era um incidente isolado. Logo, eles descobriram seis outros casos semelhantes em todo o estado. Os pacientes não se conheciam, mas todos tinham uma coisa em comum: haviam tomado recentemente a mesma droga recreativa. Foi descrita como uma "heroína sintética" e, após batidas policiais e cooperação de traficantes locais, análises químicas da droga revelaram que um lote era quase puro 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). O MPTP é um subproduto da síntese de um opióide, com efeitos semelhantes aos da morfina. Nossos corpos metabolizam o MPTP em uma toxina que mata seletivamente os neurônios da substância negra, a mesma área do cérebro afetada na DP.

Doenças humanas como DP são frequentemente difíceis de modelar em um ambiente de laboratório
Um caso quase idêntico de parkinsonismo induzido por opióides sintéticos foi identificado alguns anos antes, mas passou despercebido por grande parte da comunidade científica. Só depois que a equipe de Langston publicou suas descobertas, relatando que o consumo de MPTP levou ao parkinsonismo de seus pacientes, os pesquisadores de DP notaram.

Poucas horas após a publicação do artigo de Langston, todas as ações comerciais de MPTP da Aldrich Chemical (um dos maiores varejistas de suprimentos químicos) se esgotaram. O custo do MPTP aumentou quase 100 vezes depois de reabastecido. Os médicos não haviam percebido na época, mas haviam acabado de informar ao mundo um novo e valioso modelo de pesquisa em DP.

As doenças humanas como a DP costumam ser difíceis de modelar em um ambiente de laboratório. Antes que novos medicamentos sejam elegíveis para testes em humanos, eles devem primeiro ser testados em células ou animais. No entanto, a fim de avaliar a eficácia de uma droga, um estado semelhante a uma doença deve ser induzido nessas células ou animais primeiro. Portanto, as impressionantes semelhanças clínicas e patológicas dos efeitos do consumo de MPTP com a DP, embora trágicas para os pacientes, foram um forro de prata para a pesquisa. Apenas um ano após a publicação de suas descobertas, outros cientistas relataram os efeitos notáveis ​​do MPTP em primatas não humanos. Como em humanos, o MPTP induziu sintomas motores em macacos e esses sintomas foram aliviados com levodopa - o precursor da dopamina e um tratamento comum para DP. A responsividade à levodopa é geralmente usada no diagnóstico clínico de DP.


A estrutura química do MPTP
Jynto no Wikimedia Commons

Nos quase quarenta anos desde sua descoberta, mais de seis mil estudos de DP relacionados ao MPTP foram publicados. A maioria deles foi realizada em camundongos - curiosamente, os ratos, um modelo comum de laboratório de neurociência, são resistentes aos efeitos do MPTP. O modelo de camundongo MPTP tem sido útil para separar os mecanismos da doença, especialmente os efeitos da disfunção mitocondrial na DP.

Esses modelos animais também informaram o desenvolvimento de potenciais terapêuticas. As substâncias que podem prevenir a neurodegeneração induzida por MPTP e os sintomas de movimento em animais também podem ser protetoras na DP humana. Por exemplo, um estudo descobriu que os inibidores de uma enzima chamada monoamina oxidase (MAO) B eram protetores contra os efeitos tóxicos do MPTP em camundongos. Esta descoberta inspirou os primeiros ensaios clínicos de inibidores da MAO B para o tratamento da DP, conhecidos como selegilina e rasagilina. Ambos os medicamentos são prescritos para pacientes com DP hoje, no entanto, como todos os tratamentos de DP, eles infelizmente apenas melhoram os sintomas, em vez de modificar a gravidade ou a progressão da doença.

Além de ajudar os cientistas a desenvolver drogas para DP, os modelos animais de MPTP também têm sido úteis na compreensão dos fatores de risco ambientais da DP. O metabólito tóxico do MPTP, MPP +, tem uma estrutura muito semelhante a um herbicida chamado paraquat. O paraquat é usado em todo o mundo, sob a marca Gramoxone. No entanto, muitos estudos já demonstraram uma associação entre o uso do paraquat e o desenvolvimento de DP. Embora alguns países, incluindo nações da UE, já tenham banido seu uso devido a esta ligação com a DP, o paraquat continua sendo um dos herbicidas mais amplamente usados ​​atualmente.

O infeliz caso dos “Frozen Addicts” foi um enorme avanço para o campo da DP de inúmeras maneiras. Seu infortúnio levou ao desenvolvimento de múltiplas terapias e aumentou nossa compreensão da doença, sem dúvida ajudando a vida de milhões de pacientes com DP em todo o mundo e continuará a fazê-lo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Massivesci.