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quinta-feira, 2 de fevereiro de 2023

Submissões de Lecanemab arquivadas na Europa, Japão e China

02.02.23 - Após a recente aprovação acelerada de Lequembi (lecaneman-imrt; Eisai, Tóquio, Japão; e Biogen, Cambridge, MA) pela Food and Drug Administration (FDA), a European Medicines Agency (EMA) aceitou um pedido de autorização de comercialização para lecanemab para o tratamento precoce de indivíduos diagnosticados com DA com comprometimento cognitivo leve ou estágio de demência leve da doença e presença confirmada de patologia beta-amilóide (Aβ). No início deste mês, a Eisai anunciou que havia arquivado um Pedido de Licença Biológica suplementar (sBLA) junto ao FDA, solicitando que o FDA convertesse a aprovação acelerada do lecanemab em aprovação tradicional. Em outros anúncios, a Eisai informou que havia submetido um pedido de autorização de comercialização à Agência de Dispositivos Médicos e Farmacêuticos do Japão e iniciado o envio de dados para um Pedido de Licenciamento de Produtos Biológicos à Administração Nacional de Produtos Médicos da China.

Lecanemab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada gama 1 (lgG1) dirigido contra formas agregadas solúveis (“protofibrilas”) e insolúveis de beta amilóide para o tratamento da DA. As reações adversas mais comuns relatadas foram reações relacionadas à infusão, dor de cabeça, tosse e diarreia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Practicalneurology.

quinta-feira, 1 de setembro de 2022

'Teste de Cinpanemab no início da doença de Parkinson' e 'Teste de prasinezumab no estágio inicial da doença de Parkinson'

September 1, 2022 - A α-sinucleína agregada demonstrou desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Parkinson. Aqui, relatamos os resultados de dois ensaios de fase 2 investigando anticorpos de ligação à α-sinucleína como potencial tratamento modificador da doença de Parkinson.

O primeiro, conduzido por Lang et al., investigou o Cinpanemab, um anticorpo monoclonal de origem humana direcionado à α-sinucleína extracelular versus placebo. Este estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas, recrutou 357 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber placebo ou cinpanemab na dose de 250mg, 1250mg ou 3500mg, administrados por via intravenosa a cada quatro semanas. O estudo foi seguido por um período de extensão com tratamento ativo e cego para a dose (por um período total de até 112 semanas). Este estudo não demonstrou qualquer benefício do tratamento com cinpanemab em relação ao placebo no que diz respeito à progressão da função motora e não motora, realização de atividades da vida diária, qualidade de vida ou biomarcadores de imagem (DaT-SPECT).

O segundo ensaio, conduzido por Pagano et al., investigou o prasinezumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à α-sinucleína agregada em seu terminal C. Este estudo relata os resultados das duas primeiras partes (cada uma realizada ao longo de 52 semanas) do estudo de fase 2 do Anticorpo Anti α-Sinucleína na Doença de Parkinson Inicial (PASADENA), avaliando a eficácia e segurança de doses baixas (1500mg) ou alta dose (4500mg) de prasinezumab, administrado por via intravenosa a cada quatro semanas, em 306 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. A primeira parte foi duplo-cega e controlada por placebo, enquanto a segunda foi uma extensão cega em que todos os indivíduos receberam tratamento ativo. A Parte 3 é uma extensão contínua de rótulo aberto de cinco anos. Os resultados dessas duas primeiras partes do estudo não mostraram nenhum benefício do tratamento com prasinezumabe em relação ao placebo na progressão da doença em um ano avaliada pelo escore MDS-UPDRS e na imagem SPECT com 123I-ioflupano.

Embora esses dois ensaios não tenham relatado nenhum benefício dos anticorpos de ligação à α-sinucleína na limitação da progressão clínica dos pacientes, mais estudos maiores são necessários para investigar um potencial papel modificador da doença dessas moléculas em pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eanpages.

segunda-feira, 19 de abril de 2021

Anticorpos experimentais para Parkinson e Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde. Crédito: Laboratório Lipton, Scripps Research

APRIL 18, 2021 - Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.


Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter de ser combatido para que esses tratamentos funcionem como pretendido.

Tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de proteína amilóide beta de Alzheimer. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação de por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a disseminação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. Na doença de Alzheimer, por exemplo, os oligômeros de beta amilóide são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa
Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, a adição de anticorpos terapêuticos tornava essa inflamação pior, não melhor. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para cérebros de camundongos cujo sistema imunológico tinha foi projetado para acomodar a microglia humana.

“Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório maciço pode ter sido esquecido no passado”, diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente uma droga experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scitechdaily.

terça-feira, 30 de março de 2021

Anticorpos experimentais para Parkinson, Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

IMAGEM: Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde.
CRÉDITO
Laboratório Lipton, Scripps Research
RESTRIÇÕES DE USO
Nenhum

29-MAR-2021 - LA JOLLA, CA - Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter que ser combatido se esses tratamentos funcionarem conforme o pretendido.

Os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Alzheimer da proteína beta amilóide. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação para por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes

Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a propagação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. No Alzheimer, por exemplo, os oligômeros beta-amilóides são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa

Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, adicionar anticorpos terapêuticos piorou a inflamação, não melhorou. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa-sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa-sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para o cérebro de camundongos cujo sistema imunológico foi projetado para acomodar a microglia humana.

"Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório massivo pode ter sido esquecido no passado", diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente um medicamento experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja mais aqui: Experimental Antibodies for Parkinson’s and Alzheimer’s May Cause Harmful Inflammation, e aqui: Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation.