Pesquisadores desenvolvem anticorpo híbrido com ativação imunológica melhorada

25 DE JUNHO DE 2024 - Os anticorpos podem ser comparados a chaves, com antígenos como as fechaduras correspondentes. Cada anticorpo tem um formato único para se ajustar a um antígeno específico, assim como uma chave se encaixa em sua fechadura particular. A capacidade precisa de se ligar a proteínas causadoras de doenças torna os anticorpos inestimáveis para os pesquisadores que desenvolvem novos tratamentos.

Pontus Nordenfelt e Arman Izadi são pesquisadores da Universidade de Lund e designers de mais ou menos anticorpos. Em laboratório, eles desenvolveram anticorpos direcionados tanto para o SARS-CoV-2 quanto para bactérias estreptocócicas, de pacientes infectados com essas doenças. Seu objetivo é entender o que torna um anticorpo eficaz, possibilitando melhor proteção para o organismo.

Anticorpo geneticamente modificado

Um dos tipos mais cruciais e comuns de anticorpos é o IgG, que existe em quatro variantes. O caule (o pino no Y) determina o subgrupo do anticorpo e sinaliza o sistema imunológico ao encontrar substâncias estranhas. Um estudo publicado em abril de 2024 na Nature Communications descreveu um novo anticorpo híbrido criado pela combinação de partes de dois subgrupos de IgG.

"Se você quer melhorar a função dos anticorpos, é o tronco que podemos manipular com a engenharia genética, o que fizemos. Isso nos deu um anticorpo que não ocorre naturalmente no corpo", diz Izadi, doutoranda em medicina infecciosa na Universidade de Lund, que durante o estudo trabalhou como médica no Hospital Universitário de Skåne.

Mais forte nem sempre melhor?

Tradicionalmente, acredita-se que quanto mais forte um anticorpo se liga ao seu antígeno, mais eficaz ele é.

"No entanto, apesar de uma diminuição de 12 vezes na força de ligação, observamos uma melhora de cinco vezes na capacidade do anticorpo de ativar o sistema imunológico para eliminar bactérias estreptocócicas", diz Izadi.

Essa descoberta levanta a questão: um caule mais longo (chamado dobradiça) no anticorpo pode aumentar a mobilidade e, assim, melhorar sua capacidade de sinalização para as células imunológicas? Uma maneira de investigar isso é estudar o anticorpo em nível atômico, exigindo o uso de supercomputadores poderosos para cálculos complexos. Os pesquisadores colaboraram com colegas do Instituto Pasteur, na França, onde esse supercomputador está disponível.

"Um supercomputador levou dois meses para ver no nível atômico como os anticorpos se movem em 3D em relação ao antígeno da bactéria", diz Nordenfelt, professor associado de medicina infecciosa da Universidade de Lund, que lidera o grupo de pesquisa.

O melhor de dois mundos

O supercomputador confirmou as observações do laboratório: o anticorpo IgG recém-projetado não se liga tão fortemente, mas exibe funcionalidade aprimorada. O anticorpo com uma haste mais longa era significativamente mais móvel do que aquele com a ligação mais forte.

"Em seguida, testamos nossa hipótese usando engenharia genética para estender o subgrupo IgG1 original para o caule de IgG3 em comprimentos variados. A segunda versão híbrida mais longa demonstrou a melhor funcionalidade e mostrou forte ligação antigênica", diz Izadi.

Os pesquisadores examinaram o anticorpo em camundongos. "É preciso ter em mente que o modelo animal que usamos não significa necessariamente que ele funciona em humanos. No entanto, quando testamos a capacidade do anticorpo híbrido em relação aos outros dois anticorpos, apenas o anticorpo híbrido pode proteger os camundongos da doença. Temos o melhor dos dois mundos, uma boa ligação e uma boa função imunológica que leva a um efeito protetor", diz Nordenfelt.

Estamos demasiado fixados na vinculação?

Esse resultado paradoxal – que uma ligação mais fraca entre anticorpo e antígeno pode levar a uma função melhorada – levou os pesquisadores a reconsiderar seu foco. A comunidade de pesquisa está excessivamente fixada na força vinculante?

"Talvez devêssemos priorizar as funções dos anticorpos, mesmo que isso complique a pesquisa. Normalmente, a força de ligação é o foco principal, mas corremos o risco de ignorar muitos anticorpos potencialmente eficazes se os descartarmos apenas devido à ligação mais fraca", diz Nordenfelt. Fonte: Medicalxpress.

Droga contra o câncer pode interromper a propagação do Parkinson

17 de junho de 2024 - Resumo: Os pesquisadores descobriram um novo alvo terapêutico para a doença de Parkinson, a proteína Aplp1, que facilita a disseminação de proteínas alfa-sinucleína nocivas no cérebro. Notavelmente, um medicamento contra o câncer aprovado pela FDA visando Lag3, uma proteína que interage com Aplp1, mostrou-se promissor em bloquear essa disseminação em modelos de camundongos.

Esta pesquisa inovadora sugere o potencial para reaproveitar terapias de câncer existentes para a doença de Parkinson e outras condições neurodegenerativas.

Principais Fatos:

A interação Aplp1 e Lag3 é crucial para a disseminação da alfa-sinucleína no cérebro.

Um medicamento contra o câncer aprovado pela FDA, nivolumabe/relatlimab, visando Lag3 mostra potencial em bloquear essa interação.

Esta pesquisa oferece uma nova esperança para o tratamento de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.

Fonte: Johns Hopkins Medicina

Em estudos com camundongos geneticamente modificados, pesquisadores da Johns Hopkins Medicine dizem ter identificado um alvo biológico potencialmente novo envolvendo Aplp1, uma proteína de superfície celular que impulsiona a disseminação da alfa-sinucleína, causadora da doença de Parkinson.

As descobertas, publicadas em 31 de maio na Nature Communications, revelam como a Aplp1 se conecta com o Lag3, outro receptor de superfície celular, em uma parte fundamental de um processo que ajuda a espalhar proteínas alfa-sinucleínas prejudiciais para as células cerebrais. Esses acúmulos de proteínas são características da doença de Parkinson.

Notavelmente, dizem os pesquisadores, o Lag3 já é alvo de uma combinação de medicamentos contra o câncer aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA que usa anticorpos para "ensinar" ao sistema imunológico humano o que buscar e destruir.

A ligação de Aplp1 com Lag3 na superfície da célula permite que células cerebrais saudáveis absorvam aglomerados viajantes de alfa-sinucleína, levando à morte celular, dizem os pesquisadores. Crédito: Neuroscience News

"Agora que sabemos como Aplp1 e Lag3 interagem, temos uma nova maneira de entender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson", diz Xiaobo Mao, Ph.D., professor associado de neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e membro do Instituto de Engenharia Celular.

"Nossas descobertas também sugerem que direcionar essa interação com drogas pode retardar significativamente a progressão da doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas."

Mao co-liderou a pesquisa junto com Ted Dawson, M.D., Ph.D., Leonard e Madlyn Abramson Professor em Doenças Neurodegenerativas na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e diretor do Instituto Johns Hopkins para Engenharia Celular, Valina Dawson, Ph.D. e Hanseok Ko, Ph.D., professores de neurologia na escola de medicina e membros do Instituto de Engenharia Celular.

Estudos de longa data mostraram que, ao se agruparem e formarem depósitos de proteínas, as proteínas alfa-sinucleína mal dobradas viajam de célula cerebral para célula cerebral, matando os responsáveis pela produção de um neurotransmissor chamado dopamina e fazendo com que a doença de Parkinson progrida através de um tipo de morte celular "programada" que os pesquisadores da Johns Hopkins identificaram. O processo, parthanatos (da palavra grega para "morte"), leva a prejuízos no movimento, na regulação emocional e no pensamento.

A ligação de Aplp1 com Lag3 na superfície da célula permite que células cerebrais saudáveis absorvam aglomerados viajantes de alfa-sinucleína, levando à morte celular, dizem os pesquisadores.

Em estudos em camundongos publicados em 2016 e 2021, a equipe de Mao e Dawson identificou o papel do Lag3 na ligação com proteínas alfa-sinucleínas, fazendo com que a doença de Parkinson se espalhasse. No entanto, esses estudos indicaram que outra proteína era parcialmente responsável pela absorção da célula de alfa-sinucleína mal dobrada.

"Nosso trabalho demonstrou anteriormente que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurônios a absorver alfa-sinucleína, então nos voltamos para a Aplp1 em nossos experimentos mais recentes", diz Valina Dawson.

Para determinar se Aplp1 realmente contribuiu para a disseminação de proteínas alfa-sinucleína prejudiciais, os pesquisadores usaram uma linha de camundongos geneticamente modificados sem Aplp1 ou Lag3 ou Aplp1 e Lag3. Em camundongos sem Aplp1 e Lag3, a absorção celular da proteína alfa-sinucleína prejudicial caiu em 90%.

Depois de injetar camundongos com o anticorpo Lag3, eles descobriram que essa droga também bloqueia a interação de Aplp1 e Lag3, o que significa que as células cerebrais saudáveis não poderiam mais absorver aglomerados de alfa-sinucleína causadores de doenças.

Os pesquisadores dizem que o anticorpo Lag3 nivolumab/relatlimab, um medicamento aprovado pela FDA em 2022 para o tratamento do câncer, pode desempenhar um papel na prevenção de que as células absorvam alfa-sinucleína.

"O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido em impedir a propagação adicional de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de camundongo e exibiu melhor eficácia do que a depleção de Lag3 por causa da estreita associação de Aplp1 com Lag3", diz Ted Dawson.

Essa pesquisa tem aplicações potenciais no tratamento de outras condições neurodegenerativas que não têm cura, diz Mao. Na doença de Alzheimer, que está associada a sintomas de perda de memória, instabilidade de humor e problemas musculares, as proteínas tau ficam mal dobradas e se aglomeram em neurônios em níveis altos, piorando a condição. Na pesquisa de Alzheimer, Mao diz que os cientistas poderiam tentar atingir o Lag3 - que também se liga à proteína tau relacionada à demência - com o mesmo anticorpo.

Com o sucesso do uso do anticorpo Lag3 em camundongos, Ted Dawson diz que os próximos passos seriam realizar testes de anticorpos anti-Lag3 em camundongos com doença de Parkinson e Alzheimer. Os pesquisadores da Johns Hopkins também estão investigando como poderiam impedir que células insalubres liberassem alfa-sinucleína causadora de doenças.

Outros pesquisadores neste estudo são Hao Gu, Donghoon Kim, Yasuyoshi Kimura, Ning Wang, Enquan Xu, Ramhari Kumbhar, Xiaotian Ming, Haibo Wang, Chan Chen, Shengnan Zhang, Chunyu Jia, Yuqing Liu, Hetao Bian, Senthilkumar Karuppagounder, Fatih Akkentli, Qi Chen, Longgang Jia, Heehong Hwang, Su Hyun Lee, Xiyu Ke, Michael Chang, Amanda Li, Jun Yang, Cyrus Rastegar, Manjari Sriparna, Preston Ge, Saurav Brahmachari, Sangjune Kim, Shu Zhang, Haiqing Liu, Sin Ho Kweon, Mingyao Ying e Han Seok Ko da Johns Hopkins; Yasushi Shimoda, da Universidade de Tecnologia de Nagaoka; Martina Saar e Ulrike Muller, da Universidade de Heidelberg; Creg Workman e Dario Vignali da Faculdade de Medicina da Universidade de Pittsburgh e Cong Liu da Academia Chinesa de Ciências.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado por subsídios dos Institutos Nacionais de Saúde (R01NS107318, R01AG073291, R01AG071820, 1135 RF1NS125592, K01AG056841, R21NS125559, R01NS107404, P01AI108545, R01AI144422), da Fundação Parkinson, da Maryland Stem Cell Research Foundation, da American Parkinson Disease Association, da Uehara Memorial Foundation, da JPB Foundation, da Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation e da Parkinson's Disease Foundation. Fonte: Neurosciencenews.

Anticorpo pode retardar os sintomas, diz estudo

A conclusão é de um ensaio clínico realizado no Roche Innovation Centre, na Suíça. A investigação foi publicada na revista Nature Medicine.

© Shutterstock

17/04/24 - Segundo uma investigação realizada no Roche Innovation Centre, na Suíça, existe um anticorpo monoclonal que é capaz de reduzir os sintomas de Parkinson em doentes com rápida progressão da doença.

De acordo com a revista Nature Medicine, o anticorpo terapêutico experimental chama-se prasinezumab e é capaz de ligar-se à proteína alfa-sinucleína, um fator chave na progressão da doença.

A eficácia da sua utilização pode verificar-se logo após um ano. O ensaio da fase dois, chamado de Pasadena, analisou o efeito deste anticorpo em 316 doentes. O tratamento reduziu os sintomas de progressão rápida após 52 semanas.

Apesar dos resultados, os investidores revelam que são necessárias mais pesquisas para confirmar estes efeitos.

“A melhoria obtida é muito limitada com um tempo de apenas um ano. É realmente difícil prever os resultados deste tipo de tratamento a longo prazo”, revelou ao agregador de blogues HuffPost José Luis Lanciego, investigador da Universidade de Navarra, em Espanha, que não participou no estudo. Fonte: Notícias ao Minuto.

Terapia com anticorpo pode reduzir a progressão do Parkinson, mostra estudo

Descoberta foi observada em pacientes que possuem evolução rápida dos sintomas da doença, como dificuldade para andar, falar e tremores nas mãos

Um novo estudo mostrou que um tratamento feito com anticorpo monoclonal pode reduzir a progressão dos sintomas de Parkinson / FG Trade/GettyImages

15/04/2024 - Um anticorpo chamado Prasinezumabe mostrou ser capaz de reduzir sinais de deterioração motora em pessoas com doença de Parkinson que apresentam uma progressão rápida da doença. O achado é de um amplo ensaio clínico de fase 2 — teste feito em humanos para avaliar a eficácia de um determinado medicamento ou componente — publicado na Nature Medicine nesta segunda-feira (15).

O Parkinson é uma doença progressiva do sistema nervoso que afeta principalmente os movimentos do paciente, levando à dificuldade para andar e falar, além da perda de equilíbrio, de tremores nas mãos e rigidez muscular. No distúrbio, os sintomas motores e não motores se agravam ao longo do tempo e, atualmente, ainda não existem tratamentos para a doença.

De acordo com estudos anteriores, um dos fatores para a progressão do Parkinson é a agregação de alfa-sinucleína, um tipo de proteína, no cérebro. O prasinezumabe é o primeiro anticorpo monoclonal terapêutico experimental que foi projetado para se ligar à alfa-sinucleína agregada, permitindo sua desagregação.

No estudo de fase 2, 316 pacientes com Parkinson em estágio inicial receberam o anticorpo. Os pesquisadores, então, analisaram os potenciais efeitos do prasinezumabe na progressão dos sintomas motores da doença em quatro subpopulações que apresentavam sintomas motores de progressão rápida.

Esses quatro subgrupos foram definidos por fatores como uso de inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), pelo estadiamento da doença na escala de Hoehn e Yahr, pela presença de transtorno do comportamento do sono REM rápido ou pela presença de fenótipos malignos difusos.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento com prasinezumabe reduziu a piora dos sintomas motores em todos os subgrupos de progressão rápida do Parkinson após 52 semanas, em comparação com os sintomas motores daqueles que foram tratados com placebo. Porém, esse mesmo efeito não foi observado em subpopulações com uma progressão lenta da doença.

Para definir quais participantes apresentavam uma progressão lenta da doença e quais tinham uma progressão mais rápida, os pesquisadores usaram a parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade Brasileira de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), que é a ferramenta de avaliação clínica padrão para quantificar sintomas motores do Parkinson.

As descobertas do estudo sugerem que a eficácia clínica do prasinezumabe pode ser observada em um ano em pacientes com Parkinson de rápida progressão. Mais pesquisas são necessárias para determinar se o anticorpo pode ser eficaz em pacientes com progressão mais lenta da doença após períodos de tratamentos mais longos.

Mais estudos também são necessários para confirmar esses efeitos em pacientes com Parkinson de progressão rápida. Fonte: CNN. Veja mais aqui.

Infelizmente há controvérsias. Siga mais abaixo aqui.

Submissões de Lecanemab arquivadas na Europa, Japão e China

02.02.23 - Após a recente aprovação acelerada de Lequembi (lecaneman-imrt; Eisai, Tóquio, Japão; e Biogen, Cambridge, MA) pela Food and Drug Administration (FDA), a European Medicines Agency (EMA) aceitou um pedido de autorização de comercialização para lecanemab para o tratamento precoce de indivíduos diagnosticados com DA com comprometimento cognitivo leve ou estágio de demência leve da doença e presença confirmada de patologia beta-amilóide (Aβ). No início deste mês, a Eisai anunciou que havia arquivado um Pedido de Licença Biológica suplementar (sBLA) junto ao FDA, solicitando que o FDA convertesse a aprovação acelerada do lecanemab em aprovação tradicional. Em outros anúncios, a Eisai informou que havia submetido um pedido de autorização de comercialização à Agência de Dispositivos Médicos e Farmacêuticos do Japão e iniciado o envio de dados para um Pedido de Licenciamento de Produtos Biológicos à Administração Nacional de Produtos Médicos da China.

Lecanemab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada gama 1 (lgG1) dirigido contra formas agregadas solúveis (“protofibrilas”) e insolúveis de beta amilóide para o tratamento da DA. As reações adversas mais comuns relatadas foram reações relacionadas à infusão, dor de cabeça, tosse e diarreia. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Practicalneurology.

Novos autoanticorpos de ocorrência natural atenuam a patologia da α-sinucleína em um modelo de camundongo da doença de Parkinson

2022 Nov 4 - Novel naturally occurring auto-antibodies attenuate α-synuclein pathology in a mouse model of Parkinson's disease.

'Teste de Cinpanemab no início da doença de Parkinson' e 'Teste de prasinezumab no estágio inicial da doença de Parkinson'

September 1, 2022 - A α-sinucleína agregada demonstrou desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Parkinson. Aqui, relatamos os resultados de dois ensaios de fase 2 investigando anticorpos de ligação à α-sinucleína como potencial tratamento modificador da doença de Parkinson.

O primeiro, conduzido por Lang et al., investigou o Cinpanemab, um anticorpo monoclonal de origem humana direcionado à α-sinucleína extracelular versus placebo. Este estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas, recrutou 357 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber placebo ou cinpanemab na dose de 250mg, 1250mg ou 3500mg, administrados por via intravenosa a cada quatro semanas. O estudo foi seguido por um período de extensão com tratamento ativo e cego para a dose (por um período total de até 112 semanas). Este estudo não demonstrou qualquer benefício do tratamento com cinpanemab em relação ao placebo no que diz respeito à progressão da função motora e não motora, realização de atividades da vida diária, qualidade de vida ou biomarcadores de imagem (DaT-SPECT).

O segundo ensaio, conduzido por Pagano et al., investigou o prasinezumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à α-sinucleína agregada em seu terminal C. Este estudo relata os resultados das duas primeiras partes (cada uma realizada ao longo de 52 semanas) do estudo de fase 2 do Anticorpo Anti α-Sinucleína na Doença de Parkinson Inicial (PASADENA), avaliando a eficácia e segurança de doses baixas (1500mg) ou alta dose (4500mg) de prasinezumab, administrado por via intravenosa a cada quatro semanas, em 306 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. A primeira parte foi duplo-cega e controlada por placebo, enquanto a segunda foi uma extensão cega em que todos os indivíduos receberam tratamento ativo. A Parte 3 é uma extensão contínua de rótulo aberto de cinco anos. Os resultados dessas duas primeiras partes do estudo não mostraram nenhum benefício do tratamento com prasinezumabe em relação ao placebo na progressão da doença em um ano avaliada pelo escore MDS-UPDRS e na imagem SPECT com 123I-ioflupano.

Embora esses dois ensaios não tenham relatado nenhum benefício dos anticorpos de ligação à α-sinucleína na limitação da progressão clínica dos pacientes, mais estudos maiores são necessários para investigar um potencial papel modificador da doença dessas moléculas em pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eanpages.

A terapia com cinpanemab não previne a progressão da doença de Parkinson

August 15, 2022 - Cinpanemab therapy does not prevent Parkinson’s disease progression.

Anticorpos anti-Parkinson de ligação à alfa-sinucleína falham em ensaios clínicos

Sonntag, 14. August 2022 - Alpha-Synuclein-bindende Anti-Parkinson-Antikörper scheitern in klinischen Studien.

Ou seja: vacina não.

Anticorpos experimentais para Parkinson e Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde. Crédito: Laboratório Lipton, Scripps Research

APRIL 18, 2021 - Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter de ser combatido para que esses tratamentos funcionem como pretendido.

Tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de proteína amilóide beta de Alzheimer. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação de por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a disseminação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. Na doença de Alzheimer, por exemplo, os oligômeros de beta amilóide são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa
Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, a adição de anticorpos terapêuticos tornava essa inflamação pior, não melhor. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para cérebros de camundongos cujo sistema imunológico tinha foi projetado para acomodar a microglia humana.

“Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório maciço pode ter sido esquecido no passado”, diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente uma droga experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scitechdaily.

Anticorpos experimentais para Parkinson, Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

IMAGEM: Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde.

CRÉDITO

Laboratório Lipton, Scripps Research

RESTRIÇÕES DE USO

Nenhum

29-MAR-2021 - LA JOLLA, CA - Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter que ser combatido se esses tratamentos funcionarem conforme o pretendido.

Os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Alzheimer da proteína beta amilóide. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação para por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes

Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a propagação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. No Alzheimer, por exemplo, os oligômeros beta-amilóides são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa

Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, adicionar anticorpos terapêuticos piorou a inflamação, não melhorou. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa-sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa-sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para o cérebro de camundongos cujo sistema imunológico foi projetado para acomodar a microglia humana.

"Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório massivo pode ter sido esquecido no passado", diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente um medicamento experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja mais aqui: Experimental Antibodies for Parkinson’s and Alzheimer’s May Cause Harmful Inflammation, e aqui: Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation.