APRIL 18, 2021 - Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.
Uma
equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta
sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson
e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do
cérebro - que pode ter de ser combatido para que esses tratamentos
funcionem como pretendido.
Tratamentos experimentais com
anticorpos para aglomerados anormais alvo de Parkinson da proteína
alfa-sinucleína, enquanto tratamentos experimentais com anticorpos
para aglomerados anormais alvo de proteína amilóide beta de
Alzheimer. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses
tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em
ensaios clínicos.
"Nossas descobertas fornecem uma
possível explicação de por que os tratamentos com anticorpos ainda
não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o
co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family
Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e
co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da
Scripps Research.
Lipton, também neurologista clínico,
diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram
a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto
humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de
camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais
humanas.
O estudo aparecerá nos Anais da Academia
Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana
de 29 de março.
Uma abordagem que pode precisar de
ajustes
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson,
afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente
apresentam a disseminação de grupos de proteínas anormais no
cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em
diferentes distúrbios.
Uma estratégia óbvia de
tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na
década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam
especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de
agregados.
Os agregados incluem não apenas os grandes
aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes
na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais
difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são
amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.
Exatamente
como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais
é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um
provável fator contribuinte. Na doença de Alzheimer, por exemplo,
os oligômeros de beta amilóide são conhecidos por mudar as células
do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um
estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios
saudáveis próximos.
Descoberta surpresa
Lipton
e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da
alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando
encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por
conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de
células-tronco humanas, a adição de anticorpos terapêuticos
tornava essa inflamação pior, não melhor. A equipe rastreou esse
efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com
anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.
Os agregados
de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa
sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa
sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de
Alzheimer.
No estudo, os pesquisadores adicionaram
oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que
aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a
inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou
ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína
quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando
atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.
Lipton
observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos
dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com
microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste
estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de
células ou transplantadas para cérebros de camundongos cujo sistema
imunológico tinha foi projetado para acomodar a microglia
humana.
“Vemos essa inflamação na microglia humana,
mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito
inflamatório maciço pode ter sido esquecido no passado”, diz
Lipton.
A inflamação microglial do tipo observado no
estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do
tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente
óbvio.
Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram
recentemente uma droga experimental que pode ser capaz de combater
essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do
tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando
ativamente nisso agora. (segue…) Original em inglês, tradução
Google, revisão Hugo. Fonte: Scitechdaily.
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