Estudo descobre mutação genética ligada ao Parkinson que afeta pessoas mais jovens

 

Representative image of DNA mutation Credit: iStock photo

09 February 2024 - Study finds gene mutation linked to Parkinson’s afflicting younger people.

Genética da heterogeneidade da doença de Parkinson: um estudo de associação de subtipos clínicos em todo o genoma. ​

040224 - Genetics of Parkinson's disease heterogeneity: a genome-wide association study of clinical subtypes.

Novo estudo fornece otimismo para quem sofre de Parkinson

September 12, 2023 - No que poderá revelar-se um desenvolvimento revolucionário na comunidade de investigação em células estaminais, a implantação de neurónios produzidos em laboratório nos cérebros de pessoas que sofrem da doença de Parkinson parece ter reduzido os sintomas para pelo menos alguns deles.

O objetivo é que as células adicionadas produzam dopamina, um neurotransmissor. É a falta de dopamina que produz os sintomas devastadores da doença debilitante.

Claire Henchcliffe, neurologista e professora da UCI, bem como uma das líderes do estudo, conversou com o MIT Technology Review sobre a pesquisa.

“O objetivo é que eles formem sinapses e conversem com outras células como se fossem da mesma pessoa. O que é tão interessante é que você pode entregar essas células e elas podem começar a falar com o hospedeiro.”

Henchcliffe é presidente e professor de neurologia na Faculdade de Medicina da UCI, com mais de 20 anos de experiência no tratamento de pacientes com doença de Parkinson e condições relacionadas. Sendo uma importante especialista internacional na doença de Parkinson, a sua investigação centrou-se no desenvolvimento de novos tratamentos, incluindo terapia regenerativa baseada em células estaminais e terapia genética.

Mais informação:

› Revisão de tecnologia do MIT: uma empresa de biotecnologia afirma que colocou células produtoras de dopamina no cérebro das pessoas

› A terapia com células-tronco para a doença de Parkinson mostra-se promissora em estudos iniciais › Terapia celular: uma nova fronteira na doença de Parkinson

Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Ucihealth.

Doença de Parkinson: Expulse as toxinas, entre na genética

9 February 2010 - Resumo

A doença de Parkinson foi considerada por muito tempo uma doença não hereditária. Apesar de extensas pesquisas tentando encontrar fatores de risco ambientais para a doença, as variantes genéticas agora se destacam como o principal fator causador. Uma vez que vários genes foram implicados na patogênese, parece provável que várias vias moleculares e efetores a jusante possam afetar o suporte trófico e/ou a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos, levando subsequentemente à doença de Parkinson. A presente revisão descreve como modelos animais baseados em toxinas têm sido ferramentas valiosas na tentativa de encontrar os mecanismos subjacentes da doença e como a identificação de genes ligados a doenças em humanos levou ao desenvolvimento de novos modelos de roedores transgênicos. A revisão também descreve o estado atual dos fatores de suscetibilidade genética mais

Introdução

A paralisia agitante ou doença de Parkinson é bem descrita no antigo tratado médico indiano Ayurveda (sânscrito: ayur, vida; veda, ciência) com o material mais antigo datado de 2000–4000 a.C. e um tratado completo concluído por volta de 1000 a.C. Segundo o Ayurveda, o distúrbio era denominado Kampavata (Kampa, tremor; vata, falta de movimentos) e manifestava sintomas como rigidez, acinesia, tremores, depressão, sonolência, “perda da mente” e confusão mental. Foi tratado com sementes de Mucuna pruriens, planta da família Leguminosae. Naquela época, a substância ativa nas plantas era desconhecida, e foi somente na década de 1930 que o componente ativo l-3,4-diidroxifenilalanina (L-dopa) foi isolado (Damodaran e Ramaswamy, 1937). No entanto, esse achado teve impacto limitado naquele momento, uma vez que ainda não havia sido descoberto o envolvimento da dopamina na doença.

Por muito tempo, a doença de Parkinson, como a conhecemos hoje (Parkinson, 1817), foi considerada um distúrbio não genético típico. No entanto, o fato de a doença de Parkinson estar presente desde os tempos antigos, presumivelmente sem grandes mudanças de prevalência causadas pela revolução industrial e o uso crescente de produtos químicos sintéticos, bem como os achados de prevalências semelhantes em diferentes populações em todo o mundo, sugerem que os fatores ambientais desempenham um papel menos importante na doença de Parkinson do que se pensava anteriormente.

Embora os mecanismos subjacentes da doença de Parkinson permaneçam parcialmente desconhecidos, várias hipóteses foram apresentadas para suas causas. Mecanismos implicados envolvem dobramento incorreto de proteínas, disfunção mitocondrial e ubiquitina-proteassoma, estresse oxidativo, inflamação, apoptose, exposição e/ou aumento da vulnerabilidade a toxinas ambientais e agentes infecciosos. Não está claro, no entanto, como esses diferentes eventos patogênicos, e outros ainda a serem descobertos, causam a doença de Parkinson. Os fenótipos variáveis observados entre os pacientes com Parkinson sugerem o envolvimento de várias vias moleculares diferentes. Além disso, resta saber se as causas subjacentes atuam separadamente ou se convergem para um ou apenas alguns caminhos finais comuns. Todos os eventos patogênicos, entretanto, afetarão a sobrevivência e/ou morte de neurônios em áreas vulneráveis do cérebro, incluindo a substância negra, locus coeruleus e o núcleo motor dorsal do nervo vago (Braak et al., 2004). (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sciencedirect.

Como a genética e o ambiente podem causar a doença de Parkinson detalhada

 February 27, 2023 - How genetics and environment are likely to cause Parkinson’s detailed.

Pesquisadores no Japão dão início a testes de terapia com genes para tratamento da Doença de Parkinson

181022 - Pesquisadores no Japão começaram a realizar testes para o tratamento da Doença de Parkinson através da injeção de genes em pacientes. Segundo relatos, este é o primeiro teste clínico deste método de tratamento no país.

Uma equipe do Hospital da Universidade de Medicina Jichi começou o teste na segunda-feira, injetando genes diretamente no cérebro de um paciente na faixa dos 50 anos, com o objetivo de estimular o organismo a produzir uma substância química do cérebro chamada dopamina, que envia sinais de movimentos para outras partes do corpo.

A Doença de Parkinson é degenerativa, e leva à perda gradual dos movimentos. Os membros dos pacientes podem tremer e seus corpos podem ficar rígidos. A doença é causada por anormalidades nas células responsáveis pela produção da dopamina.

Ao longo dos próximos 12 meses, 12 pacientes serão monitorados para averiguar a segurança e eficácia do tratamento. Os cientistas dizem que o objetivo é obter a aprovação para seu uso como um novo método de tratamento.

Segundo o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar Social do Japão, há mais de 140 mil pacientes da Doença de Parkinson no país. Fonte: Nhk. 

Desvendando os mistérios genéticos que envolvem a doença de Parkinson

por Aaron Khemchandani

7 OCTOBER 2022 - Pela primeira vez, uma equipe de cientistas do Texas usou uma nova abordagem de genômica funcional para identificar e validar um conjunto de genes que podem afetar significativamente a progressão da doença de Parkinson (DP). A pesquisa, publicada na semana passada na revista Human MolecularGenetics, pode nos ajudar a desvendar vários mistérios de longa data em torno da doença e, em última análise, mudar radicalmente as maneiras pelas quais estudamos as condições neurodegenerativas.

Os mistérios do nosso genoma

Muitos distúrbios neurodegenerativos, incluindo a DP, são causados ​​por fatores ambientais, bem como por combinações de mutações poligênicas – mutações em vários genes. Identificar os componentes genéticos envolvidos na progressão da DP é crucial para entender os meandros desta doença, mas ainda estamos muito longe de descobrir todo o espectro de genes que contribuem para a doença. No entanto, esta pesquisa pode mudar isso.

Cientistas do Instituto de Pesquisa Neurológica Jan e Dan Duncan do Hospital Infantil do Texas e do Baylor College of Medicine desenvolveram um método multidisciplinar de identificação de genes que combina estratégias biológicas computacionais e in vivo. Ao aplicar essa metodologia em um modelo animal, a equipe conseguiu rastrear e validar funcionalmente muitos genes associados à DP em um curto período de tempo, identificando recentemente 50 genes que poderiam modular a patologia da doença.

Melhor, mais rápido, mais forte

Durante a maior parte de duas décadas, os estudos de associação genômica ampla (GWAS - genome-wide association studies) têm sido o principal método usado para analisar um grande número de genomas e escolher as variabilidades genéticas comuns correlacionadas com o aumento do risco de distúrbios neurodegenerativos complexos. No entanto, embora este método seja eficaz na identificação de associações específicas, mais estudos em células cultivadas ou modelos animais são necessários para determinar o papel funcional dessas variantes na patogênese da doença. Além disso, ambos os processos são relativamente ineficientes e complicados, particularmente para uma doença poligênica como a DP.

Nos últimos anos, uma nova técnica conhecida como estudos de associação ampla do transcriptoma (TWAS - transcriptome-wide association studies) foi introduzida, que – ao contrário do GWAS – identifica associações entre os níveis de expressão gênica e a patogênese da doença, em vez de apenas revelar as variações específicas envolvidas. Ao combinar GWAS e TWAS em uma análise de várias etapas, os pesquisadores conseguiram identificar 160 genes candidatos que pareciam corresponder à patologia da DP.

A equipe então realizou análises computacionais complementares para reduzir esse número para 81, antes de finalmente aplicar os dados a algoritmos computacionais e realizar mais experimentos em modelos animais de moscas-das-frutas. Eles identificaram o envolvimento funcional de 50 genes de risco de DP, bem como 14 genes potencialmente protetores, abrindo mais caminhos para o estudo de novas terapêuticas.

A utilização combinada de GWAS, TWAS e algoritmos computacionais em uma única triagem é muito mais eficiente em comparação com a implementação única de GWAS ou TWAS. Portanto, este novo método de análise genética integrada pode dar uma contribuição pronunciada para a forma como os cientistas conduzem pesquisas futuras.

Uma fonte de esperança para milhões

Atualmente, mais de 10 milhões de pessoas vivem com DP em todo o mundo, e a prevalência dessa condição dobrou nos últimos 25 anos. A incapacidade e a mortalidade devido à doença também estão aumentando, e é por isso que pesquisas como essa são vitais. Essas técnicas emergentes podem aprofundar significativamente nossa compreensão genética da DP, fornecendo a chave de que precisamos para desbloquear uma ampla gama de terapias eficazes – não apenas para essa condição, mas para uma série de distúrbios genéticos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Front line genomics.

Cientistas de Yale se concentram nas causas genéticas do Parkinson

july 14, 2022 - Variantes de pelo menos 20 genes diferentes têm sido intimamente ligadas ao desenvolvimento da doença de Parkinson, mas os cientistas ainda estão investigando como exatamente elas causam o distúrbio motor grave e incurável que aflige cerca de 1 milhão de pessoas apenas nos EUA.

Novas pesquisas de pesquisadores de Yale oferecem pistas importantes. Em dois novos artigos, os cientistas fornecem informações sobre a função de uma proteína chamada VPS13C, uma das suspeitas moleculares subjacentes ao Parkinson, uma doença marcada por movimentos incontroláveis, incluindo tremores, rigidez e perda de equilíbrio.

“Há muitos caminhos para Roma; da mesma forma, existem muitos caminhos que levam ao Parkinson”, disse Pietro De Camilli, professor de neurociência John Klingenstein e professor de biologia celular em Yale e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Os laboratórios de Yale estão progredindo na elucidação de alguns desses caminhos.”

De Camilli é autor sênior dos dois novos artigos, que são publicados no Journal of Cell Biology and Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Estudos anteriores mostraram que mutações do gene VPS13C causam casos raros de Parkinson hereditário ou um risco aumentado da doença. Para entender melhor por que, De Camilli e Karin Reinisch, David W. Wallace Professor de Biologia Celular e de Biofísica Molecular e Bioquímica, investigaram os mecanismos pelos quais essas mutações levam à disfunção em nível celular.

Em 2018, eles relataram que o VPS13C forma uma ponte entre duas organelas subcelulares - o retículo endoplasmático e o lisossomo. O retículo endoplasmático é a organela que regula a síntese da maioria dos fosfolipídios, moléculas gordurosas essenciais para a construção das membranas celulares. O lisossomo atua como sistema digestivo da célula. Eles também mostraram que a VPS13C pode transportar lipídios, sugerindo que ela pode formar um canal para o tráfego de lipídios entre essas duas organelas.

Um dos novos artigos do laboratório de De Camilli demonstra que a falta de VPS13C afeta a composição lipídica e as propriedades dos lisossomos. Além disso, eles descobriram que em uma linhagem de células humanas essas perturbações ativam uma imunidade inata. Essa ativação, se ocorrer no tecido cerebral, desencadearia a neuroinflamação, um processo implicado no Parkinson por vários estudos recentes.

O segundo artigo do laboratório de De Camilli usa técnicas de tomografia crioeletrônica de última geração para revelar a arquitetura dessa proteína em seu ambiente nativo, apoiando um modelo de ponte de transporte de lipídios. Jun Liu, professor de patogênese microbiana em Yale, é co-autor correspondente deste estudo.

Compreender esses detalhes moleculares refinados será crucial para entender pelo menos um dos caminhos que levam à doença de Parkinson e pode ajudar a identificar alvos terapêuticos para prevenir ou retardar a doença, dizem os pesquisadores.

William Hancock-Cerutti, de Yale, é o principal autor do artigo publicado no Journal of Cell Biology e Shujun Cai é o principal autor do artigo publicado na PNAS. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo, Fonte: Yale.

Mapeando o futuro diverso e inclusivo da genética da doença de Parkinson e seu amplo impacto

 23 October 2021 - Mapping the Diverse and Inclusive Future of Parkinson’s Disease Genetics and Its Widespread Impact.

Identificação de genes centrais potenciais na doença de Parkinson usando análise de bioinformática

260921 - Identification of Potential Core Genes in Parkinson’s Disease Using Bioinformatics Analysis.

Estimulação cerebral profunda não invasiva usando ultrassom e modificação genética

JUNE 4TH, 2021 - Pesquisadores da Washington University em St. Louis desenvolveram uma técnica que eles chamam de sonotermogenética, que combina ultrassom e modificação genética para alcançar o controle neural não invasivo em regiões profundas do cérebro. A técnica envolve o uso de vetores virais para introduzir material genético que codifica canais iônicos para neurônios específicos no cérebro. Uma sonda de ultrassom externa pode então fornecer aquecimento suave, que ativa os canais iônicos, permitindo aos pesquisadores ligar ou desligar neurônios específicos. A nova abordagem pode eventualmente levar a tratamentos não invasivos eficazes para condições neurológicas, como a doença de Parkinson.

As técnicas que permitem aos pesquisadores ligar ou desligar neurônios têm crescido em popularidade nos últimos anos, tanto como uma ferramenta de pesquisa quanto como um mecanismo potencial para tratar distúrbios neurológicos, como epilepsia ou Parkinson. Uma das mais amplamente divulgadas é a optogenética, na qual neurônios geneticamente modificados são ligados ou desligados por meio da luz. No entanto, essa abordagem normalmente requer que fibras ópticas sejam implantadas cirurgicamente no cérebro.

Esta técnica mais recente pode fornecer estimulação cerebral profunda, mas sem a necessidade de procedimentos cirúrgicos. Ele se baseia na entrega de vetores virais ao cérebro que podem ter como alvo neurônios específicos. Os vetores carregam material genético que codifica canais iônicos termossensíveis. Depois que um neurônio expressa esses canais, ele pode ser direcionado usando ultrassom aplicado externamente, que pode criar calor em uma pequena área do cérebro (~ 1 mm).

Até agora, a equipe de pesquisa testou a técnica em camundongos e entregou o canal de íons TRPV1 para neurônios específicos, usando uma unidade de ultrassom montada no cabeçote para obter aquecimento localizado. “Podemos mover o dispositivo de ultrassom usado na cabeça de ratos que se movem livremente para atingir diferentes locais em todo o cérebro”, disse Yaoheng Yang, um pesquisador envolvido no desenvolvimento da nova tecnologia, em um comunicado à imprensa. "Por não ser invasiva, essa técnica tem o potencial de ser ampliada para animais grandes e potencialmente humanos no futuro."

A técnica afetou com sucesso o comportamento dos camundongos tratados. "Nosso trabalho forneceu evidências de que a sonotermogenética evoca respostas comportamentais em camundongos que se movem livremente enquanto têm como alvo um local profundo do cérebro", disse Hong Chen, outro pesquisador envolvido no estudo. "A sonotermogenética tem o potencial de transformar nossas abordagens para pesquisa em neurociência e descobrir novos métodos para compreender e tratar distúrbios cerebrais humanos."

Veja um vídeo sobre a técnica abaixo:

Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medgadget.

O sequenciamento direcionado de genes loci da doença de Parkinson destaca SYT11, FGF20 e outras associações

December 2020 - Targeted sequencing of Parkinson's disease loci genes highlights SYT11, FGF20 and other associations

Caracterização genética de pacientes com doença de Parkinson no Equador e na Colômbia

15 May 2020 - Genetic characterization of Parkinson's disease patients in Ecuador and Colombia.

Revisão investiga resultados do tratamento de estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson

September 21, 2019 - Os pesquisadores investigaram evidências atuais ligando a variação genética ao tratamento com estimulação cerebral profunda e os resultados da doença de Parkinson (DP), encontrando um desenvolvimento promissor em que o perfil genético pode ser importante para os médicos personalizarem a terapia médica e cirúrgica dos pacientes.

Os pesquisadores investigaram evidências atuais ligando a variação genética ao tratamento com estimulação cerebral profunda e os resultados da doença de Parkinson (DP), encontrando um desenvolvimento promissor em que o perfil genético pode ser importante para os médicos personalizarem a terapia médica e cirúrgica dos pacientes.

A revisão utilizou dados do Embase e PubMed e identificou 39 publicações de interesse. Os autores descobriram que os estudos de triagem genética indicam que formas monogênicas de DP e variantes de alto risco da mutação da glucocerebrosidase (GBA) podem ser mais comuns naqueles que são tratados com estimulação cerebral profunda. No entanto, estudos que avaliaram a estimulação cerebral profunda com resultados em pacientes portadores de mutações em genes específicos foram limitados em tamanho.

"Atualmente, a estimulação cerebral profunda (DBS) está bem estabelecida como terapia adjuvante em pacientes com DP que sofrem complicações motoras não controladas pela melhor terapia médica ou tremor refratário à medicação", observaram os autores. "No entanto, como o DBS é ineficaz contra vários sintomas de DP e traz riscos e efeitos colaterais potenciais, uma triagem individualizada cuidadosa e a seleção de alvos são essenciais para bons resultados cirúrgicos".

Além disso, os pesquisadores encontraram relatórios que demonstram que o fenótipo associado às mutações da parkina pode ser adequado para cirurgias precoces. Naqueles com mutações repetidas em quinase 2 ricas em leucina, a estimulação cerebral profunda parecia equivalente ao resultado de pacientes com mutação negativa; no entanto, resultados menos favoráveis ​​eram aparentes naqueles com mutações no GBA.

"A avaliação cuidadosa dos sintomas clínicos continua sendo a principal base das decisões clínicas associadas à cirurgia de estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson, embora a informação genética possa ser levada em consideração em casos especiais", concluíram os autores. "As evidências atuais são escassas, mas destaca um desenvolvimento promissor, em que o perfil genético pode ser cada vez mais relevante para os médicos que adaptam a terapia médica ou cirúrgica personalizada aos pacientes com doença de Parkinson".

Os pesquisadores sugeriram que a capacidade de prever o subtipo de DP com base no perfil genético aumentará no futuro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: AJMC.

Estimulação cerebral profunda e variabilidade genética na doença de Parkinson: uma revisão da literatura

06 September 2019 - Deep brain stimulation and genetic variability in Parkinson’s disease: a review of the literature.

"Resumo: A estimulação cerebral profunda é oferecida como tratamento sintomático na doença de Parkinson avançada, dependendo de uma avaliação clínica do perfil de risco-benefício do paciente individual. A genética contribui para a variabilidade fenotípica na doença de Parkinson, sugerindo que o teste genético pode ter relevância clínica para terapia personalizada. Com o objetivo de revisar as evidências atuais que vinculam a variação genética ao tratamento e os resultados da estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson, realizamos pesquisas sistemáticas nos bancos de dados Embase e PubMed para identificar publicações relevantes e resumir as descobertas. Foram identificadas 39 publicações de interesse. Estudos de triagem genética indicam que formas monogênicas da doença de Parkinson e variantes de alto risco do GBA podem ser mais comuns em coortes tratadas com estimulação cerebral profunda. Estudos que avaliam os resultados da estimulação cerebral profunda em pacientes portadores de mutações em genes específicos são limitados em tamanho. Há relatos sugerindo que o fenótipo associado às mutações da parkina poderia ser adequado para cirurgia precoce. Em pacientes com mutações no LRRK2, os resultados da estimulação cerebral profunda parecem pelo menos tão bons quanto nos pacientes com mutação negativa, enquanto os resultados menos favoráveis ​​são vistos em pacientes portadores de mutações no GBA. A avaliação cuidadosa dos sintomas clínicos continua sendo a base principal para decisões clínicas associadas à cirurgia de estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson, embora informações genéticas possam ser levadas em consideração em casos especiais. As evidências atuais são escassas, mas destaca um desenvolvimento promissor, em que o perfil genético pode ser cada vez mais relevante para os médicos que adaptam a terapia médica ou cirúrgica personalizada aos pacientes com doença de Parkinson. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature."