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sábado, 19 de setembro de 2020

Atualização sobre as tecnologias atuais para estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson

September 1, 2020 - Resumo - A estimulação cerebral profunda (DBS) está se tornando cada vez mais central no tratamento de pacientes com doença de Parkinson e outros distúrbios do movimento. Desenvolvimentos recentes no projeto do eletrodo DBS e do gerador de pulso implantável fornecem maior flexibilidade para a programação, melhorando potencialmente o benefício terapêutico da estimulação. Os eletrodos direcionais de DBS podem aumentar a janela terapêutica de estimulação, fornecendo um meio de evitar a propagação da corrente para estruturas que podem dar origem a efeitos colaterais relacionados à estimulação. Da mesma forma, o controle da corrente para contatos individuais em um eletrodo DBS permite a formação do campo elétrico produzido entre vários contatos ativos. A revisão a seguir tem como objetivo descrever os desenvolvimentos recentes na tecnologia do sistema DBS e os recursos de cada sistema DBS disponível comercialmente. As vantagens de cada sistema são revisadas e considerações gerais para a escolha do sistema mais apropriado são discutidas.

O desenvolvimento da estimulação cerebral profunda (DBS) há mais de 30 anos forneceu um meio de aliviar as condições de pacientes com uma variedade de distúrbios do movimento e desde então se tornou cada vez mais importante no tratamento da doença de Parkinson (DP) [1,2]. Os dois alvos mais comuns para DBS para DP são o globus pallidus internus (GPi) e o núcleo subtalâmico (STN). Embora ambos os alvos sejam eficazes para reduzir as discinesias induzidas pela levodopa e melhorar a mobilidade, o STN-DBS tem o benefício adicional de reduzir a necessidade diária de levodopa; por outro lado, o GPi é considerado um alvo mais seguro do ponto de vista psiquiátrico e cognitivo [3-5].

A cirurgia DBS tem se mostrado eficaz para melhorar os sintomas motores e a qualidade de vida de pacientes com DP; no entanto, existem alguns sintomas que podem ser resistentes ou refratários à estimulação. Por exemplo, marcha, fala e disfunção postural tendem a deteriorar-se independentemente e em um ritmo mais rápido do que os sintomas apendiculares [6]. O STN-DBS em particular é conhecido por exacerbar a gagueira e a hipofonia em pacientes com DP [7]. Além disso, a estimulação em contatos que residem em regiões específicas do STN pode ter efeitos diferenciais sobre os sintomas axiais e apendiculares. Por exemplo, a estimulação da metade dorsal do STN lateral mostrou melhorar a velocidade do passo, comprimento e equilíbrio em comparação com a estimulação das regiões ventrais [8]. O potencial do STN-DBS para afetar adversamente os sintomas axiais é exemplificado por um relato de caso em que o congelamento de novo da marcha (FOG - freezing of gait) foi produzido com estimulação da região anteromedial do STN [9]. Por outro lado, GPi DBS está associado a menos eventos adversos axiais, embora esta observação venha principalmente de estudos abertos não controlados [6]. Essas descobertas demonstram possíveis desafios que podem surgir ao otimizar as configurações de estimulação para pacientes individuais.

O potencial terapêutico do DBS depende fortemente do posicionamento ideal do eletrodo DBS dentro do núcleo alvo. Embora várias técnicas de localização, como orientação de imagem, gravações de microeletrodos e avaliação clínica, possam ser implementadas durante o procedimento cirúrgico, pequenos desvios da trajetória planejada podem resultar em uma janela terapêutica reduzida para estimulação. O STN é um pequeno núcleo em forma de lente medindo aproximadamente 8 mm de comprimento e 6 mm de largura que é dividido em regiões sensório-motoras dorsolaterais, associativas e límbicas medioventrais [10]. Estudos demonstraram que a implantação ideal do eletrodo na região dorsolateral do STN é necessária para produzir melhorias nos sintomas motores, evitando efeitos colaterais relacionados à estimulação [11,12]. As revisões do eletrodo DBS são incomuns devido ao risco de complicações cirúrgicas; assim, os médicos podem ter que confiar em estratégias de programação para otimizar o benefício terapêutico no caso de eletrodos DBS colocados de forma subótima.

A obtenção de uma resposta clínica ideal enquanto minimiza os efeitos colaterais relacionados à estimulação pode ser alcançada na maioria dos casos, manipulando os parâmetros de estimulação, como polaridade do eletrodo, frequência, largura de pulso e voltagem, bem como modelando o volume de ativação do tecido (VTA - volume of tissue activation) . Por exemplo, a estimulação bipolar pode estreitar a forma do VTA para evitar as fibras da cápsula interna ou outras estruturas eloquentes. Além disso, alguns estudos relataram melhorias na marcha com a mudança para estimulação de alta voltagem de baixa frequência (60 Hz) [13,14], em oposição aos protocolos padrão que implementam a estimulação de alta frequência (HFS). Recentemente, os avanços tecnológicos em sistemas DBS deram origem a estratégias de programação adicionais que permitem maior flexibilidade na manipulação de parâmetros de estimulação. Esses avanços podem ajudar os médicos a otimizar as configurações do programa para pacientes com sintomas parkinsonianos complexos ou eletrodos DBS posicionados de forma subótima. A presente revisão irá discutir novas técnicas de estimulação implementadas pela última geração de sistemas DBS com foco nas características exclusivas de cada sistema.

ATUALIZAÇÃO NA ESTIMULAÇÃO

Os objetivos da programação efetiva do DBS em ordem de importância são maximizar o benefício clínico, evitar os efeitos colaterais relacionados à estimulação e minimizar o consumo atual [15]. Em geral, a estimulação por meio de um eletrodo DBS posicionado de forma ideal deve produzir um benefício clínico significativo com consumo de energia relativamente baixo. A estimulação monopolar, na qual um (ou dois no caso de ‘duplo monopolar’) dos contatos do eletrodo serve como um cátodo contra o gerador de pulso implantável (IPG), produz uma difusão radial de corrente em torno do contato ativo. O raio do VTA aumenta com o aumento da amplitude (tensão ou corrente). Por outro lado, na estimulação bipolar, um contato serve como o cátodo, enquanto outro serve como o ânodo. Isso produz um VTA mais estreito com a maior força de campo centrada em torno do cátodo. A estimulação bipolar pode ser útil nos casos em que o VTA produzido pela estimulação monopolar viola as estruturas eloquentes circundantes, levando a efeitos colaterais. Curiosamente, a estimulação bipolar está associada a uma vida útil mais longa da bateria do que a estimulação monopolar dupla e até mesmo monopolar usando um IPG de tensão constante [16]. O benefício terapêutico do STN-DBS em pacientes com DP foi observado com frequências de estimulação maiores que 50 Hz, e melhorias clínicas na rigidez e bradicinesia são maximizadas em aproximadamente 130 Hz [17]. Por outro lado, a estimulação em 5 Hz foi observada para piorar os sintomas de rigidez e bradicinesia [17].

Corrente constante

Até recentemente, todos os DBS IPGs utilizavam estimulação controlada por tensão constante de fonte única. A consequência deste projeto é que a impedância do eletrodo DBS na interface de contato-tecido determina a magnitude do fluxo de corrente para os elementos neurais e esta impedância pode mudar ao longo do tempo (por exemplo, após substituições de IPG). Os IPGs atuais da Medtronic podem fornecer estimulação com constante de tensão ou com constante de corrente, mas a primeira é geralmente preferida, pois há mais opções de programação disponíveis. Atualmente, a maioria dos fabricantes produz apenas IPGs com constante de corrente.

Largura do pulso

A largura de pulso geralmente é mantida na duração mais baixa de 60 μs, a menos que haja falta de benefício clínico com o aumento da amplitude [15]. Enquanto a quantidade de corrente necessária para excitar o tecido neural diminui com o aumento da largura de pulso [18], a amplitude pode ser mais facilmente manipulada com a maioria dos IPGs [15]. O encurtamento da largura de pulso para <60 μs mostrou alguma utilidade no aumento da janela terapêutica de estimulação, ou seja, a faixa de amplitudes que produzem benefício clínico sem efeitos colaterais [19]. Larguras de pulso <60 μs só são possíveis com o uso de IPGs mais novos, alguns dos quais são compatíveis com eletrodos produzidos por diferentes fabricantes [20]. O encurtamento da largura de pulso abaixo de 60 μs demonstrou reduzir os efeitos colaterais relacionados à estimulação e aumentar a janela terapêutica de estimulação em dois pacientes com tremor essencial (TE) quando eles foram trocados de um Medtronic IPG para um Boston Scientific Vercise IPG [20].

Frequência

A frequência de estimulação variável foi recentemente explorada para tratar os sintomas da marcha e axiais em DP que responderam mal ao HFS tradicional de 130 Hz. DBS visando o núcleo pedunclopontino é um procedimento experimental previamente investigado para tratar FOG em pacientes com DP, e suas configurações de estimulação ideais utilizaram frequências mais baixas do que outros alvos, mais comumente frequências <60 Hz [21]. A estimulação de baixa frequência (LFS) foi hipotetizada para fornecer melhor controle dos sintomas axiais, incluindo FOG, mesmo quando entregue ao STN [13]. Em um pequeno estudo de 13 pacientes com DP com FOG e sintomas axiais proeminentes, o LFS melhorou a marcha e reduziu os episódios de congelamento, mantendo uma redução no escore motor da Escala de Avaliação Unificada de DP (UPDRS), embora a maioria dos pacientes tivesse que aumentar sua levodopa dose para mitigar o agravamento dos sintomas parkinsonianos [13]. Da mesma forma, o LFS foi encontrado para melhorar a marcha e os sintomas axiais em uma coorte de 14 pacientes, e os contatos ideais para LFS foram localizados ventralmente aos contatos para HFS ideal de 130 Hz [22]. A estimulação de frequência variável (VFS) envolve alternar HFS com LFS. Jia et al. [23] propuseram que a VFS pode servir como uma estratégia eficaz para o tratamento de FOG e sintomas axiais em pacientes com DP, mantendo o tratamento ideal dos sintomas apendiculares. Isso foi exemplificado em um caso de um paciente com DP com FOG que melhorou com VFS. Posteriormente, um pequeno estudo de caso de 4 pacientes com DP com sintomas de FOG demonstrou que o VFS melhorou a velocidade da marcha e reduziu os episódios de FOG [24]. Além disso, um estudo aberto agudo descobriu que a frequência de estimulação alta de 10 kHz foi relatada para produzir boa mobilidade com menos parestesias induzidas por estimulação e distúrbios da fala do que a frequência de estimulação tradicional de 130 Hz [25].

Fracionamento temporal

O fracionamento temporal envolve o uso de dois programas separados de forma alternada por meio de um único eletrodo DBS. Os dois programas podem ter diferentes amplitudes, polaridades e larguras de pulso; no entanto, a frequência deve ser a mesma, com uma frequência máxima permitida de 125 Hz (ou seja, a saída máxima do IPG é 250 Hz). Este método de estimulação permite que diferentes áreas do núcleo alvo sejam estimuladas simultaneamente. Esta tecnologia é geralmente conhecida como ‘estimulação de intercalação’ (interleaving stimulation), introduzida pela Medtronic; uma tecnologia semelhante é chamada de 'conjunto multi-stim' em dispositivos Abbott (veja abaixo).

Relatos de casos descreveram que a estimulação intercalada é eficaz no tratamento da distonia refratária [26] e no tratamento dos sintomas predominantes de tremor em um paciente com DP e TE (essential tremor) comórbidos [27]. Esta tecnologia pode ser particularmente útil nos casos em que um eletrodo DBS é colocado de forma subótima. Miocinovic et al. [28] descreveram 3 pacientes, cada um dos quais tinha um eletrodo DBS posicionado de forma subótima dentro do STN. A estimulação usando vários programas monopolar e duplo monopolar melhorou alguns sintomas, mas piorou outros e causou efeitos colaterais relacionados à estimulação. O uso de programas de intercalação foi eficaz para fornecer estimulação das áreas desejadas, evitando estruturas circundantes. Da mesma forma, Zhang et al. [29] relataram uma série de 12 pacientes nos quais vários ensaios de estimulação convencional foram ineficazes no controle de vários sintomas. Antes de implementar a estimulação interleaving ou intercalada, as queixas dos pacientes incluíam disartria, discinesias relacionadas à estimulação, distúrbios da marcha e controle incompleto dos sintomas parkinsonianos. A avaliação de ressonância magnética revelou uma colocação subótima do eletrodo afetado na maioria dos pacientes desta série; entretanto, o controle adequado dos sintomas pode ser alcançado em todos com a estimulação intercalada. Além de evitar os efeitos colaterais relacionados à estimulação, a estimulação intercalada demonstrou melhorar as discinesias em um subconjunto de pacientes com DP. Curiosamente, este efeito foi alcançado com a ativação de um contato dorsal residindo na zona incerta, logo fora do STN [30]. Esses relatórios exemplificam como a intercalação fornece maior flexibilidade na programação, permitindo ao médico equilibrar melhor os sintomas parkinsonianos e os efeitos colaterais relacionados à estimulação.

Fracionamento atual

O conceito de fracionamento de corrente envolve várias fontes de corrente independentes que aplicam corrente constante através de cada eletrodo, permitindo ao médico controlar diretamente a quantidade de corrente fornecida aos tecidos circundantes. O controle do fluxo de corrente através de cada contato individualmente é denominado controle de corrente independente múltiplo (MICC - multiple independent current control) no Boston Scientific IPGs. Utilizando este paradigma, a corrente pode ser distribuída de forma controlada entre vários contatos, permitindo que o VTA seja ajustado para um formato desejado para se ajustar à região alvo [31]. O fracionamento atual é diferente do fracionamento temporal, que usa tecnologias como intercalação (veja acima).

MICC não é possível em dispositivos Abbott, que usam um método diferente - menos versátil - chamado de coativação.

Coativação

A coativação permite que múltiplos contatos sejam estimulados como se fossem um único eletrodo (veja abaixo). Em um estudo de modelagem, a coativação mostrou estar associada a um menor consumo de energia do que o MICC devido à impedância reduzida na interface eletrodo-tecido [32].

Modelos computacionais demonstraram que a direção de corrente contínua pode ter o potencial de estimular as populações neuronais desejadas, mesmo no caso de eletrodos DBS colocados de forma subótima [31,33]. Na verdade, com base nesses modelos, a estimulação terapêutica seletiva pode ser alcançada em uma variedade de localizações de eletrodos [33]. A utilidade deste método de estimulação foi demonstrada em algumas séries de casos e relatos de casos. Por exemplo, a direção atual para deslocar a estimulação em direção a um contato mais proximal, mudando a forma do VTA para uma distribuição em forma de lágrima foi usada em um paciente que desenvolveu discinesias com amplitude crescente em seu contato terapêutico mais usado. Isso efetivamente aliviou os sintomas parkinsonianos do paciente, sem provocar discinesias [34].

No entanto, alvejar com tal precisão exigiria informações detalhadas sobre a localização do eletrodo dentro do núcleo alvo do indivíduo e, consequentemente, pode complicar o processo de programação. Os autores sugerem que o software de visualização pode ajudar a guiar os médicos por meio de modelos computacionais específicos do paciente durante o processo de programação [33]. Por exemplo, o sistema GUIDE da Boston Scientific (Valencia, CA, EUA) é um software visual tridimensional que fornece informações sobre a localização do eletrodo DBS com base em imagens de ressonância magnética pré-operatória e tomografia computadorizada pós-operatória. O VTA pode ser modelado quando as configurações de estimulação são selecionadas, permitindo que os médicos visualizem o VTA resultante em relação às estruturas circundantes. O uso deste software de programação reduziu a duração da sessão de programação inicial em 75% [35].

Estimulação anódica

Tradicionalmente, a estimulação catódica tem sido favorecida, uma vez que a ativação das fibras mielinizadas requer de 3 a 8 vezes mais força de estimulação quando o contato ativo atua como um ânodo [36]. Por esta razão, os sistemas DBS de primeira geração foram projetados de forma que o caso IPG servisse como ânodo, enquanto o contato ativo servisse como cátodo. Teoricamente, o contato ativo em um eletrodo DBS pode atuar como um cátodo ou um ânodo. Acredita-se que a estimulação catódica e anódica afetam diferencialmente o tecido neural dependendo da orientação das fibras, de modo que as fibras que passam são ativadas por estimulação catódica e as fibras ortogonalmente orientadas são ativadas por estimulação anódica [37]. Com o recente desenvolvimento de sistemas DBS de segunda geração que permitem maior flexibilidade nos parâmetros de estimulação, os efeitos da estimulação anódica em comparação com a estimulação catódica foram estudados [38,39]. Kirsch et al. [38] estudaram a estimulação anódica em 10 pacientes com DP e relataram limiares de efeitos colaterais mais altos e escores motores UPDRS III mais baixos com estimulação anódica do que com estimulação catódica. Outro estudo envolvendo 10 pacientes com DP encontrou uma janela terapêutica aumentada e um limiar mais alto de efeitos colaterais com estimulação anódica [39]. No entanto, a estimulação anódica não foi capaz de controlar os tremores em dois pacientes, e a estimulação anódica também é conhecida por resultar em maior consumo de bateria [39].

Estimulação semibipolar

Na estimulação semibipolar, o ânodo é dividido igualmente entre o caso IPG e outro contato no eletrodo DBS. Com base na experiência clínica, acredita-se que essa configuração seja útil para evitar efeitos colaterais relacionados à estimulação. Soh et al. [39] compararam os efeitos da estimulação semibipolar com a estimulação bipolar, catódica monopolar e anódica monopolar em um grupo de estudo de 10 pacientes com DP. A estimulação semibipolar apresentou um limiar de efeito colateral significativamente maior do que a estimulação catódica; além disso, a estimulação semibipolar apresentou menor consumo de bateria do que a estimulação bipolar [39].

Eletrodos direcionais

O projeto do eletrodo do DBS apresentou um crescimento significativo nos últimos anos com o desenvolvimento de eletrodos direcionais disponíveis comercialmente. A estrutura do condutor DBS tradicional consiste em 4 contatos de 1,5 mm de comprimento separados um do outro por espaços de 1,5 mm no caso do modelo Medtronic 3387 e de 0,5 mm no caso do modelo Medtronic 3389. Conforme descrito anteriormente, a estimulação monopolar produz um campo elétrico esférico que se difunde radialmente a partir do contato ativo. Os condutores direcionais, por outro lado, contêm vários contatos em uma distribuição radial ao redor do eixo do condutor DBS. Cada contato pode ser estimulado individualmente ou em combinação por meio de fracionamento temporal (dispositivos Abbott) ou fracionamento de corrente (MICC, Boston Scientific). A passagem de corrente através de contatos individuais permite a corrente

A passagem da corrente pelos contatos individuais permite o direcionamento da corrente ao longo de um vetor perpendicular ao condutor. Os condutores direcionais disponíveis comercialmente têm uma configuração de anel circunferencial composta de 3 contatos individuais. A estimulação através de todos os 3 contatos simultaneamente produz um campo elétrico equivalente ao da estimulação monopolar por meio de um eletrodo DBS tradicional. É importante ressaltar que o menor tamanho de cada contato individual leva a uma maior densidade de campo elétrico na interface contato-tecido; portanto, menos corrente é necessária para produzir um efeito terapêutico. Este recurso pode contribuir potencialmente para preservar a vida útil da bateria.

A vantagem do projeto do eletrodo direcional foi proposta pela primeira vez por modelos computacionais [40,41]. Um desses modelos sugeriu que a direção da corrente através de eletrodos segmentados poderia deslocar o centro do VTA em até 1,0-1,3 mm [42]. Embora essa distância possa parecer insuficiente para compensar um eletrodo DBS mal posicionado, estudos em seres humanos demonstraram que a estimulação direcional por meio de um contato mais favorável pode aumentar a janela terapêutica para estimulação e aumentar o limite atual para a produção de efeitos colaterais [43-45].

Dois estudos iniciais realizados em pacientes com DP foram apenas intraoperatórios [44,46]. Pollo et al. [44] calcularam que a janela terapêutica média foi 41,3% maior do que a estimulação omnidirecional, e a corrente terapêutica média foi 43% menor para a melhor estimulação direcional do que para a estimulação omnidirecional. Contarino et al. [46] encontraram resultados semelhantes em um estudo intraoperatório duplo-cego em oito pacientes com DP por meio de um eletrodo de 32 contatos não comercializado. Dembek et al. [43] investigaram o benefício clínico da estimulação direcional em um estudo duplo-cego cruzado crônico no qual os pacientes receberam um ensaio de melhor estimulação direcional em comparação com a omnidirecional. Este grupo não encontrou nenhuma diferença nos resultados motores entre as duas condições, exceto uma diferença positiva significativa na rotação da mão na condição direcional.

A utilidade dos eletrodos direcionais para STN-DBS foi demonstrada no estudo PROGRESS, no qual 234 pacientes com DP foram implantados com eletrodos direcionais Abbott direcionados ao STN [47]. Durante os primeiros três meses, os pacientes receberam estimulação omnidirecional tradicional e, durante o período de 3 meses seguinte, os pacientes foram trocados para a estimulação direcional. Os resultados deste estudo prospectivo cruzado de braço único produziram um aumento médio significativo de 41% na janela terapêutica para estimulação com estimulação direcional. Além disso, a quantidade de corrente necessária para produzir efeitos terapêuticos foi reduzida em 39% [47]. A capacidade e limitação dos condutores direcionais para a corrente de direção, no caso de um condutor DBS mal colocado, está representada na Figura 1.

Figura 1.A: Estimulação do STN dorsolateral por meio de um eletrodo DBS posicionado de maneira ideal. B: O direcionamento da corrente através de uma derivação DBS direcional não é capaz de compensar uma derivação mal colocada que reside fora do núcleo alvo. C: O uso de direcionamento de corrente por meio de um eletrodo direcional posicionado ligeiramente posterior ao STN é capaz de direcionar a corrente para o STN dorsolateral. STN: núcleo subtalâmico, DBS: estimulação cerebral profunda.

Uma desvantagem potencial dos eletrodos direcionais é o aumento da complexidade da programação devido à adição de vários contatos direcionados em diferentes orientações. Felizmente, a revisão monopolar pode ser realizada de maneira semelhante aos tipos de eletrodos tradicionais, e a estimulação direcional pode ser implementada apenas se necessária para tratar os efeitos colaterais ou sintomas complexos. Algoritmos que implementam modelos anatômicos baseados em imagens de ressonância magnética e tensor de difusão para automatizar a programação do eletrodo direcional foram propostos [48]. No entanto, é provável que o acesso a essa tecnologia seja um fator limitante para muitos neurologistas comunitários.

Fabricantes de sistema DBS (segue um compilado dos geradores de pulso implantáveis de diferentes fabricantes com seus potenciais de programação e sua características técnicas)

Medtronic, Dublin, Ireland;

Abbott, (St. Paul, MN, USA);

Boston Scientific;

PINS Medical Co., Ltd. (Beijing, China);

SceneRay Co., Ltd. (Suzhou, China).


Tabela 1: Características dos geradores de pulso implantáveis disponíveis atualmente

(ver na fonte Table 1)


Figura 2.Representação visual em escala dos eletrodos de estimulação cerebral profunda atualmente disponíveis no mercado. As características e medidas de cada tipo de eletrodo estão resumidas na Tabela 2.  (na fonte)

ESCOLHENDO O MELHOR SISTEMA

Muitos fatores podem contribuir para a escolha do sistema, incluindo o alvo anatômico, fatores do paciente e preferências do cirurgião e do neurologista. A escolha de usar eletrodos quadripolares tradicionais versus eletrodos direcionais é mais aplicável quando se considera o tamanho do núcleo alvo e o potencial para efeitos colaterais relacionados à estimulação. Por outro lado, os fatores do paciente são importantes ao considerar o uso de um IPG recarregável e não recarregável. Embora dispositivos recarregáveis ​​sejam propostos para reduzir o número de trocas de bateria, poupando o paciente de procedimentos cirúrgicos repetidos, os pacientes devem ser confiáveis ​​e capazes de recarregar a bateria de forma consistente. Embora o Medtronic Activa RC e o Boston Scientific Gevia exijam a cobrança apenas uma vez por semana, os pacientes com deficiência ou sem apoio social podem ter dificuldade em assumir essa responsabilidade. Além disso, a escolha do sistema DBS depende muito das preferências e do conforto dos cirurgiões e neurologistas responsáveis ​​pelo tratamento. Muitos médicos têm vasta experiência no uso do sistema Medtronic, pois a Medtronic dominou o mercado nas últimas décadas. Pacientes que vivem em regiões remotas ou que têm probabilidade de se mudar podem descobrir que os dispositivos da Medtronic estão mais amplamente disponíveis.

Considerações anatômicas

O STN é um núcleo pequeno, medindo apenas 6-8 mm em sua maior dimensão. Uma trajetória típica de um eletrodo DBS através do STN começa na borda dorsolateral e se projeta medial e ventralmente, evitando idealmente as regiões associativa e límbica. Envolvendo o núcleo lateralmente e, até certo ponto, anteriormente, está a cápsula interna. Um eletrodo posicionado muito lateralmente dentro do STN pode produzir contrações contralaterais na face e nos membros por meio da propagação da corrente para as fibras da cápsula interna. Um eletrodo posicionado muito medial pode estimular as fibras do trato oculomotor adjacente, resultando em desvio ocular e diplopia. Além disso, houve relatos de estimulação de contatos localizados ventralmente causando episódios hipomaníacos agudos [64], bem como estimulação da substância negra subjacente, resultando em hipomania e depressão [65,66]. Eletrodos posicionados anteriormente podem se projetar na região hipotalâmica lateral, levando a efeitos autonômicos relacionados à estimulação, como sudorese e náusea.

O GPi, ao contrário do STN, é um alvo maior associado a uma menor incidência de efeitos colaterais. A cápsula interna faz fronteira com o GPi anteriormente e medialmente, e o trato óptico está localizado ventralmente. Também localizado ventralmente ao GPi está a ansa lenticularis, que separa o GPi do núcleo basal de Meynert e da amígdala. Uma trajetória típica do eletrodo DBS se estende ao longo do aspecto póstero-lateral do GPi e apenas dorsal ao trato óptico. Embora os efeitos colaterais sejam geralmente raros, a colocação medial ou posterior do eletrodo DBS pode resultar em estimulação capsular e contrações contralaterais da face e dos membros, e o desvio ventral pode produzir fosfeno e fenômenos visuais.

O potencial para efeitos colaterais relacionados à estimulação com STN-DBS pode justificar a consideração de eletrodos DBS direcionais. Um ponto técnico a ser considerado ao implantar eletrodos direcionais é que o segundo e terceiro níveis de contatos contêm os contatos direcionais, de modo que o eletrodo pode precisar ser implantado mais profundamente do que o normal para colocar os contatos direcionais na região alvo.

Outra estratégia potencial para aumentar a janela terapêutica para estimulação, evitando efeitos colaterais induzidos por estimulação, é o uso de larguras de pulso menores <60 μs. Estudos experimentais em animais demonstraram que os axônios são mais excitáveis ​​do que os corpos celulares [18], e o limiar para ativação de elementos neurais varia com a força do estímulo e a largura do pulso. Larguras de pulso mais longas podem facilitar a estimulação de diâmetros maiores, axônios mielinizados, como aqueles que surgem dos tratos piramidais, e larguras de pulso mais curtas são consideradas direcionadas à corrente para corpos celulares e axônios menores. Reich et al. [19] observaram uma relação inversa entre a duração da largura de pulso e o limite para efeitos colaterais em um grupo de estudo de quatro pacientes com STN-DBS. Os autores implementaram o sistema de neuroestimulação Boston Scientific Vercise para entrega de larguras de pulso <60 μs e observaram um aumento de duas vezes na janela terapêutica de estimulação com uma largura de pulso de 30 μs em comparação com a largura de pulso padrão de 60 μs. Atualmente, os sistemas Boston Scientific Vercise e Abbott Infinity permitem larguras de pulso menores que 60 μs.

IPGs recarregáveis ​​vs. não recarregáveis

O IPG não recarregável mais comum, o Medtronic Activa PC, tem uma vida útil média da bateria variando de 2,6 a 4,5 anos [60,61,67,68], que é aproximadamente 2,5 anos mais curta do que seu antecessor, o Kinetra [61]. Isso é consideravelmente mais curto do que a vida útil comercializada do PC, que é anunciada em aproximadamente 5 anos.

A vida útil de um IPG é amplamente dependente das demandas atuais das configurações de estimulação do paciente, com a estimulação de alta voltagem exigindo trocas de bateria mais frequentes. IPGs recarregáveis ​​foram introduzidos pela primeira vez em 2008, e a vida útil prevista de IPGs recarregáveis ​​de acordo com os fabricantes varia de 10 para Brio (Abbott / St. Jude) a 15 (Medtronic), até 25 (Boston Scientific) anos, que ainda não foi confirmado.

O objetivo dos IPGs recarregáveis ​​é reduzir o número de trocas de bateria, o que pode reduzir os custos associados a vários procedimentos cirúrgicos e minimizar as chances de infecções de hardware. Alguns estudos relataram um aumento na incidência de infecções com substituições repetidas de IPG [69,70], mas um estudo não encontrou tal associação [71]. No entanto, o uso de um IPG recarregável durante um período de 9 anos (a vida útil inicialmente aprovada do Activa RC) foi estimado para levar a uma economia de $ 60.900 com base em um estudo de centro único envolvendo 206 pacientes [72]. Desde que IPGs recarregáveis ​​se tornaram disponíveis, muitos pacientes mudaram para dispositivos recarregáveis ​​e alguns até receberam IPGs recarregáveis ​​durante o implante inicial de DBS [72,73]. Pesquisas com pacientes demonstraram que a grande maioria dos pacientes considera o processo de recarga fácil e a incidência de eventos adversos e interrupções temporárias na terapia é baixa [67,72,73].

A decisão de usar um IPG recarregável em vez de um não recarregável é geralmente deixada ao critério do médico assistente e pode ser influenciada pelos requisitos atuais das configurações de estimulação, bem como pela confiabilidade do paciente para recarregar seu dispositivo (Tabela 3). O Multi-Recharge Trial, conduzido em quatro centros neurocirúrgicos em toda a Alemanha, relatou os resultados da pesquisa de 56 pacientes trocados para IPGs recarregáveis ​​e 139 pacientes que receberam IPGs recarregáveis ​​durante a implantação de DBS [67]. De acordo com os resultados da pesquisa, os pacientes carregaram seus IPGs uma vez a cada 10 ± 8 dias e gastaram uma média de 122 ± 175 minutos por semana recarregando seus dispositivos. Pacientes com distonia descobriram que o processo de recarga é significativamente mais conveniente do que pacientes com DP.

Curiosamente, descobriu-se que o Activa RC requer muito mais tempo de carregamento por semana do que o Boston Scientific Vercise e o Abbott (St. Jude) Brio. Embora falhas de carregamento fossem incomuns, eram mais prováveis ​​de ocorrer com pacientes que mudaram de um IPG não recarregável. Embora a decisão de usar um IPG recarregável deva levar em consideração os fatores do paciente, os resultados desses estudos sugerem que os IPGs recarregáveis ​​são eficazes e fáceis de gerenciar, mesmo em pacientes mais velhos [67,73].

Tabela 3.Vantagens e desvantagens dos IPGs recarregáveis

CONCLUSÕES

Os avanços tecnológicos em hardware e software DBS atualmente compreendem a maior área de crescimento dentro do campo da neurocirurgia funcional. Embora os estudos que avaliam os recursos dos novos sistemas DBS tenham encontrado ganhos nas medidas de estimulação eficaz, mais pesquisas são necessárias para caracterizar o impacto dessas tecnologias nos resultados dos pacientes e na qualidade de vida. Em um estudo transversal, com base em questionário e de pequena amostra, verificou-se que os pacientes tratados com um sistema DBS estabelecido (Medtronic) estavam menos inclinados a pensar que a programação adicional levaria a melhorias adicionais, sugerindo assim que os recursos adicionais do dispositivos mais novos podem complicar a programação DBS dos pacientes, aumentando o número de visitas necessárias para convencer os pacientes de que a estimulação é otimizada e, portanto, possivelmente aumentando as frustrações de médicos e pacientes [74].

Muitos dos recursos desses novos sistemas concentram-se atualmente em minimizar os efeitos colaterais relacionados à estimulação. É necessária uma compreensão mais aprofundada da fisiopatologia desses distúrbios - e da DP em particular - para determinar se a terapia com DBS é capaz de abordar os sintomas refratários aos medicamentos padrão ou DBS, como instabilidade postural, ataxia e FOG. A exploração de outros alvos cirúrgicos, como o substancial nigra pars reticulata [75,76] e o núcleo pedunculopontino [77,78], buscou abordar o FOG resistente à levodopa na DP. Com a pesquisa contínua, percepções mais profundas sobre as redes neurais que contribuem para esses distúrbios em sinergia com os avanços na tecnologia de estimulação, esperançosamente, produzirão novas terapias que podem melhorar a qualidade de vida desses pacientes.

Seguem Notas, agradecimentos e referências bibliográficas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Journal of Movement Disorders.

segunda-feira, 18 de novembro de 2013

Deep Brain Stimulation

A Mechanistic and Clinical Update

Patrick J. Karas, B.A, Charles B. Mikell, M.D, Eisha Christian, M.D, Mark A. Liker, M.D, Sameer A. Sheth, M.D., Ph.D
Neurosurg Focus. 2013;35(5):e1 
Sumário:
Obs.: os trechos não inclusos não abordam o parkinson. Para acessá-los somente na fonte. Traduzi apenas o capítulo final: O futuro da estimulação elétrica, no fim, grifado em verde.

Abstract and Introduction

Abstract

Deep brain stimulation (DBS), the practice of placing electrodes deep into the brain to stimulate subcortical structures with electrical current, has been increasing as a neurosurgical procedure over the past 15 years. Originally a treatment for essential tremor, DBS is now used and under investigation across a wide spectrum of neurological and psychiatric disorders. In addition to applying electrical stimulation for clinical symptomatic relief, the electrodes implanted can also be used to record local electrical activity in the brain, making DBS a useful research tool. Human single-neuron recordings and local field potentials are now often recorded intraoperatively as electrodes are implanted. Thus, the increasing scope of DBS clinical applications is being matched by an increase in investigational use, leading to a rapidly evolving understanding of cortical and subcortical neurocircuitry. In this review, the authors discuss recent innovations in the clinical use of DBS, both in approved indications as well as in indications under investigation. Deep brain stimulation as an investigational tool is also reviewed, paying special attention to evolving models of basal ganglia and cortical function in health and disease. Finally, the authors look to the future across several indications, highlighting gaps in knowledge and possible future directions of DBS treatment.

Introduction

Since its approval by the FDA in 1997 for the treatment of essential tremor, deep brain stimulation (DBS) has revolutionized functional neurosurgery. Electrical current has been known to be critical for biological signal transduction since Luigi Galvani's work in the 18th century, and reports from the middle of the previous century detail first attempts to harness the effects of electrical stimulation of the CNS.[24]However, the use of chronic electrical stimulation to directly alter brain function was not shown to be safe or effective until pioneering publications by Alim Benabid.[17] Soon after the approval of DBS for essential tremor, approvals for applications in Parkinson disease (PD) and dystonia followed. The last decade has seen remarkable progress in the development of new applications for DBS. In the present review we aim to provide an overview of the current understanding of the mechanisms and applications of DBS. We then discuss emerging indications with a focus on psychiatric disease. Finally, we discuss future possibilities for DBS technology, including tandem stimulation and rational target development.

Mechanisms of DBS

It has become clear that the "reversible functional lesion" paradigm that inspired the development of DBS from lesion procedures is no longer adequate to describe its effects.[16]Early theories focused on depolarization block of efferent activity and local γ-aminobutyric acid (GABA)-mediated inhibitory effects.[21] These notions were supported by acute stimulation experiments in animals, but paired electrode recordings and other advanced techniques complicated this picture. Proposed mechanisms of DBS can be grouped into 4 main categories: 1) inhibition of the target, the classic reversible functional lesioning paradigm; 2) activation of the target; 3) combined inhibition and activation; and 4) disruption of pathological oscillations to restore rhythmic activity and synchronization, the "noisy signal hypothesis."[134,141] Recent findings have mostly supported the view that therapeutic effects are related to alterations in ongoing oscillations. In PD, subthalamic nucleus (STN) field potentials have been found to exhibit abnormal phase-amplitude coupling and spike–local field potential (LFP) coupling to primary motor cortex.[45,177] Furthermore, globus pallidus internus (GPi) neurons were found to entrain high-frequency stimulation at therapeutic parameters.[42] The "modulation of brain rhythms" hypothesis will likely provide a useful framework from which to make predictions about possible therapeutic targets for DBS.
Part of the difficulty in identifying a mechanism for the physiological effect of DBS is due to the incomplete understanding of the pathophysiology of the diverse array of movement, neuropsychiatric, and cognitive disorders currently under investigation for DBS intervention. In the following sections, we discuss recent findings in DBS research, with a focus on reviewing the evolving view of DBS target circuits.

DBS in Parkinson Disease

Mechanistic Understanding

The current understanding of PD pathophysiology centers around abnormal β band oscillations (13–30 Hz) in the basal ganglia–cortical loop.[30] These pathological oscillations are suppressed by movement, dopaminergic medications, and DBS[203] and are believed to be closely related to the bradykinesia characteristic of PD.
The antikinetic nature of β oscillations has led to investigations of how they affect the relationship between the STN and primary motor cortex. An animal model of the therapeutic effects of DBS using optogenetics technology has further supported the hypothesis that high-frequency stimulation affects this relationship.[67] Importantly, high-frequency stimulation to primary motor (M1) afferents in the STN decreased bradykinesia, while stimulation in the β range exacerbated symptomatology. However, the mechanism by which β synchrony interferes with voluntary movement continues to be an area of intense study.
Local field potential recordings of M1 in patients undergoing DBS for PD suggest increased phase-amplitude coupling of M1 β-phase (13–30 Hz) and γ-amplitude (50–200 Hz) in PD patients.[45]Moreover, phase-amplitude coupling between M1 and STN revealed M1 LFP γ-power peaks occurring at a specific phase of the STN β rhythm in PD at a much higher magnitude than that of the STN β–M1 β coherence. This M1 β phase-coupled M1 broadband γ activity actually precedes STN β troughs, suggesting the existence of a feedback loop between the structures. It appears that pathological M1 broadband γ activity may be an important driver in maintaining aberrant STN oscillations. In turn, excessively synchronized STN and GPi β oscillations reinforce the pathological cortical β-phase and broadband γ-amplitude coupling. Another publication by the same group showed that epochs of M1 phase-amplitude coupling predicted STN spikes.[177] This theory contrasts with older literature emphasizing the importance of intrastriatal β-synchrony as the driver of pathological oscillations.[19]
Oscillatory activity in the motor cortex is now also being studied with magnetoencephalography as a possible biomarker for PD. The planning, execution, and termination of movement are known to be associated with consistent within-subject patterns of M1, primary sensory, and supplementary motor area oscillatory activity. Movement is preceded by a strong β desynchronization, beginning 600 msec prior to movement and lasting roughly 400 msec after the onset of movement. After this initial desynchronization, there is a strong β resynchronization called the postmovement β rebound that begins 500–800 msec after initiation of movement and lasts for 1000 msec.[64] A brief period (100–200 msec) of increased γ band activity is also associated with movement onset. Beta desynchronization is believed to be associated with movement selection,[85] and therefore excess β synchrony may underlie difficulty with movement initiation. In addition to excess β, PD patients were found to have diminished γ response amplitude and peak frequency.[78]
Taken together, these data fit into the model proposed by Shimamoto and colleagues in which excess motor cortical β synchrony, manifesting clinically as hypokinesia, is a result of strong pathological β oscillations passed from the basal ganglia.[177] This increased cortical β synchronization, in turn, leads to reinforcement of the basal ganglia β oscillations through pathological M1 β-phase γ-amplitude coupling (Fig. 1). This aberrant coupling decreases the cortex's capacity for activation-related γ activity, leading to difficulty initiating movement. Subthalamic nucleus DBS may have its effect on β oscillations and therefore movement initiation by altering the timing of M1 firing via orthodromic stimulation of afferents, limiting aberrant phase-amplitude coupling.
Pathological phase-amplitude coupling in PD creates a self-reinforcing loop. 1: Motor cortex (M1) β-phase oscillations drive M1 γ-amplitude changes reflected by intracortical β-phase γ-amplitude coupling. 2: Changing M1 γ amplitude drives/reinforces STN β-phase oscillations via the glutamatergic hyperdirect pathway. 3: Beta-phase oscillations propagate throughout basal ganglia via glutamatergic STN-to-GPe, STN-to-GPi, and STN-to-substantia nigra pars reticulata neurons. 4: Beta-phase oscillations in the basal ganglia reinforce β-phase oscillations in M1. Reinforced β-phase oscillations in M1 prevent M1 β desynchronization necessary to initiate movement, leading to bradykinesia. M1 β-phase–M1 γ-amplitude coupling may also prevent the normal increase in γ band activity associated with initiation of movement.
The GPi remains a common target for stimulation, although the mechanism of action of GPi DBS is still debated. Cleary and colleagues found that therapeutic GPi stimulation reduced mean firing rate and increased firing regularity of local neurons during electrical stimulation, importantly decreasing burst firing for a short period of time after firing.[42] Because stimulation of both the GPi and STN increase the regularity of thalamic neuronal firing,[7,206] as well as create complex "entrained" firing patterns in local GPi neurons,[39,42,197] it is likely that stimulation of the two regions has a similar mechanism of action. Alternative models of GPi stimulation suggest therapeutic benefit derives from stimulation of adjacent axonal projections, such as the medial medullary lamina (bradykinesia) and the internal capsule (rigidity).[83]

Current Approach to Therapy

Deep brain stimulation is a well-accepted approach to managing PD in patients with inadequate control of symptoms or with significant side effects from levodopa.[149] Class 1 evidence supports the use of STN DBS when compared with best medical therapy,[102,198,202] and in trials comparing the stimulation-on state versus the stimulation-off state.[150] However, several aspects of this accepted standard are in flux. Stimulation of the GPi has achieved wide acceptance after it was found to cause less decline in visuomotor function and decreased depression while maintaining equivalent primary outcome compared with STN stimulation, although the latter allowed greater reduction in medication dose.[59]
In addition to the STN and GPi, several other nuclei are accepted or under investigation for stimulation. The nucleus ventralis intermedius (VIM) of the thalamus is a standard target for alleviating tremor in PD.[125] The pedunculopontine tegmental nucleus is a target for gait disorder[25,171] and sleep modulation,[159] sometimes in tandem with stimulation of other nuclei.[90,195] Other targets in early stages of exploration include the posterior subthalamic area, caudal zona incerta, prelemniscal radiation, thalamic centromedian-parafascicular complex, and cerebral cortex.[53] As the currently approved targets only address motor symptoms of PD, more work is needed to identify the appropriateness of DBS for nonmotor PD symptoms.[53]

Cognitive Effects of DBS in the PD Population

The cognitive or nonmotor effects of PD are not as well defined as the motor effects. Motor effects are more commonly associated with presentation and disease burden, as they occur early in the course of the disease when the patient is in the most active and productive years of life. Cognitive decline is observed in advanced PD, a time during which DBS has historically been offered to the patient. However, the deleterious effect of compounding the natural progression of cognitive changes with the effects of DBS may outweigh DBS-derived motor improvement.
Initial long-term studies suggested an absence of significant change in cognition 5 years after STN DBS,[98] suggesting the promise of the technology's neuroprotective effects. However, other early studies comparing STN and GPi DBS targets reveal increased adverse cognitive and behavioral effects after STN DBS.[8,196] Speculation as to the potential cause of cognitive decline in early versus more recent studies may stem from the close anatomical apposition of motor, associative, and limbic pathways in the STN. As targeting techniques have improved, side effects of stimulation of these nonmotor pathways may have decreased. Definitive conclusions may also have been elusive due to small sample size and the study design. Woods and colleagues evaluated 30 studies investigating cognitive changes after DBS and identified only 2 that had sufficient statistical power on which to base conclusions.[205] Another meta-analysis found STN DBS to be relatively safe from a cognitive standpoint, except for a measurable decline in verbal fluency.[158]
Recent investigations in the US have corroborated the persistent decline in verbal fluency in the STN cohort,[207] as well as worsened dementia rating scores.[199] However, a European randomized controlled study evaluating the effects of STN versus GPi DBS in 128 patients with PD found no significant difference in cognitive side effects (a composite of multiple factors such as depression, anxiety, psychosis) in either group.[148] In fact, the authors recommended STN DBS due to superior overall outcomes of secondary investigative endpoints.

Areas of Evolving Practice

Although DBS has traditionally been reserved for PD patients with intractable symptoms, dyskinesias, or severe levodopa side effects, a recent study in patients with early motor symptoms of PD showed promising results.[173] This randomized prospective trial compared DBS combined with medication against medication alone in patients with early motor signs of PD (average duration of disease of 7.5 years). The primary outcome, quality of life (assessed using the Parkinson Disease Questionnaire-39), improved by 7.8 points in patients receiving a combination of DBS and medication, compared with a decrease of 0.2 points in patients receiving medication only. Patients who underwent surgery also experienced improved secondary outcomes, including decreased motor disability, improvement in performing activities of daily living, and fewer levodopa side effects. There was also an average of 1.9 hours/day increase in time with good movement and no dyskinesia, along with an average of 1.8 hours/day decrease in poor mobility time. Although patients in the stimulation group had slightly higher rates of mild adverse events, the authors argued that neurostimulation can and should be used to optimize treatment early in PD, before significant disabling motor and cognitive symptoms arise. It is also likely that performing surgery in patients who are younger and likely healthier will afford better surgical outcomes and a decreased risk of operative morbidity and death.
Other future directions of DBS for PD include tailoring the selection of nuclei to the individual's exact symptomatology, although target selection remains an area of debate.[54] Different modes of stimulation are also being attempted, including constant stimulation[151] and interleaved stimulation.[14]

DBS for Essential Tremor

Mechanistic Understanding

The disease formerly known as senile tremor, or benign essential tremor, has traditionally been underestimated by physicians. As the shedding of misleading labels has progressed (there is general agreement that it is neither benign nor confined to the elderly), a new understanding of its true public health cost has come into focus. The best estimates place its prevalence in patients over age 60 at 13–50 cases per 1000 people,[124] roughly the same as epilepsy.[12] In view of the aging population, there is new urgency to understanding the pathogenesis of essential tremor (ET).
The origin of pathological oscillations in ET has been debated. It has been known since the 1970s from animal lesion models that interactions between the inferior olive and the cerebellum are capable of driving ET-like tremor.[46] The view that olivocerebellar fibers represent a key node in ET pathophysiology was later confirmed with PET,[26] although functional MRI studies have yielded poor evidence for intrinsic olivary dysfunction.[31] Recent evidence suggests that GABA-receptor downregulation and/or dysfunction in the dentate nucleus (downstream of the Purkinje cells to which the inferior olive's climbing fibers project) correlates with tremor progression in a postmortem histopathological study.[157] The circuit targeted by effective DBS in ET has been probed with diffusion tensor imaging; effective contacts had robust connectivity to a circuit comprising the superior cerebellar peduncle (and presumably the dentate) as well as the primary motor cortex, supplementary motor area, lateral premotor cortex, and pallidum.[91] Source analysis of electroencephalography-electromyography coherence has supported a similar circuit.[143]

Current Approach

Essential tremor was the original indication for DBS, resulting in FDA approval in 1997.[16] Two multicenter studies were subsequently conducted in Europe with good tremor control and acceptable side-effect profiles found at both 1-year and 6-year follow-up.[117,187] An early randomized trial compared thalamotomy with DBS and showed superiority of efficacy with thalamic DBS, although there was 1 fatal hemorrhage after DBS.[174] After approval, the question of whether to implant 1 or both sides simultaneously was somewhat controversial. A small experience supported a stepwise benefit to a second, contralateral electrode in ET but not PD,[152] supporting the frequent practice of staging placement, starting with either the dominant hand or the more symptomatic side. Microelectrode recording is also variably practiced for VIM surgery.

Areas of Evolving Practice

More recent DBS approaches have included intraoperative CT-guided surgery, which appears to be accurate in the VIM thalamus.[33] There is also some experience with intraoperative MRI in VIM DBS.[111]
Initial enthusiasm for Gamma Knife thalamotomy[93] was tempered by a blinded study showing modest efficacy and a serious side-effect profile.[115] Additionally, many surgeons are accustomed to immediate physiological verification of treatment effect with test stimulation.[51] A larger retrospective series suggested that Gamma Knife thalamotomy could yield clinically significant reductions in tremor with an acceptable side-effect profile.[95]
Two groups have recently reported the use of focused ultrasonography for thalamotomy, combining the benefits of intraoperative testing with minimally invasive surgery.[52,120] Its efficacy is difficult to compare directly with DBS, as there has not been a direct comparison, but the results appear comparable.[146]

DBS in Dystonia (...)

The Future of Electrical Stimulation
Deep brain stimulation serves as a prime example of how advances in systems neuroscience are being translated into novel therapies. Deep brain stimulation is also gaining increasing acceptance for use on a case-by-case basis in a number of investigational indications. As noted in a recent review,[127] 100 Phase I/II and 21 Phase II/III trials of DBS were underway at the end of 2012. Many of the indications under investigation, such as obesity, addiction, depression, and Alzheimer disease, are extremely prevalent and represent a significant healthcare burden worldwide. Although other indications such as TS, OCD, dystonia, and Huntington disease are less prevalent, DBS may be able to return quality of life to patients not effectively treated by current medical technology. Promising preliminary results for several of these indications suggest that DBS will likely continue to increase in prevalence as a neurosurgical intervention.
In addition to potentially providing relief for millions of patients, DBS is also providing researchers with a window into the function of the human brain. As discussed above, our understanding of normal motor neurocircuitry, as well as the pathophysiology of PD, has changed drastically, thanks to cortical and subcortical single-neuron and LFP recordings obtained during implantation of DBS electrodes. Our understanding of mood and decision-making has also been transformed with this technology, providing new insights into how signals from broad areas of cortex are funneled into subcortical structures enabling decision-making and subsequent selection of action. Insights into mechanisms gained from DBS studies have also informed novel experimental designs: tractography studies (tracer studies in primates, diffusion tensor imaging), optogenetic manipulation of select neuron populations, and functional imaging (magnetoencephalography and resting state functional MRI) are sure to continue revolutionizing our understanding of brain circuitry and functional anatomy.

Finally, technology for stimulation continues to evolve. We have illustrated examples of how DBS targets are refined and targeted, and as our understanding of brain physiology improves, rational selection of targets for stimulation is becoming a reality. New stimulation settings, such as interleaved stimulation, continue to develop and are tested against current standards. In the near future, real-time LFP recordings may also be used to modulate stimulation settings, creating feedback loops for continuous stimulator setting modulation. Such de vices may help to extend battery life, as well as allow for intermittent stimulation in cases in which constant stimulation may not be needed, such as for augmentation in forming memories. Other forms of stimulation, such as transcranial magnetic stimulation, focused ultrasound, and possibly optogenetic stimulation, can also play a role in modulating aberrant neurocircuitry. As clinical applications of electrical stimulation continue to expand in the future, so too will our understanding of the brain as a collection of highly connected regions, speaking to each other in a language of oscillations and burst firing patterns that we are just beginning to decode. Fonte: MedScape.

O Futuro da Estimulação Elétrica
A estimulação cerebral profunda serve como um excelente exemplo de como os avanços em sistemas de neurociência estão sendo traduzidos para novas terapias. A estimulação profunda do cérebro também está ganhando cada vez mais aceitação para uso, caso a caso, em uma série de indicações de investigação. Como observado em uma revisão recente, [ 127] 100 Fase I / II e 21 ensaios de Fase II / III de DBS estavam em andamento no final de 2012. Muitas das indicações sob investigação, tais como a obesidade, dependência, depressão e doença de Alzheimer, são extremamente prevalecentes e representam um fardo significativo de saúde em todo o mundo. Embora outras indicações, como TS, OCD, distonia e doença de Huntington sejam menos prevalentes, o DBS pode ser capaz de trazer qualidade de vida aos pacientes não tratados de forma eficaz através da tecnologia médica atual. Promissores resultados preliminares para várias dessas indicações sugerem que o DBS provavelmente vá continuar a aumentar em prevalência como uma intervenção neurocirúrgica.
Além de potencialmente proporcionar alívio para milhões de pacientes, o DBS também está oferecendo aos pesquisadores uma janela para o funcionamento do cérebro humano. Como discutido acima, a nossa compreensão dos neurocircuitos normais motores, bem como a fisiopatologia da DP, mudou drasticamente, graças às gravações LFP (local field potential) cortical e subcortical de único neurônio obtidas durante a implantação de eletrodos do DBS. Nossa compreensão do ânimo e de tomada de decisão também foi transformado com esta tecnologia, fornecendo novos insights sobre como os sinais de amplas áreas do córtex são canalizados para estruturas subcorticais, permitindo a seleção de tomada de decisão e posterior da ação. Insights sobre os mecanismos de adquisição a partir de estudos DBS também informaram novos desenhos experimentais: estudos de “tractography” (estudos de tensor de difusão em marcadores nos primatas), manipulação optogenética para selecionar populações de neurônios, e imagem funcional (magnetoencephalography por ressonância magnética funcional em estado de descanso) e a certeza de continuar revolucionando nossa compreensão dos circuitos cerebrais e anatomia funcional.

Finalmente, a tecnologia para a estimulação continua a evoluir. Nós ilustramos exemplos de como os alvos do DBS são refinados e direcionados, e, como a nossa compreensão da fisiologia do cérebro melhora, a seleção racional de metas para a estimulação está se tornando uma realidade. Novas configurações de estímulo, como a estimulação intercalada, continuam a se desenvolver e são testados em relação aos padrões atuais. No futuro próximo, gravações LFP em tempo real podem também ser utilizados para modular a estimulação das configurações, criando laços de realimentação para a modulação do estimulador em configuração contínua. Tais dispositivos podem ajudar a prolongar a vida da bateria, assim como permitir a estimulação intermitente em casos em que podem não serem necessárias estimulação constantes, como por exemplo para o aumento na formação de memórias. Outras formas de estimulação, tal como a estimulação transcraniana magnética, ultra-som focado, e estimulação optogenetica possivelmente, podem também desempenhar um papel na modulação de neurocircuitos aberrantes. Como aplicações clínicas da estimulação elétrica continuam a se expandir no futuro, assim também será a nossa compreensão do cérebro como uma coleção de regiões altamente conectadas, falando umas com as outros em uma linguagem de oscilações e disparar padrões explosivos que estamos apenas começando a decodificar. (tradução Hugo)