Anticorpo monoclonal Prasinezumab mostra-se promissor em retardar a rápida progressão de Parkinson

Estudo: Prasinezumab retarda a progressão motora na progressão rápida da doença de Parkinson em estágio inicial.

Crédito de imagem: Naeblys/Shutterstock

Abr 19 2024 - Em um estudo recente publicado na revista Nature Medicine, uma grande equipe internacional de pesquisadores conduziu uma análise exploratória para avaliar se o anticorpo monoclonal prasinezumab, que já havia sido observado como eficaz em retardar a progressão dos sinais associados aos sintomas motores da doença de Parkinson, realmente mostrou benefícios em subgrupos de pacientes com doença de Parkinson com progressão mais rápida da degeneração motora.

Fundo

Uma característica da doença de Parkinson é a agregação de α-sinucleína, que é pensado para se propagar entre os neurônios e contribuir para a patogênese da doença de Parkinson. Uma das primeiras opções terapêuticas a visar a α-sinucleína agregada foi o anticorpo monoclonal prasinezumab, que foi investigado em ensaios clínicos de fase II entre pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial que fizeram parte do estudo PASADENA.

O desfecho primário dos estudos de fase II do estudo PASADENA foi a pontuação da Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale ou MDS-UPDRS. Embora o anticorpo monoclonal não tenha se mostrado eficaz ao longo de todos os parâmetros da MDS-UPDRS, em comparação com indivíduos tratados com placebo, aqueles que receberam prasinezumab mostraram progressão mais lenta da degeneração motora. Além disso, a equipe também acreditava que as subescalas MDS-UPDRS provavelmente não mostrariam mudanças em períodos curtos de observação, como um ano.

Sobre o estudo

No presente estudo, a equipe examinou o impacto do prasinezumab na retardação da progressão da degeneração motora em subgrupos de pacientes com Parkinson que tinham a forma de progressão rápida da doença. Dado que as subescalas MDS-UPDRS podem não mostrar mudanças de curto prazo associadas ao tratamento, observar subgrupos com a forma de progressão rápida da doença de Parkinson poderia ajudar a melhorar a relação sinal-ruído e revelar efeitos potenciais do tratamento com anticorpos monoclonais.

O estudo PASADENA consistiu em três tratamentos — placebo, 1.500 mg de prasinezumab e 4.500 mg de prasinezumab. Os pacientes foram aleatoriamente divididos nos três grupos após serem estratificados por idade (acima ou abaixo de 60 anos), sexo e uso de inibidores da monoamina oxidase B. Pacientes em uso de outros medicamentos sintomáticos para doença de Parkinson, como agonistas dopaminérgicos ou levodopa no início do estudo, foram excluídos. Nos casos em que o uso desses medicamentos foi considerado imperativo, os escores da MDS-UPDRS foram calculados antes do início do tratamento.

O presente estudo examinou o impacto do prasinezumab entre pacientes que estavam em doses estáveis de inibidores da monoamina oxidase B no início do estudo e que exibiram outros indicadores de progressão mais rápida da doença. As análises das seis subpopulações primárias pré-especificadas incluídas nas fases I e II do estudo PASADENA incluíram apenas os resultados de quatro subpopulações.

As subpopulações foram baseadas no uso de inibidores da monoamina oxidase B, estágio 2 ou estágio de Hoehn e Yahr versus doença de Parkinson estágio 1, aquelas com e sem distúrbio comportamental do sono REM ou movimento rápido dos olhos e aquelas com fenótipo maligno difuso versus fenótipo maligno não difuso.

A análise também foi estratificada ao longo de seis subpopulações exploratórias com base na idade, sexo, duração da doença, idade ao diagnóstico e subfenótipos motores, como tremor dominante versus acinetico, rígido ou instabilidade postural, disfunção da marcha. Além disso, uma vez que estudos anteriores não relataram resposta à dose, os dois grupos de tratamento constituídos por 1.500 mg e 4.500 mg de prasinezumab foram agrupados para a análise.

Resultados

Os resultados sugeriram que o prasinezumab foi mais eficaz em retardar a progressão dos sinais motores em pacientes com doença de Parkinson com a forma de progressão rápida da doença. As análises de subpopulações revelaram que pacientes com fenótipos malignos difusos, ou aqueles que estavam em uso de inibidores da monoamina oxidase B no início do estudo, que são indicadores de rápida progressão da doença, apresentaram sinais mais lentos de degeneração motora associada em comparação com os pacientes com fenótipos que não indicavam progressão rápida da doença de Parkinson.

O escore MDS-UPDRS parte III, que corresponde aos sinais motores avaliados pelo clínico, mostrou um aumento ou agravamento mais lento da degeneração nos pacientes tratados com prasinezumab do que naqueles tratados com placebo. As partes I e II do escore MDS-UPDRS correspondem aos sinais motores e não motores relatados pelo paciente, respectivamente.

Os pesquisadores acreditam que, uma vez que os dados indicaram uma progressão mais rápida ao longo da parte III da MDS-UPDRS em comparação com as partes I e II, a parte III ou os sinais motores classificados pelo clínico podem preceder as mudanças nas partes I e II. Esses achados também indicam que períodos de observação mais longos são necessários para avaliar com precisão o efeito potencial de tratamentos como o prasinezumab. 

Conclusões

Em geral, os resultados sugeriram que o anticorpo monoclonal prasinezumab poderia potencialmente ser usado para retardar a progressão da degeneração motora associada em pacientes com a forma de progressão rápida da doença de Parkinson. Além disso, períodos de observação mais prolongados são necessários para observar o impacto do tratamento com prasinezumab em pacientes com a forma de progressão lenta da doença. Além disso, ensaios clínicos randomizados adicionais precisam validar ainda mais esses achados. Fonte: News-medical.

Últimos avanços no tratamento da Doença de Parkinson com o Dr. Renato Puppi Munhoz

 

Terapia com anticorpo pode reduzir a progressão do Parkinson, mostra estudo

Descoberta foi observada em pacientes que possuem evolução rápida dos sintomas da doença, como dificuldade para andar, falar e tremores nas mãos

Um novo estudo mostrou que um tratamento feito com anticorpo monoclonal pode reduzir a progressão dos sintomas de Parkinson / FG Trade/GettyImages

15/04/2024 - Um anticorpo chamado Prasinezumabe mostrou ser capaz de reduzir sinais de deterioração motora em pessoas com doença de Parkinson que apresentam uma progressão rápida da doença. O achado é de um amplo ensaio clínico de fase 2 — teste feito em humanos para avaliar a eficácia de um determinado medicamento ou componente — publicado na Nature Medicine nesta segunda-feira (15).

O Parkinson é uma doença progressiva do sistema nervoso que afeta principalmente os movimentos do paciente, levando à dificuldade para andar e falar, além da perda de equilíbrio, de tremores nas mãos e rigidez muscular. No distúrbio, os sintomas motores e não motores se agravam ao longo do tempo e, atualmente, ainda não existem tratamentos para a doença.

De acordo com estudos anteriores, um dos fatores para a progressão do Parkinson é a agregação de alfa-sinucleína, um tipo de proteína, no cérebro. O prasinezumabe é o primeiro anticorpo monoclonal terapêutico experimental que foi projetado para se ligar à alfa-sinucleína agregada, permitindo sua desagregação.

No estudo de fase 2, 316 pacientes com Parkinson em estágio inicial receberam o anticorpo. Os pesquisadores, então, analisaram os potenciais efeitos do prasinezumabe na progressão dos sintomas motores da doença em quatro subpopulações que apresentavam sintomas motores de progressão rápida.

Esses quatro subgrupos foram definidos por fatores como uso de inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), pelo estadiamento da doença na escala de Hoehn e Yahr, pela presença de transtorno do comportamento do sono REM rápido ou pela presença de fenótipos malignos difusos.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento com prasinezumabe reduziu a piora dos sintomas motores em todos os subgrupos de progressão rápida do Parkinson após 52 semanas, em comparação com os sintomas motores daqueles que foram tratados com placebo. Porém, esse mesmo efeito não foi observado em subpopulações com uma progressão lenta da doença.

Para definir quais participantes apresentavam uma progressão lenta da doença e quais tinham uma progressão mais rápida, os pesquisadores usaram a parte III da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade Brasileira de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), que é a ferramenta de avaliação clínica padrão para quantificar sintomas motores do Parkinson.

As descobertas do estudo sugerem que a eficácia clínica do prasinezumabe pode ser observada em um ano em pacientes com Parkinson de rápida progressão. Mais pesquisas são necessárias para determinar se o anticorpo pode ser eficaz em pacientes com progressão mais lenta da doença após períodos de tratamentos mais longos.

Mais estudos também são necessários para confirmar esses efeitos em pacientes com Parkinson de progressão rápida. Fonte: CNN. Veja mais aqui.

Infelizmente há controvérsias. Siga mais abaixo aqui.

LU AF82422

Tipo de Terapia: Imunoterapia (passiva) (linha do tempo)

Tipo alvo: alfa-sinucleína

Condição(ões): Doença de Parkinson, Atrofia de Múltiplos Sistemas

Status da FDA dos EUA: Doença de Parkinson (Fase 1), Atrofia de Múltiplos Sistemas (Fase 2)

Companhia: Genmab A/S, Lundbeck

FUNDO

LU AF82422 é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que tem como alvo o C-terminal da α-sinucleína. Evidências genéticas e patológicas implicam formas agregadas dessa proteína na patogênese molecular da doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, como a demência com corpos de Lewy (DCL).

A avaliação pré-clínica estabeleceu a segurança e o engajamento do alvo do LCR em ratos e macacos cynomolgus. As células sanguíneas expressam α-sinucleína, mas o anticorpo não se ligou à maioria dos tipos de células sanguíneas humanas. Ele se ligou a um pequeno subconjunto de monócitos, mas supostamente não os inibiu nem os ativou (Fjord-Larsen et al., 2021).

O AF82422 LU é um dos vários anticorpos contra α-sinucleína que estão sendo investigados para DP. Outros incluem ABBV-0805, cinpanemab, TAK-341, prasinezumab e UCB7853.

RESULTADOS

Lundbeck iniciou um estudo de segurança de fase 1 do LU AF82422 em julho de 2018. O estudo incluiu 60 voluntários japoneses e não japoneses saudáveis e 24 pessoas com doença de Parkinson em quatro locais nos EUA Os participantes receberam uma das três doses de anticorpo ou placebo por infusão, seguidas por 12 semanas de observação. O ensaio também foi para medir a exposição e a farmacocinética do anticorpo no sangue. Foi concluída em julho de 2021. Nenhum resultado foi divulgado, mas a empresa afirma que o anticorpo é bem tolerado.

Em 2021, este anticorpo recebeu a designação de medicamento órfão da Agência Europeia de Medicamentos.

Em novembro de 2021, um estudo de fase 2 começou a incluir 64 pacientes com atrofia de múltiplos sistemas, por 48 a 72 semanas de infusões mensais de 4.200 mg Lu AF82422 ou placebo. O desfecho primário é a mudança na Escala Unificada de Avaliação de Atrofia de Sistemas Múltiplos ao final do tratamento. Dezessete desfechos secundários abrangem medidas adicionais de sintomas, função diária, impressão global, quedas e qualidade de vida, além de RM volumétrica, concentrações de cadeias leves de neurofilamentos e farmacocinética. O julgamento, em 19 locais nos EUA e no Japão, deve durar até novembro de 2023. Fonte: Alzforum.

Lipossomas direcionados ao cérebro carregados com anticorpos monoclonais reduzem a agregação de alfa-sinucleína e melhoram os sintomas comportamentais da doença de Parkinson

27 September 2023 - Resumo

Os anticorpos monoclonais (mAbs) são promissores para o tratamento da doença de Parkinson (DP), mas seu uso terapêutico é prejudicado pela fraca entrega ao cérebro. Neste estudo, demonstramos que os lipossomos direcionados ao cérebro (BTL) aumentam a entrega de mAbs através da barreira do céu sanguíneo (BBB) e em neurônios, melhorando assim o tratamento intracelular e extracelular do cérebro da DP. O BTL foi decorado com transferrina para melhorar o direcionamento cerebral através de receptores transferrin superexpressos no BBB durante a DP. O BTL foi carregado com syn 04, um mAb que inibe a agregação alfa-sinucleína (AS), uma marca patológica da DP. Mostramos que os modelos BBB humanos de 100 nm BTL cruzam intactos e foram adotados por neurônios primários. Dentro dos neurônios, o sino4 é liberado das nanopartículas e se liga ao seu alvo, reduzindo assim como agregação e aumentando a viabilidade neuronal. In-vivo, a administração intravenosa de BTL levou a um aumento de 7 vezes de mAbs nas células cerebrais, reduzindo como agregação e neuroinflamação. Além disso, os tratamentos BTL melhoraram a função motora comportamental e a capacidade de aprendizado em camundongos, com um perfil de segurança favorável. Nanotecnologias direcionadas são plataformas promissoras para fornecer medicamentos para tratar a neurodegeneração cerebral. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wiley.

Futuro da terapia com anticorpos monoclonais na doença de Parkinson

2023 Jan, 30 - Recentemente, no New England Journal of Medicine (NEJM), foram publicados dois ensaios promissores de duas fases, Fase 2 Trial of Anti-alpha-Synuclein Antibody in Early Parkinson's Disease (PASADENA) e SPARK.1, 2 Dois anticorpos monoclonais ( mAbs), Prasenizumabe e Cinpanemabe, direcionados à alfa-sinucleína agregada (α-sinucleína) foram investigados como terapias modificadoras da doença de Parkinson com um desfecho primário semelhante (alterações basais na revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da Unified Parkinson's Disease Rating Scale [ MDS-UPDRS] pontuação total). Eles também tiveram um desfecho secundário de neuroimagem semelhante, ou seja, tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).1, 2

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurológica progressiva para a qual não existe tratamento reconhecido, mas existem terapias disponíveis para proporcionar alívio dos sintomas e manter a qualidade de vida. O objetivo dos estudos clínicos da DP deveria ser retardar o desenvolvimento de problemas motores que poderiam levar a dificuldades a longo prazo. No entanto, encontrar novas terapias multialvo com efeitos colaterais mínimos é um sério desafio, dado o aumento dramático nas taxas de incidência de DP em todo o mundo. 3

Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy contêm quantidades significativas da proteína α-sinucleína. A proteína citoplasmática α-sinucleína, que é pequena e nativamente desdobrada e pode se dobrar para formar polímeros agregados, tem sido associada à fisiopatologia da DP. A proteína α-sinucleína é codificada pelo gene da sinucleína alfa (SNCA), e mutações genéticas raras neste gene causam DP, que é herdada pelo mecanismo autossômico dominante.4, 5 Estudos em camundongos transgênicos de α-sinucleína usando anticorpos monoclonais (passivo imunoterapia) revelam que anticorpos anti-sinucleína com maior afinidade relativa à região da proteína C-terminal moderaram a patologia neuronal, reduzindo o acúmulo intracelular de α-sinucleína em corpos celulares e sinapses, projetados para proteger contra perda sináptica e gliose, e melhorar motor e cognitivo comprometimento.6–8 Assim, o princípio baseia-se no fato de que a regulação dos corpos de Lewy e os mecanismos de depuração celular são aumentados principalmente pela terapia de agregação anti-sinucleína. 9

Observando os resultados encorajadores dos anticorpos monoclonais em ratos, os investigadores concentraram a sua atenção nos ensaios em humanos de diferentes mAbs dirigidos à α-sinucleína. Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de múltiplas doses ascendentes, de fase 1b, um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada (Ig)G1 PRX002/RG7935 (PRX002), feito para atingir as formas neurotóxicas (agregadas) de α -sinucleína do terminal C, foi administrada entre pacientes com DP leve a moderada em oito locais de estudo nos Estados Unidos. As doses únicas e múltiplas de PRX002 demonstraram ligação de alta afinidade à α-sinucleína periférica. Da mesma forma, PRX002 teve um aumento dependente da dose no líquido cefalorraquidiano (LCR). Assim, pensa-se que os mAbs encontrados nas concentrações de LCR no cérebro causam agregação extracelular de α-sinucleína. Não houve fatalidades relatadas, efeitos adversos graves (EAs) ou anticorpos anti-PRX002. O ensaio PASADENA de fase 2 foi apoiado pelos perfis de segurança e tolerabilidade de todos os níveis de dosagem testados do PRX002. 10

Os resultados do ensaio de fase 2 eram altamente aguardados e os investigadores tinham a certeza de desbloquear a opção de tratamento de mAbs para DP com resultados favoráveis. No entanto, aconteceu o contrário. O ensaio de fase 2 do PASADENA, um ensaio clínico randomizado e controlado em três partes, examinou a segurança e eficácia de doses baixas (1.500 mg) e doses altas (4.500 mg). O estudo descobriu que a progressão de um ano da soma das pontuações nas partes I, II e III do MDS-UPDRS não teve diferença significativa quando comparada ao placebo. As reações à infusão foram os eventos adversos mais comumente relatados. Os participantes do grupo placebo que mudaram para Prasinezumab na parte 2 (coorte de início retardado) em comparação com a coorte de início precoce não notaram uma melhoria nas pontuações totais ou subpontuações do MDS-UPDRS. Isto mostrou que é improvável que o tratamento com Prasinezumab durante mais 48 semanas tenha qualquer efeito sobre os sintomas. A terapia com prasinezumabe também não mostrou efeito aparente na imagem SPECT com 123I-ioflupano. 1

Outro aguardado pelo resultado do ensaio foi o SPARK, que utilizou Cinpanemab, um mAb de origem humana. 2 Tal como o ensaio PASADENA, este ensaio não apoiou as conclusões dos estudos pré-clínicos. As concentrações de cinpanemab no soro e no LCR aumentaram de forma dependente da dose num estudo de fase 1 que examinou voluntários saudáveis e pessoas com DP, sem evidência de formação de anticorpos anti-cinpanemab. Da mesma forma, pode haver atividade biológica dose-dependente em pessoas com DP, com base na formação de complexos cinpanemabe-sinucleína no plasma. 11

Os efeitos do cinpanemabe nos indicadores clínicos de desenvolvimento da doença, como o MDS-UPDRS e alterações na imagem do Dopamine Transporter SPECT, ao longo de um período de 52 semanas foram semelhantes quando comparados ao grupo placebo no ensaio SPARK de fase 2, uma continuação do acima estudo de fase 1. 2 De acordo com os resultados destes dois ensaios, a utilização de um anticorpo direcionado ao terminal N como monoterapia para atingir a sinucleína extracelular pode não ser suficiente para limitar a progressão da doença.1.2

No seu editorial no NEJM, Alan Whone revisou as conclusões e colocou duas questões. A primeira foi que a pesquisa pré-clínica deu origem a falsas esperanças na comunidade da DP, e a segunda foi que erros do tipo II estavam sendo produzidos pelos nossos atuais desenhos de ensaios clínicos, o que nos impediu de demonstrar a modificação da doença na DP. A primeira razão é mais plausível para PASADENA e o ensaio SPARK, mas a última explicação ainda é possível. Isto implica a necessidade de medidas de resultados mais sofisticadas. Os resultados, acrescentou, foram “mais do que decepcionantes e definitivamente não tiveram implicações para a prática atual”. 12

Agora, os futuros ensaios com mAbs representam uma crise financeira, uma vez que as grandes empresas farmacêuticas hesitam em financiar o desenvolvimento de medicamentos com resultados negativos. Mas o patrocinador do PASADENA não foi desencorajado de iniciar um ensaio de fase 2b, apesar dos resultados desfavoráveis. 12 Enquanto isso, a Biogen anunciou que descontinuará o desenvolvimento do Cinpanemab. 13

Okun e Subramanian discutiram as causas do fracasso do estudo em uma postagem no blog Parkinson Secrets. Eles questionaram a precisão dos corpos de Lewy como alvos e a lenta atividade dos agregados de α-sinucleína no processo patogênico. As falhas presentes foram a falha na medição do LCR como biomarcador e a falta de avaliação do envolvimento do alvo. Eles também afirmaram que a patologia dos corpos de Lewy, que significa o fim da “α-sinucleína funcional”, precisa ser abordada. De acordo com Alberto Espay, da Universidade de Cincinnati, a patologia de Lewy é composta por “lápides de sinucleína monomérica solúvel, anteriormente normal”. Provavelmente será tarde demais quando as proteínas se polimerizarem em corpos de Lewy. Isto pode ajudar a esclarecer a(s) causa(s) da falha dos anticorpos monoclonais e das futuras pesquisas de vacinação. 14

De acordo com as evidências, que parecem ser conclusivas em sua totalidade, os anticorpos monoclonais não podem mais ser usados para tratar a DP precoce. Esperamos também que haja uma falha no desenho do ensaio, necessitando de um desenho de ensaio mais coerente e sofisticado, com medidas de resultados de envolvimento no ensaio durante mais tempo. Assim, o caminho dos anticorpos monoclonais para a DP é uma tarefa difícil, com menos evidências de apoio e interesse financeiro reduzido por parte das grandes empresas farmacêuticas. Porém, a excelência é uma característica do ser humano. Embora seja um beco sem saída, há sempre uma terra americana à espera de ser descoberta por Colombo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NCBI.

O potencial dos anticorpos monoclonais (mAb - monoclonal antibody) Cinpanemab e Prasinezumab demonstrou-se frustrado até o presente

020223 - O potencial dos anticorpos monoclonais (mAb - monoclonal antibody) Cinpanemab e Prasinezumab, a última aposta das bigfarmas, demonstrou-se frustrado até o presente, de forma que as terapias supostamente endereçadas à alfa-sinucleína deram em nada. Mas ainda restam esperanças, embora tímidas, e com certeza não será para nossa geração.

A Sanofi adotou uma nova abordagem diferente que é muito menos estudada em oposição à abordagem da α-sinucleína com venglustat (que também falhou). É um inibidor da glicosilceramida sintase que atua visando a mutação GBA encontrada em até 10% dos pacientes com DP e associada ao início precoce da doença. Apesar de sua falha na DP, a empresa continuará a estudar o venglustat em outras doenças raras, como a doença de Gaucher.

Embora essas falhas sejam decepcionantes, não são nenhuma surpresa. KOLs (key opinion leaders) expressaram dúvidas sobre a probabilidade de sucesso em ensaios que investigam DMT (disease-modifying therapies) para DP, dada a complexa fisiopatologia da doença e a necessidade de direcionar os pacientes no início da progressão da doença.

As estratégias de modificação da doença variam desde aquelas que desempenham um papel neuroprotetor, até aquelas que podem reverter a doença. A GlobalData acredita que a neuroproteção está mais ao alcance no futuro próximo, embora esta área ainda se revele muito arriscada para as empresas farmacêuticas, devido ao recente fracasso nos testes. Ainda assim, a oportunidade para os desenvolvedores explorarem estratégias alternativas agora é imperativa, dada a significativa necessidade não atendida no espaço de DP. Fontes: Alzforum e Parkinsonsnewstoday.