Da dor crônica ao Parkinson, 4 maneiras pelas quais o DBS está mudando o tratamento

 

Um paciente com dor crônica segura um dispositivo de estimulação cerebral profunda. Crédito: Maurice Ramirez / UC San Francisco

21 de agosto de 2025 - A eletricidade é a linguagem do cérebro. Por uma década, o financiamento do National Institutes of Health (NIH) permitiu que médicos-cientistas da UC San Francisco decifrassem essa linguagem e usassem estimulação cerebral profunda para reescrever doenças.

A estimulação cerebral profunda fornece correntes elétricas direcionadas por meio de minúsculos eletrodos implantados no cérebro. Como um marca-passo cardíaco, esses pulsos elétricos interrompem a atividade cerebral problemática - interrompendo tremores ou sinais de dor antes que eles se instalem. Embora a estimulação cerebral profunda contínua tenha tratado distúrbios do movimento como a doença de Parkinson por décadas, a tecnologia muitas vezes ficou atrás dos sintomas variáveis dos pacientes. E não tem sido eficaz de forma confiável quando testado contra outras condições.

Na última década, os professores de cirurgia neurológica da UCSF Philip Starr, MD, PhD, e Edward Chang, MD, foram pioneiros em técnicas cirúrgicas e de mapeamento cerebral, inaugurando a estimulação cerebral profunda personalizada. Com essa abordagem inovadora, desenvolvida em parte na UCSF, a estimulação elétrica só é fornecida quando o dispositivo detecta atividade cerebral anormal associada aos sintomas - atividade exclusiva de cada paciente.

Esse avanço foi possível graças ao financiamento da iniciativa NIH Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN).

Aqui estão quatro maneiras pelas quais os cientistas da UCSF estão moldando o futuro da estimulação cerebral profunda personalizada para tratar a doença de Parkinson e, talvez um dia, as formas mais graves de dor crônica, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo.

Doença de Parkinson

Shawn Connolly, instrutor de skate e ex-profissional, gerencia seus sintomas da doença de Parkinson com um dispositivo de estimulação cerebral profunda. Foto de Maurice Ramirez

O ex-skatista profissional Shawn Connolly, um homem caucasiano vestindo um gorro, senta-se contemplativamente em frente a uma parede decorada com skates.

Shawn Connolly é um dos milhões de americanos que vivem com a doença de Parkinson, uma doença neurológica progressiva que afeta principalmente o movimento. Pode resultar em sintomas como tremores, alterações na caminhada e movimentos mais lentos.

Quando Connolly foi diagnosticado em 2015 com apenas 39 anos, a tecnologia de estimulação cerebral profunda contínua existente ficou aquém de fornecer alívio dos sintomas em constante mudança, que podem variar de lentidão e rigidez a ondas de movimento involuntário. Em cinco anos, o ex-skatista profissional estava andando com uma bengala.

Em 2021, Connolly participou de um pequeno ensaio clínico testando uma abordagem de estimulação cerebral profunda autoajustável desenvolvida por Starr, que co-dirige a Clínica de Distúrbios do Movimento e Neuromodulação e Simon Little, MBBS, PhD, professor assistente de neurologia.

Sua próxima geração de tecnologia de estimulação cerebral profunda respondeu aos sintomas de Parkinson de Connolly em tempo real. A abordagem usou um algoritmo que reconheceu sinais cerebrais que indicam que um sintoma estava se desenvolvendo e direcionou o dispositivo para fornecer a quantidade certa de estimulação elétrica para evitá-lo. Ao contrário da tradicional estimulação cerebral profunda do início dos anos 2000 - que estava sempre ligada - esta nova versão só fornece eletricidade quando necessário.

Em fevereiro, a Food and Drug Administration aprovou o uso de dois algoritmos adaptativos semelhantes de estimulação cerebral profunda - um baseado no trabalho de Little - abrindo caminho para o primeiro sistema adaptativo de estimulação cerebral profunda do mundo para pessoas com Parkinson.

"Definitivamente mudou minha vida", disse Connolly em 2024. "Eu posso passar o dia inteiro me sentindo bem."

Hoje, os insights de Starr e Chang sobre mapeamento cerebral também estão auxiliando na pesquisa de maneiras novas e menos invasivas de obter resultados personalizados de estimulação cerebral profunda - sem a cirurgia.

O tratamento de Connolly foi possível graças a anos de apoio do NIH a Starr e Chang, que foram pioneiros no uso da eletrocorticografia, um tipo de monitoramento que permite aos pesquisadores registrar sinais de dentro do cérebro. A tecnologia permitiu que Starr implantasse o primeiro dispositivo de gravação em vários locais em um paciente com Parkinson em 2013, preparando o terreno para a próxima geração de estimulação cerebral profunda personalizada "conforme necessário". Os pesquisadores da UCSF continuam a ajustar a tecnologia, desenvolvendo novas maneiras de medir as mudanças de caminhada relacionadas ao Parkinson, um de seus sintomas mais perturbadores, para melhorar a estimulação cerebral profunda.

Dor crônica

Uma radiografia de um participante do estudo mostra dois dispositivos em seus ombros esquerdo e direito, estendendo fios até o crânio.

Em 2023, os cientistas da UCSF usaram um dispositivo de gravação neural para registrar a atividade cerebral associada à dor crônica e, com IA, foram capazes de decodificar biomarcadores de dor pela primeira vez. A descoberta abriu caminho para um ensaio clínico para estudar a estimulação cerebral profunda personalizada para dor crônica.

Prasad Shirvalkar

Quase um quarto dos americanos vive com dor crônica, ou dor que se arrasta por pelo menos três meses. Para muitos, sua dor é resistente a qualquer tratamento.

Em 1972, os professores de cirurgia neurológica da UCSF John E. Adams, MD, e Yoshio Hosobuchi, MD, tornaram-se os primeiros nos EUA a testar a estimulação cerebral profunda contínua para dor crônica. Sucessivas equipes internacionais tentaram experimentos de estimulação cerebral profunda para dor persistente por mais de 50 anos. Cada equipe reproduziu os resultados fugazes de Adams e Hosobuchi.

Mas os cientistas passaram a suspeitar que, com o tempo, o cérebro se acostumou com a corrente "sempre ligada" e, eventualmente, aprendeu a ser mais esperto que ela. A dor voltou.

Em 2023, Prasad Shirvalkar, MD, PhD, professor associado de anestesiologia e cirurgia neurológica, tornou-se o primeiro a descobrir biomarcadores de dor individuais, sinais biológicos que podem ser detectados e medidos, combinando a atividade cerebral coletada por meio de eletrodos implantados com registros de dor do paciente. Ele usou inteligência artificial para prever quando os pacientes sentiriam dor com base em seus sinais cerebrais.

A descoberta permitiu ensaios clínicos na UCSF de sistemas personalizados de estimulação cerebral profunda que podem detectar quando surgem marcadores de dor e, em seguida, fornecer estimulação direcionada sob demanda - como um termostato entrando em ação para resfriar uma sala que ficou muito quente. Esses estudos iniciais podem abrir caminho para testes maiores, trazendo essa tecnologia do laboratório para casa.

Depressão

A depressão de Sarah era tão ruim quando ela conheceu Edward Chang, MD, da UCSF, que ela não conseguia ver uma saída.

"Eu estava no fim da linha. Eu estava gravemente deprimido. Eu não conseguia me ver continuando... se eu nunca pudesse ir além disso", disse ela à UCSF em 2021. "Não era uma vida que valia a pena ser vivida."

Quase 1 em cada 3 pessoas diagnosticadas com transtorno depressivo maior nos EUA vive com depressão resistente ao tratamento, como Sarah.

Uma paciente chamada Sarah senta-se em uma clínica para testar seu dispositivo de estimulação cerebral profunda.

Sarah, uma participante de um ensaio clínico cujos sintomas de depressão foram aliviados por correntes elétricas de um dispositivo de estimulação cerebral profunda.

Em 2018, Chang e seus colegas utilizaram técnicas avançadas de mapeamento cerebral desenvolvidas na UCSF para identificar padrões de atividade cerebral elétrica que se correlacionam com estados de humor e descobrir novas regiões cerebrais que poderiam ser estimuladas para aliviar o humor deprimido de alguém. Em 2020, a equipe de Chang usou esse conhecimento para fornecer a Sarah um sistema personalizado de estimulação cerebral profunda que finalmente aliviou sua depressão. Seu sucesso mostra que a estimulação cerebral profunda personalizada pode, um dia, ser um tratamento eficaz para outras pessoas.

"Nos primeiros meses, a diminuição da depressão foi tão abrupta e eu não tinha certeza se duraria", lembrou ela. "Mas durou. E percebi que o dispositivo realmente aumenta a terapia e o autocuidado que aprendi enquanto era paciente aqui na UCSF.

As duas abordagens, estimulação cerebral profunda e terapia da fala, ajudaram a controlar seus pensamentos intrusivos: "Esses pensamentos ainda surgem, mas é apenas ... puf... o ciclo para."

Hoje, o professor de psiquiatria da UCSF, Andrew D. Krystal, MD, PhD, dirige um estudo financiado pelo governo federal que estuda a estimulação cerebral profunda e a depressão que, se bem-sucedida, pode ajudar a levar a tecnologia que salvou a vida de Sarah a milhões de pessoas.

Veja como os dispositivos de estimulação cerebral profunda podem detectar a atividade cerebral associada à depressão e desencadear a estimulação em resposta. O dispositivo de Sarah melhorou drasticamente sua qualidade de vida.

Transtorno obsessivo-compulsivo e além

Hoje, o financiamento do NIH por meio da Iniciativa BRAIN e outros programas permitiu que a UCSF se tornasse um dos cerca de uma dúzia de hospitais que oferecem estimulação cerebral profunda contínua como parte do atendimento psiquiátrico para transtorno obsessivo-compulsivo intratável (TOC). O TOC é marcado por pensamentos incontroláveis e recorrentes e comportamentos repetitivos e difíceis de resistir, e afeta cerca de 1 em cada 50 americanos. Atualmente, a Food and Drug Administration limita a estimulação cerebral profunda apenas aos casos mais graves.

Andrew Moses Lee, MD, PhD, dirige o Programa de TOC da UCSF. Lee está atualmente liderando um pequeno ensaio clínico para identificar potenciais biomarcadores de sintomas de TOC no cérebro e possíveis locais para estimulação cerebral profunda personalizada no futuro. Juntamente com Krystal, Lee também está liderando um ensaio clínico para avaliar a estimulação cerebral profunda personalizada para a condição.

Chang acredita que esses tratamentos podem ajudar a tratar condições como dependência, síndrome de Tourette e até doença de Alzheimer, embora cada condição tenha seu próprio tipo de assinatura.

"Adaptar esses tratamentos à assinatura neural da pessoa é realmente a chave que permite que o DBS seja eficaz em muitas condições", disse ele. Fonte: universityofcalifornia.

Neuroimunidade e disbiose intestinal geram dor induzida pela doença de Parkinson

18 November 2021 | A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, afetando 1–2% da população com 65 anos ou mais. Além disso, sintomas não motores, como dor e desregulação gastrointestinal, também são comuns na DP. Essas deficiências podem resultar de uma desregulação no eixo intestino-cérebro que altera a imunidade e o estado inflamatório e, subsequentemente, leva à neurodegeneração. Há cada vez mais evidências ligando a disbiose intestinal à gravidade dos sintomas motores da DP, bem como às hipersensibilidades somatossensoriais. Ao todo, essas características interdependentes destacam a urgência de revisar as ligações entre o início dos sintomas não motores da DP e a imunidade intestinal e se tais interações conduzem a progressão da DP. Esta revisão irá lançar luz sobre a neuro-imunidade mal-adaptada no contexto da disbiose intestinal e irá postular que tais interações deletérias levam a hipersensibilidade à dor induzida por DP.

Dor

A dor é definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a uma lesão real ou potencial (1). Fisiologicamente, a dor funciona como um mecanismo de proteção, alertando o hospedeiro para o perigo ambiental. A sensação resulta da integração de sistemas neurobiológicos complexos que detectam, integram e coordenam respostas protetoras a estímulos nocivos que ameaçam a homeostase e a sobrevivência do hospedeiro (2).

Os nociceptores expressam vários receptores de canais iônicos especializados em responder a ameaças representadas por patógenos, alérgenos e poluentes. A nocicepção é então iniciada ao sentir esses estímulos nocivos por neurônios de primeira ordem que, uma vez ativados por seus ligantes cognatos, permitem o influxo de cátions (Na +, Ca2 +) levando à geração de um potencial de ação. Esses sinais elétricos são então propagados através do comprimento de pequenas fibras C amielínicas ou Aδ mielinizadas até a medula espinhal, onde fazem sinapses com neurônios de segunda ordem (3). Esses sinais elétricos são então modulados - amplificados ou embotados - por células imunológicas locais ou neurônios descendentes.

As vias descendentes originam-se de estruturas supraespinhais, como a medula ventromedial rostral (RVM), o tegmento pontomesencefálico dorsolateral e a substância cinzenta periaquedutal (PAG). As vias descendentes inibem a dor ao liberar monoaminas, como dopamina, norepinefrina e serotonina no corno dorsal. Além disso, os opioides endógenos exercem inibição descendente da nocicepção (4).

Uma vez modulado na medula espinhal, o sinal nociceptivo é processado na região supraespinhal e reconhecido como dor. O sistema de dor lateral compreende o trato espinotalâmico, que se projeta através do tálamo lateral e em direção às áreas corticais sensoriais, e está principalmente envolvido no processamento da discriminação sensorial, localização e intensidade da dor. Em contraste, o sistema de dor medial processa os aspectos motivacionais-afetivos e cognitivo-avaliativos da dor (por exemplo, desagrado, sofrimento) e se projeta através dos núcleos talâmicos mediais em direção ao córtex cingulado anterior (5).

Dor crônica

A dor crônica afeta aproximadamente 20% da população geral e indivíduos de qualquer idade. Tem um impacto negativo na qualidade de vida do paciente e também está associado a distúrbios do humor e do sono. É considerado o principal sintoma debilitante de uma variedade de doenças, que vão do câncer à esclerose múltipla (6–8). Enquanto a dor aguda tem um propósito fisiológico, a dor crônica raramente se resolve e permanece resistente ao tratamento farmacológico (9). Essa dor pode ser percebida de forma mais intensa, um fenômeno conhecido como hiperalgesia, ou pode ser gerada por estímulos não nocivos, uma condição conhecida como alodinia.

A dor crônica resulta de estímulos persistentes e repetidos que podem levar à sensibilização periférica e / ou central dos neurônios nociceptores. Especificamente, a sensibilização central é caracterizada pela hiperexcitabilidade persistente dos circuitos do sistema nervoso central (SNC) desencadeada por atividade neuronal excessiva resultante de inflamação do tecido periférico ou lesão neuropática. A sensibilização central pode resultar de i) modificações dos receptores glutamatérgicos; ii) a regulação positiva de proteínas envolvidas na manutenção da força sináptica; iii) germinação do neurônio Aβ; iv) diminuição do controle inibitório por interneurônios GABAérgicos; ev) expressão aumentada do canal de íon ativador ou receptores de neuropeptídeo (10).

Secundárias às ações das citocinas pró-inflamatórias liberadas pela microglia e astrócitos, essas modificações aumentam a atividade sináptica entre os neurônios de primeira e segunda ordem, alterando as propriedades biofísicas dos receptores de canais iônicos detectores de perigo e promovendo o tráfego desses receptores para a membrana sináptica. Funcionalmente, a sensibilização é refletida por uma potencialização de longo prazo da transmissão sináptica entre os neurônios sensoriais primários e de segunda ordem, tornando o SNC hipersensível a entradas normais (ou anteriormente inócuas).  Clinicamente, esse nível mais alto de excitabilidade mantém a dor crônica (10–12). (...) 

Conclusão

Junto com a constipação, a hipersensibilidade sensorial precede o início dos sintomas motores na DP. Estas alterações fisiológicas são acompanhadas por disbiose intestinal, alteração da imunidade periférica e central e aumento do conteúdo local (isto é, intestino) e sistêmico de citocinas, bem como aumento da barreira intestinal-cérebro e permeabilidade BBB. Postulamos que a disbiose intestinal leva à inflamação sistêmica, que leva à hipersensibilidade sensorial (Figura 4). Por meio de loops pró-inflamatórios locais, esses neurônios nociceptores hipersensibilizados provavelmente amplificam as respostas imunológicas e aceleram a neurodegeneração central. Aliviar a constipação, resgatar a microbiota por meio de transplante de matéria fecal, bloquear a atividade dos leucócitos e a ação das citocinas nos neurônios usando anticorpos direcionados e limitar a hiperpermeabilidade do intestino e BBB, todos constituem formas potenciais de prevenir interações neuroimunes e micróbio-neurônio e subsequente hipersensibilidade à dor. Novos estudos devem investigar como os neurônios nociceptores aumentam a atividade, modulando, por sua vez, a disbiose e a neurodegeneração central. Caso a dor constitua um impulsionador precoce da fisiopatologia da DP, monitorar e aliviar esse sintoma pode constituir um novo biomarcador e alvo terapêutico para retardar a progressão da DP.

Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neuro-Immunity and Gut Dysbiosis Drive Parkinson’s Disease-Induced Pain.

O colapso e fisiopatologia da dor crônica

Os dados mostraram que a dor pode ter maior impacto na qualidade de vida do que os sintomas motores em pacientes com DP e indicaram uma ligação significativa entre a dor e a depressão nesta população.

February 16, 2021 - Parkinson Disease: The Breakdown and Pathophysiology of Chronic Pain.