Um estudo da Universidade de Michigan sugere que o polifosfato nas fibrilas cerebrais pode ser a chave para combater doenças neurodegenerativas, com mais pesquisas necessárias para confirmar seu papel protetor.
12 de janeiro de 2025 - Um novo estudo identificou o polifosfato como uma provável "densidade misteriosa" dentro das fibrilas associadas à doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Essa descoberta pode aprofundar a compreensão dos papéis das fibrilas na doença, potencialmente orientando novos tratamentos, embora sejam necessárias mais pesquisas para confirmar os efeitos protetores do polifosfato no cérebro humano.
Uma equipe de pesquisa da Universidade de Michigan descobriu evidências convincentes que podem resolver um mistério fundamental em torno da estrutura das fibrilas envolvidas na doença de Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.
"Vimos que os pacientes têm essas estruturas fibrilares em seus cérebros há muito tempo", disse Ursula Jakob, autora sênior do novo estudo. "Mas a questão é o que essas fibrilas fazem? Qual é o seu papel na doença? E, o mais importante, podemos fazer algo para nos livrarmos deles se eles são responsáveis por essas doenças devastadoras?
Embora a nova descoberta não responda explicitamente a essas perguntas, ela pode fornecer uma peça que faltava no quebra-cabeça para os pesquisadores que estão tentando entender como essas doenças funcionam em nível molecular. E está claro que esse entendimento mais íntimo é necessário, dada a falta de opções de tratamento para o Alzheimer, disse Jakob.
A Food and Drug Administration aprovou três novos medicamentos para a doença de Alzheimer desde 2021, mas isso foi precedido por um período de 17 anos sem novas aprovações, apesar de centenas de ensaios clínicos (mesmo agora, existem mais de 100 candidatos a medicamentos sendo avaliados).
"Dados todos esses ensaios clínicos malsucedidos, ainda devemos estar perdendo algumas peças importantes desse quebra-cabeça", disse Jakob, professor do Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento da U-M. "Portanto, a pesquisa fundamental que nós e muitos outros ao redor do mundo estamos fazendo é extremamente necessária se quisermos tratar, muito menos eliminar, essas doenças terríveis."
A densidade misteriosa
Os pesquisadores sabem há muito tempo que as fibrilas - minúsculos tentáculos montados a partir de pequenos blocos de construção invisíveis chamados proteínas amilóides - estão ligadas a uma série de doenças neurodegenerativas. Mas questões importantes persistem sobre como essas estruturas se acumulam no corpo e como elas afetam a progressão desses distúrbios.
Nossa compreensão das fibrilas continua a se desenvolver à medida que os cientistas introduzem novas ferramentas e métodos para sondar as estruturas mais intimamente. Uma dessas inovações é conhecida como microscopia eletrônica criogênica, ou crio-EM.
"Esta é uma técnica muito sofisticada", disse Jakob. "Com ele, você pode ver como essas fibrilas se parecem em grande detalhe."
Fibrilas de Polifosfato Molecular
Em 2020, uma equipe internacional liderada por pesquisadores em Cambridge usando crio-EM descobriu uma massa misteriosa dentro de fibrilas que foram recuperadas de pacientes com uma doença neurodegenerativa chamada atrofia de múltiplos sistemas.
Embora os pesquisadores pudessem caracterizar as fibrilas até as unidades individuais de aminoácidos que constroem a estrutura proteica maior, permaneceu um material desconhecido ao longo do comprimento das fibrilas.
"Estava bem no meio da fibrila e eles não tinham ideia do que era", disse Jakob. "Eles chamaram isso de 'densidade misteriosa'."
Agora, Jakob e seus colegas mostraram que um polímero biológico onipresente chamado polifosfato poderia ser essa densidade misteriosa.
A equipe relatou suas descobertas na revista PLOS Biology.
Nova ciência, molécula antiga
O polifosfato é uma molécula encontrada em todos os seres vivos hoje e tem sido usada por organismos ao longo das eras de evolução, disse Jakob. Acredita-se também que tenha ligações com várias condições neurodegenerativas, graças a experimentos de laboratório realizados por Jakob e outros cientistas.
Por exemplo, sua equipe mostrou que o polifosfato ajuda a estabilizar as fibrilas e reduz seu potencial destrutivo contra neurônios cultivados em laboratório. Outros pesquisadores mostraram que a quantidade de polifosfato no cérebro de ratos diminui com a idade.
Esses resultados implicam que o polifosfato pode ser importante na proteção dos humanos contra doenças neurodegenerativas. Ainda assim, os cientistas não tinham evidências diretas de que era.
"Você pode fazer muitas coisas em tubos de ensaio", disse Jakob. "A questão é quais são genuinamente relevantes no corpo humano."
O cérebro humano, no entanto, é um ambiente incrivelmente complexo. Os cientistas ainda precisam projetar um experimento que possa elucidar claramente o papel do poliposfatato nele.
Mas os cientistas tinham estruturas 3D precisas de fibrilas reais de humanos, graças a pesquisas anteriores. Ao criar modelos de computador dessas estruturas, Jakob e sua equipe puderam executar simulações que perguntavam como o polifosfato interagiria com uma fibrila. Eles descobriram que ele se encaixava muito bem na densidade do mistério.
Eles então deram um passo adiante e ajustaram a estrutura da fibrila, alterando os aminoácidos que limitavam a densidade misteriosa. Quando testaram essas variantes de fibrilas, descobriram que o polifosfato não estava mais associado a elas e não protegia mais os neurônios contra a toxicidade das fibrilas.
"Como não podemos extrair polifosfato de fibrilas derivadas de pacientes - simplesmente não é tecnicamente possível - não podemos dizer com certeza que é realmente a densidade misteriosa", disse Jakob. "O que podemos dizer é que temos evidências muito boas de que a densidade misteriosa se encaixa no polifosfato."
Seu trabalho leva à hipótese de que encontrar uma maneira de manter os níveis adequados de polifosfato no cérebro poderia retardar o progresso da doença neurodegenerativa. Mas provar isso ainda exigirá grandes investimentos de tempo e dinheiro, disse Jakob, e provavelmente haverá novos mistérios a serem resolvidos ao longo do caminho.
"Eu diria que ainda estamos em um estágio muito inicial. Só muito recentemente ficou claro que existem componentes adicionais nessas fibrilas ", disse ela. "Esses componentes podem desempenhar um papel importante ou podem não desempenhar nenhum papel. Mas somente se tivermos as peças do quebra-cabeça no lugar, podemos esperar ser capazes de combater com sucesso essas doenças extremamente devastadoras.
Referência: "O polifosfato do acelerador amilóide se encaixa como a densidade misteriosa nas fibrilas de α-sinucleína" por Philipp Huettemann, Pavithra Mahadevan, Justine Lempart, Eric Tse, Budheswar Dehury, Brian FP Edwards, Daniel R. Southworth, Bikash R. Sahoo e Ursula Jakob, 31 de outubro de 2024, PLOS Biology.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002650
O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e incluiu colaboradores do Howard Hughes Medical Institute, da Manipal Academy of Higher Education e da University of California, San Francisco. Fonte: Scitechdaily.
