30 Dezembro 2024 -
• A ergotioneína inibe a agregação de α-sinucleína, reduzindo a citotoxicidade e o estresse oxidativo.
• A ergotioneína protege os neurônios, melhora a função motora e prolonga a vida útil em C. elegans.
• A ergotioneína interage com os pentâmeros de α-sinucleína, interrompendo sua estabilidade
• A ergotioneína alivia danos neuronais e comprometimento comportamental em camundongos com DP.
Resumo
A ergotioneína (EGT) é um antioxidante dietético natural derivado de certos cogumelos comestíveis, comumente usado como aditivo alimentar e suplemento, mas seus efeitos na doença de Parkinson (DP) ainda não estão claros. O acúmulo de α-sinucleína (α-syn) desempenha um papel fundamental na patogênese e no desenvolvimento da DP. Aqui, este estudo demonstrou que o EGT inibe efetivamente a agregação α-syn, rompe as fibras maduras e reduz a citotoxicidade e o estresse oxidativo associados. Os efeitos benéficos do EGT foram confirmados em Caenorhabditis elegans, onde protegeu os neurônios dopaminérgicos, prolongou a vida útil e melhorou as funções comportamentais, reduzindo o acúmulo de placas α-syn e o estresse oxidativo associado. A simulação de dinâmica molecular revelou que o EGT interage diretamente com o pentâmero α-syn através de van der Waals e forças eletrostáticas, interrompendo a estabilidade estrutural do pentâmero pré-formado. Além disso, estudos em animais validaram que o EGT aliviou o dano neuronal e melhorou os déficits comportamentais, reduzindo a agregação α-syn, o estresse oxidativo e a resposta inflamatória. Em conclusão, o EGT apresenta potencial promissor como suplemento dietético para prevenir e aliviar a DP.
Resumo gráfico
Introdução
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente depois da doença de Alzheimer (DA), caracterizada por sintomas como tremores de repouso, bradicinesia e vários distúrbios do movimento. (Tolosa, Garrido, Scholz e Poewe, 2021) A incidência de DP continua a aumentar anualmente, afetando significativamente a qualidade de vida de milhões de pessoas em todo o mundo e impondo um fardo pesado aos pacientes e à sociedade. A principal característica patológica da DP é a degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra (SN) e no estriado (Poewe et al., 2017, Spillantini et al., 1997). Embora o mecanismo patogênico exato permaneça obscuro, um crescente corpo de pesquisas sugere que o acúmulo e a disseminação de α-sinucleína patológica mal dobrada (α-syn) estão intimamente associados ao desenvolvimento de DP (Kalsoom et al., 2023, Kam et al., 2022, Spillantini et al., 1997).
α-Syn é uma proteína sináptica composta por 140 aminoácidos, amplamente presente no sistema nervoso central, e desempenha um papel crucial na manutenção da função sináptica em condições normais (Burré, 2015, Lashuel et al., 2013). Na patogênese da DP, a α-syn mal dobrada forma oligômeros e protofibrilas tóxicas que se agregam em regiões específicas do cérebro, levando à morte neuronal (Rui, Ni, Li, Gao e Chen, 2018). Essa α-syn patológica pode se espalhar entre os neurônios de maneira semelhante a um príon, desencadeando o desdobramento da α-syn normal e exacerbando o dano neuronal (Kasen, Houck, Burmeister, Sha, Brundin e Brundin, 2022). Além disso, agregados patológicos de α-syn exibem uma afinidade preferencial pelas mitocôndrias nos neurônios, levando à disfunção mitocondrial e à superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Chung et al., 2016). Além disso, a dopamina (DA) é um neurotransmissor crucial no cérebro, sua desregulação metabólica pode elevar as alavancas ROS, levando à citotoxicidade e causando apoptose neuronal (Manoharan, Guillemin, Abiramasundari, Essa, Akbar e Akbar, 2016). Para piorar as coisas, as interações descontroladas de ROS com várias biomoléculas exacerbam a morte neuronal e a disfunção mitocondrial, que por sua vez inibem a autofagia lisossômica e o sistema de protease da ubiquitina, aumentando assim a síntese de oligômeros α-syn neurotóxicos (Mehra et al., 2019, Negi et al., 2024). Além disso, o acúmulo de estresse oxidativo e agregados de α-syn pode ativar as células gliais, promovendo a regulação positiva de mediadores inflamatórios e acelerando ainda mais a apoptose celular (Balaj e Kaku, 2024, Kasen et al., 2022, Negi et al., 2024). Portanto, estratégias que inibem a agregação α-syn e mitigam o estresse oxidativo são promissoras para aliviar a patologia da DP.
A ergotioneína (EGT), uma histidina contendo enxofre derivada principalmente de fungos comestíveis como Ganoderma lucidum, é bem conhecida por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias (Gründemann, 2012, Halliwell et al., 2023) (Ey, Schömig, & Taubert, 2007). Como os mamíferos não podem sintetizar EGT, ele deve ser obtido por meio da dieta e é eficientemente transportado para o cérebro e outros tecidos por meio do novo transportador de cátions orgânicos tipo 1 (OCTN1) (Tian, Thorne e Moore, 2023). A EGT tem um histórico de segurança de longa data e recebeu a designação "Geralmente Reconhecida como Segura" (GRAS) da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (Turck et al., 2017). Estudos recentes destacaram o potencial neuroprotetor do EGT, com investigações clínicas revelando que os níveis de EGT são reduzidos em pacientes com doença de Alzheimer (DA), DP e demência. Essas deficiências estão associadas ao aumento do estresse oxidativo, neuroinflamação e alterações estruturais no cérebro, como redução da espessura cortical e acúmulo anormal de proteínas. (Halliwell & Cheah, 2024) Em modelos pré-clínicos de DA, o EGT mostrou-se promissor na mitigação de danos neuronais e declínio cognitivo, inibindo a agregação β-amilóide e o estresse oxidativo (Whitmore et al., 2022, Yang et al., 2012). Da mesma forma, o EGT demonstrou reduzir o estresse oxidativo e prevenir o declínio cognitivo no modelo de demência (Song, Lin, Chen, Wu, Liao e Hu, 2014). No entanto, o potencial do EGT para aliviar o início e a progressão da DP, inibindo a agregação α-syn e a neurotoxicidade associada, permanece incerto.
Este estudo investiga os efeitos inibitórios do EGT na agregação α-syn e no estresse oxidativo associado por meio de ensaios de fluorescência ThT, ensaios celulares e Caenorhabditis elegans transgênicos. Simulações de dinâmica molecular foram realizadas para analisar o mecanismo de inibição da agregação α-syn do EGT. Os efeitos protetores do EGT foram avaliados em modelos de camundongos com DP induzidos por MPTP / p. Fonte: Sciencedirect.