Jun. 7, 2023 - Um ponto ideal no cérebro profundo com linhas diretas de comunicação para regiões motoras distantes no córtex cerebral pode ser a chave para interromper a progressão da doença de Parkinson em estágio inicial.
Uma nova análise de dados
coletados há 15 anos de participantes de pesquisas com Parkinson em
estágio inicial vincula suas respostas à estimulação cerebral
profunda, ou DBS, com colocações de eletrodos que carregam certas
conexões de rede de longo alcance no cérebro. Relatado no Annals of
Neurology, o estudo liderado por pesquisadores do Vanderbilt
University Medical Center e da Charité-Berlin University of Medicine
sugere um alvo ideal para a implantação de eletrodos nesses
pacientes.
Notavelmente, no piloto de VUMC de 24 meses, alguns
pacientes randomizados para DBS experimentaram uma interrupção da
progressão da doença subjacente medida pelos sintomas motores. O
neurocirurgião Peter Konrad, MD, PhD, agora na West Virginia
University em Morgantown e co-autor do novo estudo, teve como alvo
implantes permanentes de eletrodos em um pequeno aglomerado neuronal
cerebral profundo, o núcleo subtalâmico dorsolateral, ou STN. No
novo relatório, as colocações de eletrodos em respostas positivas
ao DBS são mostradas para convergir em um endereço STN cujas
coordenadas 3D são dadas em décimos de milímetro.
A
pesquisa de Mallory Hacker, PhD, David Charles, MD, e colegas pode
apontar novas maneiras de interromper a progressão da doença de
Parkinson em estágio inicial.
A caixa de ferramentas de software usada para encontrar esse ponto ideal é chamada de Lead-DBS. Ele foi projetado para reconstruir as colocações de eletrodos DBS a partir de imagens cerebrais pré e pós-operatórias. Desenvolvida na Alemanha, a caixa de ferramentas não estava disponível quando o piloto foi conduzido.
O neurologista
David Charles, MD, lançou o piloto com Konrad em 2006, e continua
sendo o único estudo de DBS em pacientes em estágio inicial e o
único estudo de DBS a usar washouts de terapia para examinar a
progressão da doença subjacente. Trinta pacientes randomizados para
medicamentos de Parkinson ou para medicamentos mais DBS realizaram
internações periódicas de uma semana na unidade de pesquisa
clínica do VUMC para washouts de toda a terapia. As gravações de
vídeo feitas durante esses períodos permitiram a pontuação cega
da progressão dos sintomas motores.
O piloto foi projetado
para testar a segurança do DBS no estágio inicial do Parkinson e
não foi dimensionado para demonstrar eficácia ou influenciar a
prática clínica. Dos 15 pacientes randomizados para DBS, cinco
tiveram respostas excepcionais – nenhuma progressão de seus
sintomas motores após dois anos.
“Uma questão central de
pesquisa que tínhamos era: a estimulação cerebral profunda precoce
pode impactar ou alterar a progressão subjacente do Parkinson? Neste
estudo, pudemos observar as associações entre onde cada paciente
estava sendo estimulado, e por quanto, e como seus sintomas motores
progrediram ao longo do ensaio clínico de dois anos”, disse
Mallory Hacker, PhD, professor assistente de Neurologia e autor
principal do estudo.
Hacker passou um mês em Berlim
aprendendo a usar o Lead-DBS no laboratório de um de seus
desenvolvedores, Andreas Horn, MD, PhD, que se junta a Charles como
co-autor sênior do novo estudo. (Horn está agora na Universidade de
Harvard em Cambridge, Massachusetts.)
“Estávamos procurando
por uma característica comum do paciente que pudesse explicar essas
respostas excepcionais ao DBS, e nunca conseguimos encontrar uma”,
disse Charles, professor e vice-presidente de Neurologia. “De
repente, o Dr. Hacker vai para Berlim para colaborar com o
laboratório do Dr. Horn e, vejam só, as colocações de eletrodos
nesses respondedores excepcionais localizados em um local muito
específico no núcleo subtalâmico, onde foram encontrados para
modular um conjunto distinto de conexões de rede, e foram mostrados
para ficar longe da interação com outro conjunto de conexões de
rede.” Descobriu-se que os pacientes com eletrodos mais próximos
do ponto ideal conseguiram controlar os sintomas com menos
medicamentos e com configurações de estimulação mais baixas em
seus implantes.
Em comparação com os estudos de ponto ideal
em pacientes típicos de DBS, a localização emergente na nova
análise, disse Charles, “é semelhante, mas distinta, um pouco
mais ventral e um pouco mais lateral”.
Em pacientes com
respostas positivas, o relatório destaca conexões de longo alcance
originárias da área motora suplementar e do córtex motor primário,
passando pelo ponto ideal e sujeitas à modulação por eletrodos
DBS. Hacker enfatizou que, embora essas mesmas conexões de rede
positivas apareçam em estudos em pacientes com Parkinson mais
avançados, este é o único estudo que analisou a progressão
subjacente dos sintomas motores.
Outra conexão de longo
alcance captada na análise, da área motora pré-suplementar, está
correlacionada com respostas mais pobres dos participantes,
executadas por posicionamentos de eletrodos mais distantes do que
agora é considerado um provável ponto ideal.
“Evitar a área motora pré-suplementar é potencialmente essencial para retardar a progressão motora”, disse Charles.
Para a validação cruzada, as respostas dos pacientes foram removidas do conjunto piloto DBS uma de cada vez, deixando-as para serem previstas com base nas conexões de rede obtidas em todas as colocações de eletrodos na coorte.
“Essas numerosas validações cruzadas”, disse
Charles, “sugere que esta não é uma descoberta espúria e
aleatória. Existem fortes correlações entre essas diferentes
conexões de rede e o quanto os sintomas motores subjacentes dos
pacientes progrediram”.
Ecoando um ponto enfatizado por
Charles, Hacker disse: “Consideramos os resultados deste estudo
geradores de hipóteses. Não podemos tomar este resultado como
indicação de que devemos mudar a prática clínica ou mudar a forma
como o DBS é feito hoje, mas nos fornece uma grande base para
explorar mais se o DBS aplicado no estágio inicial do Parkinson pode
retardar a progressão motora.”
Quando Charles iniciou este
trabalho, os estudos de DBS para Parkinson haviam rastreado os
sintomas, mas os efeitos na progressão da doença nunca haviam sido
medidos. Em 1997, a Food and Drug Administration aprovou o DBS para
certos sintomas de Parkinson avançado e, em 2002, expandiu essa
aprovação para sintomas adicionais. Os pacientes são implantados
com eletrodos finos, posicionados através de duas aberturas
cirúrgicas no crânio para fornecer uma corrente elétrica constante
a pequenos aglomerados de neurônios localizados no fundo do cérebro
em ambos os lados. (Assim como acontece com os marcapassos, a bateria
para DBS é normalmente implantada logo abaixo da clavícula.) Não
há sensores físicos de dor no cérebro, então este é normalmente
um procedimento acordado, com a equipe cirúrgica tentando várias
configurações de estimulação e várias colocações de eletrodos
no STN, discutindo o que funciona melhor com o paciente imobilizado
(e alerta).
Após o piloto, o FDA aprovou o VUMC para liderar
um estudo multissite em escala real, ainda a ser financiado, de DBS
versus tratamento padrão no estágio inicial do Parkinson. Em 2016,
o DBS foi aprovado para pacientes com Parkinson em estágio
intermediário, aqueles com pelo menos quatro anos desde o início,
mas sem nenhum estudo em estágio inicial em larga escala ainda
iniciado, isso é o máximo de aprovações do FDA. Charles e Hacker
dizem que continuam comprometidos em liderar o estudo aprovado pela
FDA que investiga se o DBS retarda a progressão de Parkinson em
pacientes em estágio inicial.
O único pesquisador
remanescente do VUMC no novo estudo é Thomas Davis, MD. Além de
Konrad, todos os outros autores estão associados ao laboratório de
Horne. O piloto foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde
(TR000445). Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo.
Fonte: Vumc.
