Movimentos involuntários causados pela terapia de reposição de dopamina podem ser aliviados com a supressão do RasGRP1, constata o estudo.
May 01, 2020 - JUPITER, FL - Muitas pessoas com doença de Parkinson acabam desenvolvendo movimentos debilitantes chamados discinesias, um efeito colateral do seu tão necessário medicamento de reposição de dopamina. O mecanismo subjacente a esse efeito colateral indesejado é desconhecido até agora. Uma colaboração internacional liderada pela Scripps Research, na Flórida, encontrou uma causa-chave e, com ela, potencialmente, uma nova rota para fornecer alívio.
A terapia de reposição de dopamina melhora os sintomas de Parkinson no início, mas, eventualmente, o tratamento dá lugar a movimentos corporais incontroláveis e bruscos. Mas por que? Novas pesquisas mostram que subjacente a esse desenvolvimento está o aumento não intencional da proteína de uma terapia com o nome pesado “fator de liberação de nucleotídeo Ras-guanina 1, ou RasGRP1”, para abreviar. Esse aumento no RasGRP1 produz uma cascata de efeitos que levam a movimentos involuntários anormais conhecidos como LID ou discinesia induzida por L-DOPA, diz o co-autor Srinivasa Subramaniam, PhD, professor associado de neurociência da Scripps Research, na Flórida.
De forma encorajadora, a colaboração descobriu que, em camundongos com dopamina e outros modelos animais, a inibição da produção de RasGRP1 no cérebro durante a substituição da dopamina diminuiu os movimentos involuntários sem negar os efeitos úteis da terapia com dopamina.
Tomadas em conjunto, a pesquisa oferece um novo caminho para aliviar a discinesia de Parkinson, permitindo a manutenção da terapia de reposição de dopamina, diz Subramaniam.
O grupo de Subramaniam há muito tempo se interessa pela sinalização celular nos movimentos motores subjacentes do cérebro e como é afetado por doenças cerebrais, incluindo Huntington e Parkinson.
"Os pacientes de Parkinson descrevem a discinesia induzida pelo tratamento como uma das características mais debilitantes de sua doença", diz Subramaniam. "Esses estudos mostram que, se podemos desregular a sinalização de RasGRP1 antes da substituição da dopamina, temos a oportunidade de melhorar significativamente sua qualidade de vida".
O estudo “RasGRP1 é um fator causal no desenvolvimento da discinesia induzida por L-DOPA na doença de Parkinson”, publicado na revista Science Advances em 1º de maio. Além de Subramaniam, o co-autor principal é Alessandro Usiello, PhD, de a Universidade da Campânia, Luigi Vanvitelli, Caserta, Itália, e o Laboratório de Neurociências Comportamentais da Ceinge Biotecnologie Avanzate, Nápoles, Itália.
A dopamina é um neurotransmissor e hormônio que desempenha um papel fundamental no movimento, aprendizado, memória, motivação e emoção. O Parkinson se desenvolve quando os neurônios produtores de dopamina em uma região do cérebro central chamada substância substantiva nigra param de funcionar ou morrem. É uma região do cérebro associada à iniciação e à recompensa do movimento, portanto, seu comprometimento causa uma ampla variedade de sintomas, incluindo rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldade para caminhar, tremor, depressão e problemas de memória.
Os médicos tratam o Parkinson com terapia de reposição de dopamina, geralmente um medicamento chamado levodopa. O cérebro converte levodopa em dopamina e, em doses adequadas, isso leva à resolução dos sintomas. Mas à medida que a dose e a duração aumentam, um efeito colateral chamado discinesia pode se desenvolver. Depois de uma década, cerca de 95% dos pacientes de Parkinson experimentam algum grau de discinesia involuntária, diz Subramaniam.
A discinesia é diferente do tremor, de acordo com a Michael J. Fox Foundation.
“Pode parecer remexer, se contorcer, se contorcer, balançar a cabeça ou balançar o corpo”, explica a fundação. “Muitas pessoas dizem que preferem discinesia à rigidez ou diminuição da mobilidade. Outros, no entanto, apresentam discinesia ou movimentos dolorosos que interferem no exercício ou atividades sociais ou diárias.”
A razão do seu desenvolvimento iludiu os cientistas. Subramaniam e sua equipe estudaram o problema na última década, levando-os eventualmente à descoberta de que a sinalização RasGRP1 era o principal culpado.
"Há uma necessidade imediata de novos alvos terapêuticos para interromper a DIC ou discinesia induzida por L-DOPA na doença de Parkinson", diz Subramaniam. “Os tratamentos agora disponíveis funcionam mal e têm muitos efeitos colaterais indesejados. Acreditamos que isso representa um passo importante em direção a melhores opções para as pessoas com Parkinson."
Os próximos passos da pesquisa serão descobrir a melhor rota para reduzir seletivamente a expressão de RasGRP1 no estriado, sem afetar sua expressão em outras áreas do corpo, diz Subramaniam.
"A boa notícia é que, em camundongos, a total falta de RasGRP1 não é letal; portanto, acreditamos que o bloqueio do RasGRP1 com medicamentos ou mesmo com terapia genética pode ter muito pouco ou nenhum efeito colateral importante", diz Subramaniam.
"É raro uma instituição sem fins lucrativos possuir os conhecimentos de química medicinal e desenvolvimento de medicamentos necessários para identificar e desenvolver tal terapia, mas temos isso na Scripps Research", diz Subramaniam. "Nossa próxima tarefa é desenvolver compostos adequados capazes de bloquear o RasGRP1 no estriado".
Além de Subramaniam e Usiello, os autores do estudo são co-primeiros autores Mehdi Eshraghi, Uri Nimrod Ramírez-Jarquín e Neelam Shahani; Supriya Swarnkar, Nicole Galli, Oscar Rivera, George Tsaprailis, Catherina Scharager-Tapia e Gogce Crynen, todos da Scripps Research, Flórida; os co-autores Tommaso Nuzzo e Arianna De Rosa, da Universidade da Campânia, Luigi Vanvitelli, Caserta, Itália, e o Laboratório de Neurociências Comportamentais da Ceinge Biotecnologie Avanzate, Nápoles; Qin Li e Erwan Bezard da Motac Neuroscience em Manchester, Reino Unido e a Academia de Ciências Médicas da China em Pequim, China; e Marie-Laure Thiolat, do Institut des Maladies Neurodegeneratives e da Universite de Bordeaux, Institute des Maladies Neurodegeneratives de Bordeaux, França.
Este trabalho foi apoiado pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke at the National Institutes of Health, concede os R010NS087019-01A1 e R01-NS094577-01A1, a Cure for Huntington Disease Initiative Foundation, a Fondazione Cariplo e Ricerca Ateneo, Universita Campania. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scripps.
(dup) Postagem feita neste blog por impedimento de compartilhamento no facebook do blog "titular".
