Mistério mitocondrial da proteína de Parkinson resolvido

Os pesquisadores descobriram como é o PINK1 humano, oferecendo uma nova esperança na busca por um tratamento para Parkinson.

Descubra como cientistas criaram imagens da proteína PINK1 do Parkinson, revelando insights sobre seu papel no controle de qualidade mitocondrial e na sobrevivência das células cerebrais.

Um modelo branco de um cérebro humano em cima de uma molécula de proteína em várias cores, representando as proteínas de Parkinson.

14 de maio de 2025 - Descoberta pela primeira vez em 2001, a proteína PINK1 tem sido diretamente ligada à doença de Parkinson. No entanto, até agora, os cientistas não conseguiram visualizar o PINK1 humano ou entender como ele é ligado ou se liga à superfície das mitocôndrias danificadas como parte do controle de qualidade mitocondrial.

Pela primeira vez no mundo, pesquisadores do Instituto de Pesquisa Médica Walter e Eliza Hall (WEHI) determinaram a estrutura do PINK1 humano ligado às mitocôndrias. As descobertas, publicadas na revista Science, revelam novas maneiras de "ligar" o PINK1 e podem abrir caminho para novos medicamentos para tratar a doença de Parkinson.

Em indivíduos saudáveis, o PINK1 se reúne nas membranas mitocondriais e sinaliza quando as mitocôndrias quebradas precisam ser removidas (um processo conhecido como mitofagia). O sinal é exclusivo das mitocôndrias danificadas e quando o PINK1 sofre mutação, o processo de mitofagia não funciona mais corretamente e as toxinas se acumulam na célula, causando a morte celular.

As células cerebrais, que requerem muita energia produzida pelas mitocôndrias – também conhecidas como a força motriz da célula – são especialmente sensíveis a esse dano.

A Technology Networks conversou com a Dra. Sylvie Callegari, diretora sênior de pesquisa da WEHI, para saber mais sobre como os pesquisadores foram capazes de resolver esse mistério de décadas e o que isso poderia significar para futuros esforços de descoberta de medicamentos.

Blake Forman (BF):

Você pode nos explicar a descoberta revolucionária que sua equipe fez e como ela nos ajuda a entender a doença de Parkinson de uma nova maneira?

Sylvie Callegari, PhD (SC):

Por quase 20 anos, sabemos que mutações na proteína PINK1 causam a doença de Parkinson de início precoce. Nosso grande avanço é que, pela primeira vez, pudemos ver como é o PINK1 humano na superfície das mitocôndrias danificadas. Até agora, tivemos que usar versões de insetos do PINK1 para tentar entender como o PINK1 funciona, então nunca tivemos o quadro completo. Nossas novas imagens revelam o PINK1 humano sentado em uma composição de poros dispostos simetricamente na superfície das mitocôndrias. Esse arranjo é mais elaborado do que qualquer um esperava e até revela proteínas que funcionam em conjunto com o PINK1, que anteriormente não conhecíamos. Então, agora, com esse quadro mais completo, temos uma melhor compreensão de como o PINK1 funciona em humanos e podemos ver por que mutações em diferentes regiões do PINK1 causam a doença de Parkinson. Saber como diferentes mutações causam Parkinson também pode nos ajudar a adaptar terapias para pacientes com mutações PINK1 no futuro.

BF:

Como essas descobertas podem influenciar o desenvolvimento de futuros tratamentos de Parkinson?

SC:

Essas descobertas são um grande salto para os esforços de descoberta de medicamentos para Parkinson, especialmente para aqueles com doença de Parkinson de início precoce devido a mutações PINK1. Nossa imagem do PINK1 serve como um modelo para o desenvolvimento de medicamentos que aumentam sua atividade.

Sem a capacidade de ver o PINK1, estávamos efetivamente tentando consertar uma máquina quebrada com os olhos vendados. Nossa recente descoberta removeu essa venda e, agora que podemos ver o PINK1, será muito mais fácil corrigi-la.

BF:

Que desafios você encontrou durante esta pesquisa e como os superou para chegar a essa descoberta importante?

SC:

Para poder ver PINK1, precisávamos de "pedaços" da superfície mitocondrial que continham PINK1, e precisávamos de muitos deles. Encontrar uma maneira de obter PINK1 humano suficiente tem sido um problema há décadas. Para superar esse problema, usamos quantidades muito grandes de células (quase 10 litros de cultura de células) das quais extrairíamos mitocôndrias danificadas com PINK1, quebraríamos as mitocôndrias e coletaríamos todas as peças mitocondriais com PINK1 nelas. Para obter o suficiente, esse processo tinha que ser o mais eficiente possível. Tive a sorte de ter muita experiência anterior em isolar complexos da superfície das mitocôndrias do meu treinamento anterior em um laboratório mitocondrial na Alemanha, então já tinha uma vantagem inicial na criação de uma estratégia eficiente que nos permitiu obter PINK1 suficiente para que pudéssemos visualizar usando microscopia eletrônica criogênica.

Outro problema é que o complexo PINK1 que retiramos das células precisa ser estável (é difícil tirar uma foto de alta resolução de algo que se move ou se desfaz) e, portanto, precisávamos capturar o PINK1 no ponto certo onde ele é mais estável. A estratégia experimental foi fundamental, e tentei muitas condições experimentais diferentes para chegar ao nosso processo otimizado final que resultou no isolamento estável do PINK1 humano.

BF:

PINK1 tem sido notoriamente difícil de imaginar no passado. Que avanços em tecnologia ou abordagens inovadoras permitiram que sua equipe o capturasse com tantos detalhes?

SC:

A estrutura do PINK1 humano escapou de pesquisadores em todo o mundo por décadas. A criomicroscopia eletrônica tem sido revolucionária na resolução da estrutura de complexos proteicos, em particular complexos de membrana como este, mas o principal desafio, conforme descrito acima, foi obter PINK1 estável suficiente. Nos últimos anos, os avanços nos sistemas de expressão de proteínas de mamíferos, que podem ser cultivados em alta densidade e em lotes de litros, foram um divisor de águas para a produção de grandes quantidades de proteína em células de mamíferos. Usamos o sistema de expressão Expi293 disponível comercialmente (Thermo Fisher Scientific) e estabelecer esse sistema no laboratório foi minha primeira missão ao embarcar neste projeto. Ter uma maneira eficiente de cultivar muitas células que produzem o máximo possível de PINK1 foi o primeiro passo essencial em nosso protocolo de isolamento PINK1.

BF:

Quais são os próximos passos após essa descoberta? Como você imagina o futuro das terapias para a doença de Parkinson evoluindo?

SC:

Atualmente, existem medicamentos em pipeline clínico que aumentam a atividade do PINK1, mas sem nunca ver onde ou como esses medicamentos interagem com o PINK1, não temos uma compreensão completa de como eles funcionam. Planejamos usar nosso método de isolamento PINK1 para visualizar esses medicamentos em associação com o PINK1 para entender como eles funcionam. Além disso, também usaremos nosso modelo PINK1 para projetar novos medicamentos que aumentem a atividade do PINK1. Ao aumentar a atividade do PINK1, ajudamos a nos livrar das mitocôndrias tóxicas e danificadas na célula, que de outra forma matariam as células cerebrais. Em última análise, é isso que causa a doença de Parkinson, por isso precisamos manter nossas células cerebrais vivas e bem. Fonte: technologynetworks.

Identificada proteína diretamente ligada à doença de Parkinson

14 Março 2025 - Uma equipa de cientistas resolveu um mistério relacionado com a doença de Parkinson ao identificar uma proteína que poderá ser a chave para ajudar a desenvolver novos medicamentos para tratar a doença neurodegenerativa

A PINK1 é uma proteína diretamente ligada à doença de Parkinson, a doença neurodegenerativa que mais cresce no mundo e a mais comum depois da doença de Alzheimer.

Nunca ninguém tinha visto o aspeto desta proteína humana, a forma como se liga à superfície das mitocôndrias danificadas ou como é ativada, mas agora uma equipa de investigadores australianos do Centro de Investigação da Doença de Parkinson do Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) conseguiu fazê-lo.

O trabalho, descrito na quinta-feira na revista Science, poderá ajudar a encontrar novos tratamentos para a doença, que atualmente não tem cura nem medicamentos para travar a sua progressão.

A doença de Parkinson, cujo diagnóstico demora muitas vezes anos ou décadas, está associada a tremores, mas tem cerca de 40 outros sintomas, incluindo perturbações cognitivas, problemas de fala e de visão e de regulação da temperatura corporal.

A prevalência global é de 0,3% da população, embora seja uma doença relacionada com a idade e afecte cerca de 2% das pessoas com mais de 65 anos.

As mitocôndrias produzem a energia necessária às células de todos os seres vivos, pelo que as células podem conter centenas ou milhares de mitocôndrias.

O gene PARK6 codifica a proteína PINK1, que ajuda à sobrevivência das células, detetando as mitocôndrias danificadas e marcando-as para serem removidas.

Numa pessoa saudável, quando as mitocôndrias são danificadas, a PINK1 junta-se às membranas mitocondriais e sinaliza, através de uma pequena proteína chamada ubiquitina, que as mitocôndrias danificadas devem ser removidas.

O sinal de ubiquitina do PINK1 é exclusivo das mitocôndrias danificadas e, quando o PINK1 sofre mutação nos doentes, as mitocôndrias danificadas acumulam-se nas células.

Embora o PINK1 tenha sido associado à doença de Parkinson, e especialmente ao início da doença, como ninguém tinha sido capaz de o visualizar até agora, não se compreendia como se liga às mitocôndrias e é ativado.

Mas a equipa do professor David Komander do WEHI conseguiu: "Este é um marco importante para a investigação da doença de Parkinson. É espantoso ver finalmente a PINK1 e perceber como se liga às mitocôndrias.

A autora principal do estudo, Sylvie Callegari, explica que o PINK1 atua em quatro etapas distintas, as duas primeiras das quais nunca tinham sido vistas antes.

O PINK1 deteta primeiro os danos nas mitocôndrias, depois liga-se às mitocôndrias danificadas e, uma vez ligado, marca a ubiquitina, que se liga a uma proteína chamada Parkin para que as mitocôndrias danificadas possam ser recicladas.

"É a primeira vez que vemos a PINK1 humana acoplar-se à superfície das mitocôndrias danificadas e descobrimos um conjunto notável de proteínas que atuam como locais de acoplamento. Também vimos, pela primeira vez, como as mutações presentes nas pessoas com doença de Parkinson afetam a PINK1 humana", afirma Callegari.

A equipa espera utilizar estes conhecimentos para encontrar um medicamento que abrande ou pare a doença de Parkinson em pessoas com uma mutação PINK1. Fonte: RTP.

Pesquisa sugere novo fator associado ao Parkinson

A descoberta pode melhorar consideravelmente a eficácia dos tratamentos desse distúrbio neurodegenerativo – iStock/Getty ImagesCréditos: sudok1/istock

8 de fevereiro de 2024 - A origem do Parkinson pode estar associada a um fator nunca antes levado em conta pela ciência. É o que mostra estudo desenvolvido pela Universidade de Northwestern (EUA).

Segundo a pesquisa, a degeneração das células que produzem o neurotransmissor dopamina, chamados de neurônios dopaminérgicos, normalmente é tida como o desencadeador do Parkinson.

O novo estudo, no entanto, sugere que antes dessa degeneração se desenvolver há uma disfunção na comunicação entre os neurônios, originada por uma mutação genética que resulta em déficits de dopamina.

Ainda de acordo com o levantamento, a doença de Parkinson afeta entre 1% e 2% da população e é manifestada, em geral, por tremores em repouso, rigidez e lentidão dos movimentos. Com a perda gradual dos neurônios dopaminérgicos, localizados no mesencéfalo, ocorre uma redução na produção de dopamina responsável pela transmissão da informação entre as células cerebrais.

Doença de Parkinson x disfunção sináptica

O resultado é fraqueza intensa, algumas vezes com comprometimento respiratório e dificuldade de deglutinação. O estudo revela que antes dos neurônios serem degenerados, as sinapses dopaminérgicas se tornam disfuncionais. O processo tem como consequência fraqueza intensa, além de eventualmente se manifestar pelo comprometimento respiratório e dificuldade de deglutinação.

Cenários que levaram os especialistas a considerar que a melhor estratégia terapêutica seria o direcionamento das sinapses disfuncionais para evitar a morte neuronal.

Os genes Pink1 e Parkin são essenciais para o funcionamento normal das células. Isso porque eles são responsáveis pela reciclagem ou eliminação de mitocôndrias – as estruturas celulares que não estão operando bem.

Pesquisas anteriores já demonstraram que o mau funcionamento desses genes pode estar relacionado com o desenvolvimento da doença de Parkinson. No novo estudo, os cientistas perceberam que apenas uma pequena alteração no gene Parkin poderia desencadear a doença.

O que muda no tratamento do Parkinson?

O recente avanço da pesquisa permite vislumbrar um novo caminho para a prevenção da doença de Parkinson. Os cientistas descobriram que o Parkin tem a função crítica de controlar a liberação de dopamina. E que a disfunção nas sinapses, causada pela alteração do Parkin, precede a neurodegeneração dos neurônios dopaminérgicos.

Isso conduziu à ideia de que, se fortalecermos a atividade do Parkin, poderíamos eventualmente prevenir a degeneração neuronal no Parkinson.

A partir desta descoberta, os cientistas buscam desenvolver medicamentos que estimulem a atuação do Parkin, corrigindo a disfunção sináptica e, idealmente, prevenindo a degeneração neuronal no Parkinson.

A nova perspectiva é importante, pois aponta que não apenas o número de neurônios que produzem dopamina é afetado, mas também a maneira como essa dopamina é controlada na sinapse. Atualmente, os tratamentos se concentram em aumentar a quantidade de dopamina.

O próximo passo, no entanto, seria otimizar o controle dessa dopamina e, assim, melhorar o funcionamento das sinapses. Fonte: Catracalivre.

Proteína pode acelerar novos tratamentos para o Parkinson

27 de dezembro de 2021 - Durante quase uma década, cientistas andaram investigando uma proteína ligada à doença de Parkinson, envolvida na forma como nossas células cerebrais processam energia.

O mistério, enfim, foi desvendado por pesquisadores da WEHI (Walter e Eliza Hall Institute of Medical Research) que conseguiram, pela primeira vez, visualizar em detalhes todo o processo que leva à ativação dessa proteína – chamada PINK1.

O estudo, publicado na Nature, em 21 de Dezembro, analisou cada processo desde o momento em que a PINK1 é criada até como os seus defeitos levam à doença de Parkinson.

Essa compreensão aprimorada culmina a pesquisa que já dura oito anos e que pode auxiliar o desenvolvimento de terapias que previnam a morte celular associada à doença ou, até mesmo, interrompam a progressão do Parkinson.

O estudo foi conduzido pelo doutorando, Zhong Yan Gan e pelo professor David Komander, e equipe multidisciplinar da WEHI que usaram para essa descoberta recursos inovadores de microscopia crioeletrônica (crio-EM).

Da esquerda para a direita: Zhong Yan Gan, Dr Alisa Glukhova e Professor David Komander (WEHI)

Papel protetor

Mais de 10 milhões de pessoas no mundo têm Parkinson, uma doença neurodegenerativa progressiva que se instala quando células produtoras de dopamina no cérebro morrem ou ficam prejudicadas. O mecanismo por trás desse processo ainda não está muito claro.

O estudo apontou para o papel que as mitocôndrias desempenham, como usinas que fornecem energia às células. À medida que envelhecemos, as mitocôndrias se danificam e se acumulam no corpo, podendo criar um ambiente tóxico para que doenças como Parkinson e Alzheimer se instalem.

Diante dessa ameaça, o estudo mostrou que a proteína PINK1 desempenha um papel protetor importante, marcando mitocôndrias danificadas para que sejam destruídas e removidas, possibilitando que mitocôndrias saudáveis entrem em cena.

“O que fizemos foi tirar uma série de prints da proteína e juntá-los para criar um filme de ‘ação ao vivo’ que revela todo o processo de ativação da PINK1. Uma das descobertas críticas que fizemos foi que essa proteína forma um dímero – ou par – que é essencial para ligá-la ou ativá-la para que desempenhe sua função. Existem dezenas de milhares de artigos sobre esta família de proteínas, mas visualizar como essa proteína se junta e muda no processo de ativação é realmente uma inovação”, acredita – explica Zhong Yan Gan.

Ubiquitina e doença de Parkinson (2021) por Etsuko Uno wehi.tv

Novas terapias

Atualmente não existem medicamentos aprovados que possam retardar ou interromper a progressão do Parkinson, apenas terapias que aliviam os sintomas. O professor Komander acredita que a descoberta irá abrir oportunidades de explorar novas terapias. “Empresas de biotecnologia e farmacêutica já estão olhando para essa proteína como alvo terapêutico para o Parkinson, mas estão meio às cegas. Acho que elas ficarão animadas em ver as novas e incríveis informações que nossa equipe foi capaz de produzir usando crio-EM. Estou muito orgulhoso deste trabalho e o que pode levar”, comemora.

Tecnologia avançada

Cientistas do WEHI usaram a mais avançada tecnologia de microscopia crioeletrônica para observar a proteína em “detalhes moleculares sofisticados” e juntar as diferentes peças do quebra-cabeça.

Para Dra Alisa Glukhova, head de laboratório da WEHI, essa descoberta só foi possível graças à nova instalação de crio-EM, financiada em conjunto pela WEHI e Bio21 Institute e ao recrutamento de biólogos estruturais com experiência no uso dessa tecnologia.

“Foi a primeira vez que usamos crio-EM no WEHI para desvendar a estrutura de pequenas proteínas como PINK1. É um ótimo exemplo de como tecnologias inovadoras podem realmente impulsionar a pesquisa e levar a descobertas transformadoras”, diz Dra Alisa. Fonte: O Futuro.

Pesquisadores australianos desvendam o maior mistério no tratamento da doença de Parkinson

Pesquisadores australianos desvendaram um mistério médico que pode levar a melhores tratamentos para quem sofre da doença de Parkinson.

December 23, 2021 - Pesquisadores australianos desvendaram um mistério de uma década na batalha contra o Parkinson que poderia ajudar a criar tratamentos radicalmente melhores.

Mais de 80.000 australianos vivem com Parkinson; no entanto, não há maneira de retardar ou parar a progressão da doença, com os médicos apenas capazes de tratar e aliviar os sintomas.

O culminar de oito anos de trabalho, um estudo realizado por pesquisadores do Walter e Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) fornece o primeiro plano detalhado para desenvolver melhores tratamentos e potencialmente parar a doença em seu caminho.

A descoberta envolve a explicação de como uma proteína problemática deixa as células cerebrais sem energia, levando-as ao mau funcionamento e, por fim, causando a doença de Parkinson.

O ator Michael J Fox se tornou a face global da doença de Parkinson, que afeta mais de 80.000 australianos e mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo.

Liderada pelo estudante de doutorado Zhong Yan Gan e o professor David Komander, a equipe multidisciplinar usou microscopia crioeletrônica de última geração (crio-EM) para visualizar a proteína, chamada PINK1.

“O que fomos capazes de fazer é tirar uma série de instantâneos da proteína nós mesmos e costurá-los juntos para fazer um filme de ‘ação ao vivo’ que revela todo o processo de ativação do PINK1”, disse o Sr. Gan.

O PINK1 normalmente protege as células marcando mitocôndrias danificadas - a usina de energia da célula - para serem demolidas e recicladas. Quando há defeitos no PINK1 ou em outros componentes da via, ele deixa a célula sem energia ao impedir a substituição de mitocôndrias danificadas por outras saudáveis.

Os responsáveis ​​pelo estudo estão otimistas de que ele se traduzirá em melhores tratamentos para quem sofre da doença, particularmente aqueles com Parkinson de início precoce.

Pensa-se que disfunções no PINK1, ou outras partes da via que controla a reparação mitocondrial, são de particular relevância para jovens que desenvolvem Parkinson na faixa dos 20, 30 e 40 anos devido a mutações hereditárias da proteína.

“As empresas de biotecnologia e farmacêutica já estão olhando para essa proteína e esse caminho como um alvo terapêutico para a doença de Parkinson, mas estão voando um pouco às cegas”, disse o professor Komander.

“Acho que eles ficarão realmente entusiasmados em ver essas novas informações estruturais incríveis que nossa equipe foi capaz de produzir usando crio-EM. Estou muito orgulhoso deste trabalho e de onde ele pode levar.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News au.

Opção de bolsas da AbbVie para comprar Mitokinin para a perspectiva de Parkinson

A AbbVie está fazendo um pagamento adiantado que ajudará a biotecnologia a conduzir estudos de habilitação do IND. (AbbVie)

Mar 2, 2021 - AbbVie bags option to buy Mitokinin for Parkinson's prospect.

Novo estudo destaca ligações entre inflamação e doença de Parkinson

 October 14, 2020 - New study highlights links between inflammation and Parkinson's disease.

Os pesquisadores estabeleceram uma associação entre inflamação e mutações genéticas específicas em pacientes com Parkinson. O estudo destaca dois biomarcadores que podem ser usados para avaliar o estado e a progressão da doença de Parkinson. Os resultados também sugerem que direcionar o sistema imunológico com medicamentos antiinflamatórios tem o potencial de influenciar o curso da doença, pelo menos em um subconjunto de pacientes.