A heterogeneidade da doença de Parkinson: o sistema imunológico é um ator crítico

8 March 2022 - The heterogeneity of Parkinson’s disease: is the immune system a critical player

A transformação imunológica se mostra promissora para a doença de Parkinson

May 19, 2021 - Uma equipe de pesquisadores da UNMC, trabalhando com a Partner Therapeutics de Lexington, Massachusetts, concluiu um estudo de prova de conceito de 12 meses demonstrando que o tratamento com Leukine® (rhuGM-CSF, sargramostim) para a doença de Parkinson é bem tolerado e seguro. Os sinais e sintomas da doença se mostraram estáveis ​​e as toxicidades secundárias relacionadas ao medicamento estavam quase ausentes.

Os resultados foram publicados na EBioMedicine, um importante jornal de acesso aberto do Lancet que preenche a lacuna entre a pesquisa básica e a clínica.

Os dados se mostraram promissores, de modo que o estudo foi expandido para 24 meses e incluiu outros participantes no estudo estendido.

"O artigo clínico estudou uma droga de primeira geração, onde a progressão da doença foi alterada e a droga administrada com segurança por um ano", disse Howard Gendelman, MD, presidente da UNMC Farmacologia e Neurologia Experimental (PEN) e um dos principais pesquisadores. No entanto, ele adverte que pesquisas adicionais são necessárias em um estudo clínico maior antes que conclusões definitivas possam ser feitas sobre a eficácia do medicamento.

A equipe de pesquisa da UNMC, incluindo Katherine Olson, PhD, R. Lee Mosley, PhD e Pamela Santamaria, MD, completou seu primeiro ensaio clínico com a droga em 2016. Neste primeiro ensaio, os participantes receberam uma dose de 250 microgramas / mm2 Leucina por dia ou placebo por 56 dias. Os pacientes tratados com Leukine apresentaram melhora da função motora em comparação com o placebo. Antes de passar para um estudo maior, os pesquisadores foram encarregados de determinar se uma dose mais baixa do medicamento melhoraria o perfil de segurança, mantendo a eficácia por longos períodos de tempo. O estudo recém-concluído acompanhou cinco pacientes ao longo de 12 meses - todos os pacientes receberam a dose mais baixa.

"A dose foi ajustada para 125 microgramas / mm2 com um regime de cinco dias consecutivos e dois dias livres. Isso era metade da dosagem anterior - e os pacientes foram capazes de tolerar isso muito bem", disse o Dr. Santamaria. "Não houve essencialmente toxicidade com esta dosagem, o que foi uma grande melhoria em relação à nossa investigação anterior."

Esse foi mais um passo na meta final de um tratamento eficaz para o mal de Parkinson, no qual a equipe vem trabalhando há duas décadas.

É importante ressaltar que a função motora melhorada observada em doses mais altas foi mantida, com os pacientes pontuando, em média, melhor nos testes de mobilidade de Parkinson padrão (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson Parte III) durante o estudo. Os indivíduos melhoraram em média quatro pontos no teste, enquanto com o tratamento padrão os pacientes com Parkinson pioraram em 2,5 pontos no mesmo período. Quando a decisão de estender o estudo foi tomada, todos os sujeitos originais optaram por permanecer no regime de drogas.

"Os tratamentos para a doença de Parkinson, como a terapia de reposição de dopamina, tratam os sintomas, não a doença", disse o Dr. Santamaria. “Após um ano de tratamento neste estudo, nenhum de nossos pacientes progrediu”.

Além disso, foi observada melhora da disfunção imunológica periférica, com aumento do número e da função das células Treg (que regulam outras células do sistema imunológico). Os pesquisadores também descobriram um espectro de novos exames de sangue que podem monitorar doenças.

Notavelmente, este estudo descobriu um biomarcador transformador para este medicamento durante a terapia de longo prazo. Todos os elementos do sistema imunológico estavam envolvidos na potencialização da homeostase cerebral. "Esses testes serviram para equilibrar as respostas ativas de depuração imunológica e, ao mesmo tempo, atenuar a inflamação para afetar a progressão da doença", disse o Dr. Gendelman. Robert Eisenberg participou de um recente estudo com a equipe de Parkinson e toma Leukine há mais de dois anos.

"Quando comecei a tomar o remédio, estava tendo problemas para andar e estava diminuindo rapidamente", disse ele. "Desde que comecei, minha pontuação na Escala Unificada de Parkinson melhorou. Na verdade, estou melhor.

"Em termos leigos, problemas como rigidez, andar corretamente, dificuldade para se levantar de uma cadeira - tudo isso foi muito aliviado", disse o Sr. Eisenberg.

Outro participante do estudo, um homem de quase 50 anos que foi diagnosticado há sete anos, disse que a progressão de sua doença foi detida durante os 24 meses que passou no experimento.

"Meu declínio, que me disseram ser inevitável com a condição, basicamente estabilizou", disse ele.

O participante disse que era importante para ele ajudar os pesquisadores enquanto trabalhavam para identificar um tratamento eficaz para a doença de Parkinson.

Os investigadores ficaram encorajados com os resultados do estudo. "A próxima etapa", disse o Dr. Mosley, "é um estudo multisite completo, de Fase II, controlado por placebo."

"O tratamento parece estar reduzindo a neurodegeneração e a inflamação, que estão associadas à deterioração, nos pacientes do estudo", disse John McManus, diretor de negócios da Partners Therapeutics. "Mais importante, isso está se traduzindo em melhoria na função motora."

Leukine® é um fator estimulador de colônias de macrófagos-granulócitos humanos recombinante, aprovado pela FDA, derivado de levedura (rhu GM-CSF). O GM-CSF é uma proteína natural chamada citocina que desempenha um papel importante na hematopoiese mieloide, imunomodulação e reprogramação celular.

"A indústria está em uma revolução farmacêutica em termos de tratamento imunológico de Parkinson e Alzheimer", disse o Dr. Mosley. "Temos explorado este tratamento por mais de uma década, e este estudo de prova de conceito é um passo empolgante enquanto trabalhamos para controlar os efeitos da doença de Parkinson e melhorar a vida das pessoas." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: University of Nebraska.