Modelo celular recria dinâmica de aglomeração de alfa-sinucleína: Estudo

13 de agosto de 2024 - Um novo modelo celular da doença de Parkinson é mais capaz do que outros de capturar a complexidade dos aglomerados de proteínas tóxicas que caracterizam o distúrbio e fazê-lo com velocidade útil, relata um estudo.

"Essa tecnologia abrirá caminho para o rápido desenvolvimento de 'modelos personalizados de células-tronco' de pacientes individuais", disse Isabel Lam, PhD, co-primeira autora do estudo e pesquisadora em neurologia no Brigham and Women's Hospital em Boston, em uma notícia da Universidade de Harvard.

Esses modelos "já estão sendo usados para testar com eficiência novas estratégias de diagnóstico e tratamento 'em um prato' antes de entrar em ensaios clínicos, para que direcionemos o medicamento certo para o paciente certo", acrescentou Lam.

O estudo, "Modelos rápidos de inclusionopatia iPSC lançam luz sobre a formação, consequência e subtipo molecular de inclusões de [alfa] -sinucleína", foi publicado na Neuron. Fonte: Parkinsons NewsToday.

Parkinson e alfa-sinucleína

230724 - Parkinson e alfa-sinucleína.

Pesquisadores descobrem novos mecanismos celulares na doença de Parkinson

9 de julho de 2024 - Pesquisadores descobrem novos mecanismos celulares na doença de Parkinson.

Limitações e promessa de biomarcadores de sinucleína no diagnóstico da doença de Parkinson

23 de junho de 2024 - O diretor de distúrbios do movimento do Banner Sun Health Research Institute falou sobre que, embora os biomarcadores de sinucleína tenham mostrado alta sensibilidade na identificação da doença de Parkinson, mais estudos são necessários para abordar suas limitações.

"Embora os dados sejam muito promissores para os biomarcadores de sinucleína, tanto o teste de biópsia cutânea Syn-One quanto o teste de líquido espinhal cerebral de Amperon, ainda não temos estudos que comparem pacientes com sinucleinopatia com pacientes com tauopatias, algumas dessas outras proteinopatias. Ainda precisamos de um pouco mais de tempo para estudar qual é a utilidade desses testes para diferenciar alguns desses casos difíceis."

Diferenciar pacientes com parkinsonismos atípicos da doença de Parkinson (DP) idopática pode ser um desafio significativo para os clínicos que fazem um diagnóstico clínico devido à sobreposição de sintomas. Por exemplo, a paralisia supranuclear progressiva (PSP) e a degeneração corticobasal (DCB) compartilham características clínicas patológicas semelhantes e incluem várias variantes fenotípicas.1 Portanto, é fundamental que os clínicos façam um diagnóstico adequado, pois ele determinará a melhor abordagem para o tratamento e manejo. Pesquisas mostram que o tratamento inadequado oferece benefícios limitados aos pacientes, criando necessidades complexas de cuidados e aumentando a sobrecarga do paciente.

No 3º Congresso Anual de Terapêutica Avançada em Movimento e Transtornos Relacionados (ATMRD), realizado pela PMD Alliance de 22 a 25 de junho de 2024, David Shprecher, DO, MSci, FAAN, apresentou uma palestra sobre pérolas diagnósticas no parkinsonismo atípico. Na palestra, ele falou sobre como os clínicos podem distinguir as características clínicas e patológicas de cada síndrome parkinsoniana atípica da DP idiopática.

Shprecher, diretor de distúrbios do movimento do Banner Sun Health Research Institute, sentou-se com o NeurologyLiveno Congresso para discutir como os testes de diagnóstico, como o teste de biópsia de pele Syn-One e o teste de líquido espinhal cerebral de Amperon, se diferenciam em suas abordagens para detectar a DP. falou sobre as principais limitações dos estudos atuais sobre biomarcadores de sinucleína para DP. Além disso, ele explicou a importância de comparar sinucleinopatia e tauopatia em pacientes para pesquisas futuras. Fonte: Neurologylive.

UB-312 reduz α-sinucleína na doença de Parkinson em ensaio de fase 1.

17 de março de 2024 - UB-312 reduz α-sinucleína na doença de Parkinson em ensaio de fase. 1.

Enfrentar os fatores de risco vasculares como uma possível intervenção modificadora da doença de Parkinson

02 March 2024 - Background

O cenário de tratamento testado para a doença de Parkinson (DP) é extenso, mas até agora não existe terapia modificadora da doença. À medida que a fisiopatologia da DP se torna ainda mais desvendada, novos alvos de intervenção podem surgir. Evidências substanciais apontam para a alfa-sinucleína como uma proteína patogênica possivelmente importante nesta doença, tornando-a um alvo terapeuticamente interessante1. No entanto, tal como vimos no campo da doença de Alzheimer, onde a abordagem aos depósitos patológicos mais proeminentes (amilóide) produziu resultados decepcionantes2, os mecanismos que contribuem para a neurodegeneração na DP são complexos e vão muito além da agregação de alfa-sinucleína. Na verdade, vários ensaios recentes que visaram especificamente a alfa-sinucleína não mostraram sinais de um efeito modificador da doença nas escalas clínicas ou nos resultados imagiológicos3, lançando dúvidas sobre a viabilidade de uma abordagem apenas com anti-alfa-sinucleína4. Surge a questão de saber se atingir um único alvo patogénico será suficiente para modificar o curso da DP e se uma abordagem terapêutica complementar, mais multifacetada e abrangente seria mais eficaz.

Aqui, propomos opções terapêuticas adicionais de um ângulo diferente, nomeadamente visando os fatores de risco que contribuem para a doença cerebral de pequenos vasos (SVD - small vessel disease) incluindo enfartes lacunares e lesões da substância branca. DP e SVD são condições comuns e sua incidência aumenta com a idade. É importante ressaltar que a SVD é comumente observada em neuroimagem na DP. Tais lesões vasculares podem ser identificadas durante a primeira avaliação em pacientes de novo, mas aparecem mais comumente mais tarde no curso da doença5,6. Tanto a gravidade quanto a progressão da SVD foram independentemente associadas ao incidente de parkinsonismo7. Quando a SVD está presente na DP, impacta negativamente os sintomas clínicos da DP. Isto inclui uma piora da marcha, da cognição e do humor, e pode muito bem estar associado a uma aceleração adicional do curso já progressivo da DP6,8. A gravidade da SVD correlaciona-se com o escore motor de Hoehn e Yahr9. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Proteína ligada ao Parkinson também é fundamental para o funcionamento normal do cérebro: estudo do IIT Mandi

29 Feb 2024 - Protein linked to Parkinson's also key for normal brain work: IIT Mandi study.

Esperança vs. Hype I: A disseminação da alfa-sinucleína explica os déficits cognitivos na doença de Parkinson

11 February 2024 - Hope vs. Hype I: Spreading alpha-synuclein explains cognitive deficits in Parkinson disease.

A alfa-sinucleína estimula o ganho de proteína dos neurônios, fazendo com que morram

No estudo, os pesquisadores exploraram como a proteostase interrompida leva ao Parkinson

December 22, 2023 - A alfa-sinucleína, a proteína que se acumula em aglomerados tóxicos na doença de Parkinson, pode fazer com que os neurónios (células nervosas) aumentem a produção de novas proteínas, causando a sua morte, de acordo com um estudo recente.

“A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos”, disse Ted M. Dawson, MD, PhD, que liderou o estudo e é professor de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. , disse em um comunicado à imprensa. “Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.

Dawson dirige o Instituto de Engenharia Celular da Universidade Johns Hopkins.

O estudo, “Sinalização aprimorada de mTORC1 e síntese de proteínas em modelos patológicos celulares e animais de alfa-sinucleína da doença de Parkinson”, foi publicado na Science Translational Medicine.

Alfa-sinucleína e regulação proteica interrompida

A proteostase refere-se à regulação equilibrada das proteínas no corpo. Quando este equilíbrio é perturbado, pode contribuir para o desenvolvimento do Parkinson, uma doença mais conhecida pelos sintomas motores que resultam da perda de dopamina, um neurotransmissor essencial para o movimento.

Embora não se saiba o que causa ou desencadeia a morte das células produtoras de dopamina na doença de Parkinson, a acumulação anormal de alfa-sinucleína nas células cerebrais pode ser um factor.

Para compreender como a proteostase perturbada contribui para a doença de Parkinson, Dawson e os seus colegas usaram neurónios, moscas e ratos cultivados em laboratório para ver que proteínas interagem com a alfa-sinucleína mal dobrada nos neurónios.

Eles descobriram que a alfa-sinucleína mal dobrada interagia com a proteína 2 da esclerose tuberosa (TSC2), que normalmente evita que as células cresçam muito e se dividam incontrolavelmente.

Quando a alfa-sinucleína mal dobrada interagiu com o TSC2, impediu que a proteína interagisse com o TSC1, outra proteína que mantém o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) sob controle.

Os sinais transmitidos via mTOR são importantes para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. Na ausência de TSC1, o mTOR ligou-se a outras proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1), o que aumentou a produção de novas proteínas, levando à neurodegeneração.

Em modelos de Parkinson em moscas e ratos, o tratamento com rapamicina – um imunossupressor que atua inibindo o mTOR – evitou a produção excessiva de proteínas e a morte de neurônios produtores de dopamina, mas também aliviou os sintomas motores. A rapamicina é frequentemente usada para evitar a rejeição de órgãos transplantados e está sendo explorada para tratar certos tipos de câncer e promover um envelhecimento saudável.

A interrupção da interação TSC1-TSC2 foi confirmada em amostras de tecido cerebral post-mortem de pessoas com Parkinson, sugerindo que estas proteínas podem fornecer alvos para o tratamento da doença.

No futuro, os cientistas poderão, por exemplo, criar medicamentos com propriedades semelhantes às da rapamicina, mas que sejam concebidos para agir no cérebro e preservar os neurónios produtores de dopamina. Esta abordagem poderia poupar os pacientes de uma série de efeitos colaterais. Alternativamente, visar o TSC2 pode ajudar a alcançar um efeito semelhante.

Mais pesquisas são necessárias para validar esses alvos potenciais. Ainda não está claro como a produção excessiva de proteínas leva à morte dos neurônios produtores de dopamina. “O mecanismo molecular desta desregulamentação é mal compreendido”, escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Avanço na pesquisa de Parkinson: os cientistas identificam a via de síntese de proteínas como culpada

Dec 19 2023 - Uma chamada proteína patológica há muito associada à doença de Parkinson foi encontrada num novo estudo para desencadear células para aumentar a síntese de proteínas, um evento que eventualmente mata o subconjunto de células cerebrais que morrem nesta condição neurodegenerativa. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins que conduziram o estudo dizem que as descobertas oferecem novos alvos potenciais para o tratamento da doença de Parkinson, que afeta cerca de 1% da população dos EUA com mais de 60 anos e não tem cura.

As descobertas foram publicadas em 29 de novembro na Science Translational Medicine.

A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos. Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.

Ted M. Dawson, MD, Ph.D., líder do estudo, professor do Departamento de Neurologia e diretor do Instituto de Engenharia Celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Os sintomas da doença de Parkinson, incluindo uma variedade de défices motores e cognitivos que pioram com o tempo, resultam da morte de neurónios que produzem o mensageiro químico dopamina. Os tratamentos atuais com drogas como a L-dopa concentram-se principalmente na reposição da dopamina perdida quando esses neurônios dopaminérgicos morrem.

Nas últimas duas décadas, os investigadores associaram a morte destas células à presença de uma forma patológica de alfa-sinucleína, uma proteína normal abundante no tecido cerebral. No entanto, ainda não está claro como a alfa-sinucleína patológica causa a morte dos neurônios dopaminérgicos. Para definir seu papel, Dawson e seus colegas usaram marcação de proximidade juntamente com espectrometria de massa para identificar proteínas que poderiam interagir com a alfa-sinucleína patológica tanto em um camundongo quanto em um laboratório. modelo celular dos neurônios de Parkinson.

Eles identificaram 100 dessas proteínas que se sobrepunham entre esses dois modelos. Quando os pesquisadores agruparam as proteínas por função, descobriram que a maioria desempenha papéis no processamento do ácido ribonucleico (RNA) e no início da tradução -; processos-chave usados pelas células para produzir novas proteínas.

Várias das proteínas já eram conhecidas por funcionarem com o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), que tem um papel duplo na regulação da produção de proteínas e na quebra de proteínas.

Experimentos em camundongos geneticamente manipulados para superexpressar a forma patológica da alfa-sinucleína mostraram que ela de fato fez com que as células aumentassem a síntese protéica ao ativar o mTOR.

Este processo foi desencadeado, dizem os investigadores, quando a alfa-sinucleína patológica se ligou a outra proteína, o complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2), impedindo-a de se ligar a outra proteína TSC1, que mantém o mTOR sob controlo.

O tratamento dos camundongos geneticamente modificados com rapamicina, uma droga que tem como alvo o mTOR, não apenas evitou a produção excessiva de proteínas em camundongos com uma doença como a de Parkinson, mas também aliviou alguns dos movimentos lentos e hesitantes e a fraca força de preensão que são características da doença de Parkinson em pessoas.

Dawson diz que ainda não está claro exatamente como o aumento da produção de proteínas pode prejudicar os neurônios dopaminérgicos; as proteínas podem obstruir vias celulares importantes ou proteínas específicas produzidas em excesso podem ser prejudiciais às células. Ele e seus colegas planejam investigar essa questão em pesquisas futuras.

Entretanto, diz ele, as descobertas apontam para novos alvos para o tratamento da doença de Parkinson. Os pesquisadores podem, por exemplo, desenvolver medicamentos que atuem como a rapamicina; atualmente usado como medicamento anti-rejeição e anticancerígeno; mas trabalham especificamente no cérebro para salvar os neurônios dopaminérgicos, poupando os pacientes de efeitos colaterais desnecessários em todo o corpo. Ou pode ser possível direcionar o TSC2 para produzir um efeito semelhante.

Outros pesquisadores da Johns Hopkins que contribuíram para este estudo são Mohammed Repon Khan, Xiling Yin, Sung-Ung Kang, Jaba Mitra, Hu Wang, Taekyung Ryu, Saurav Brahmachari, Senthilkumar Karuppagounder, Yasuyoshi Kimura, Aanishaa Jhaldiyal, Hyun Hee Kim, Hao Gu, Rong Chen, Javier Redding-Ochoa, Juan Troncoso, Chan Hyun Na, Taekjip Ha e Valina Dawson.

Este estudo foi financiado por doações da Fundação JPB e da Fundação Bumpus. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.

Perguntas ao chat gpt: 1- Diferença entre alfa-sinucleína fosforilada e alfa-sinucleína nitrada?

101223 - A alfa-sinucleína é uma proteína encontrada principalmente no sistema nervoso central, e seu mau funcionamento está associado a doenças neurodegenerativas, como Parkinson e demência de corpos de Lewy.

A alfa-sinucleína fosforilada é um estado pós-traducional dessa proteína, onde moléculas de fosfato são adicionadas a ela. A fosforilação da alfa-sinucleína está relacionada à sua agregação em forma de filamentos insolúveis, que são uma característica patológica dessas doenças neurodegenerativas.

A alfa-sinucleína nitrada, por outro lado, é um estado modificado da proteína onde grupos nitro (-NO2) são adicionados a ela. A nitração da alfa-sinucleína também está associada à sua agregação e formação de filamentos insolúveis. Além disso, a alfa-sinucleína nitrada também é considerada um marcador de estresse oxidativo no cérebro, que pode estar envolvido no processo neurodegenerativo.

Ambas as formas modificadas da alfa-sinucleína, na forma foforilada ou nitrada, têm sido amplamente estudadas como potenciais alvos terapêuticos para o tratamento dessas doenças neurodegenerativas. 

Outra pergunta: 2- Qual a relação entre o xarope ambroxol e doença de parkinson?

Não existe uma relação direta entre o xarope ambroxol e a doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma condição neurológica degenerativa que afeta principalmente o sistema motor do corpo, causando tremores, rigidez muscular e dificuldade de movimentação.

O ambroxol é um medicamento mucolítico e expectorante que é comumente usado para aliviar a congestão e facilitar a eliminação do muco nas vias respiratórias em casos de doenças respiratórias, como gripes e resfriados. Não há nenhuma evidência científica que sugira que o uso de ambroxol possa causar ou agrave a doença de Parkinson.

No entanto, é sempre importante discutir qualquer preocupação, interação medicamentosa ou efeito colateral com seu médico ou farmacêutico antes de iniciar qualquer tratamento com medicamentos.

Dadas as últimas postagens sobre  ambroxol, pelo visto o chat gpt não é tão esperto assim...

Conjuntos de α-sinucleína derivados da doença de Parkinson combinados com sinais inflamatórios de tipo crônico promovem um fenótipo microglial neurotóxico

December 09, 2023 - Resumo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo comum relacionado à idade, caracterizado pela agregação de α-sinucleína (αSYN) formando inclusões intraneuronais denominadas patologia de Lewy. Evidências crescentes sugerem que os agregados αSYN liberados pelos neurônios podem ser centrais para a ativação microglial, que por sua vez monta e orquestra processos neuroinflamatórios potencialmente prejudiciais aos neurônios. Portanto, compreender os mecanismos que impulsionam a ativação, polarização e função das células microgliais na DP pode ter importantes implicações terapêuticas. Aqui, utilizando microglia primária, investigamos o potencial inflamatório de fibrilas αSYN puras derivadas de pacientes com DP. Exploramos e caracterizamos ainda as respostas das células microgliais a uma estimulação inflamatória de tipo crônico combinando fibrilas αSYN derivadas de pacientes com DP (FPD), fator de necrose tumoral-α (TNFα) e prostaglandina E2 (PGE2) (TPFPD). Mostramos que a FPD possui uma potência inflamatória mais forte do que as fibrilas αSYN puras geradas de novo. Quando combinado com TNFα e PGE2, o FPD polariza a microglia em direção a um fenótipo funcional específico que se afasta das células tratadas com FPD e apresenta menor citocina inflamatória e maior liberação de glutamato. Enquanto estudos metabolômicos mostraram que a micróglia exposta ao TPFPD estava intimamente relacionada às células pró-inflamatórias M1 classicamente ativadas, notavelmente com interrupção semelhante do ciclo do ácido tricarboxílico, a análise transcriptômica revelou que a micróglia ativada pelo TPFPD assume uma assinatura molecular única, destacando a regulação positiva de genes envolvidos nos metabolismos da glutationa e do ferro. . Em particular, a regulação positiva específica de TPFPD de Slc7a11 (que codifica o antiportador cistina-glutamato xCT) foi consistente com o aumento da resposta do glutamato e da atividade citotóxica dessas células em relação aos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo in vitro. Juntos, esses dados ampliam ainda mais a relação estrutura-patológica dos polimorfos fibrilares αSYN com suas propriedades imunológicas inatas e demonstram que as fibrilas αSYN derivadas de PD, TNFα e PGE2 atuam em conjunto para impulsionar a ativação de células microgliais em direção a um tipo inflamatório crônico específico e altamente neurotóxico. fenótipo caracterizado por liberação robusta de glutamato e retenção de ferro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Biorxiv.

Nova pesquisa liga nanoplásticos ao Parkinson e alguns tipos de demência

Dec 5, 2023 - Um novo estudo descobriu que os nanoplásticos podem induzir alterações no cérebro que são observadas na doença de Parkinson.

Os nanoplásticos podem interagir com uma proteína chamada alfa-sinucleína, que é conhecida por desempenhar um papel na doença de Parkinson.

Estas descobertas sugerem que os nanoplásticos podem ser um fator que contribui para o desenvolvimento da doença de Parkinson.

Desde que foi produzido pela primeira vez no início do século XX, o plástico sintético – e especialmente as embalagens plásticas – tem sido um elemento sempre presente na vida cotidiana. No entanto, toda a conveniência que o plástico nos proporcionou tem um preço.

Quando o plástico se decompõe lentamente ao longo do tempo, produz peças cada vez mais pequenas chamadas microplásticos e nanoplásticos – dependendo do seu tamanho. Esses pequenos pedaços de plástico contaminam fontes de água e alimentos e podem entrar em humanos e outros organismos vivos. Na verdade, os investigadores descobriram que pequenas partículas de plástico podem ser encontradas no sangue da maioria dos adultos testados.

Estamos apenas começando a descobrir os danos que estes plásticos podem causar. É particularmente preocupante que os nanoplásticos sejam tão pequenos que podem atravessar a barreira protetora hematoencefálica e até entrar em neurônios individuais (um tipo de célula cerebral).

Um novo estudo mostrou que os nanoplásticos podem induzir alterações no cérebro que são observadas na doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma das doenças neurológicas de crescimento mais rápido e mais devastadoras. É caracterizada pela morte de uma população especializada de células nervosas que controlam o movimento.

Os pesquisadores mostraram que os nanoplásticos encontrados no meio ambiente podem interagir com uma proteína chamada alfa-sinucleína. Esta proteína ocorre naturalmente em todos os cérebros, onde desempenha um papel na comunicação das células nervosas. No entanto, em doenças como Parkinson e algumas formas de demência, a alfa-sinucleína sofre alterações.

As proteínas se agrupam, formando as chamadas fibrilas de alfa-sinucleína. Estas fibrilas podem então ser encontradas acumulando-se nas células nervosas de pessoas com doença de Parkinson e algumas formas de demência. Normalmente, a alfa-sinucleína é reciclada dentro das células nervosas, mas quando a proteína começa a se aglomerar, a maquinaria nas células não consegue acompanhar os resíduos.

Os pesquisadores usaram uma ampla variedade de técnicas de laboratório para investigar o efeito dos nanoplásticos nas células e nos ratos vivos. A equipe usou nanopartículas de poliestireno, um material comumente usado para produzir itens descartáveis, como copos.

Eles descobriram que os nanoplásticos se ligaram fortemente à alfa-sinucleína e causaram a formação de aglomerados tóxicos semelhantes aos observados na doença de Parkinson. É importante ressaltar que a interação entre a alfa-sinucleína e os nanoplásticos foi observada em três modelos testados. Eram tubos de ensaio, células nervosas cultivadas e ratos vivos.

Os pesquisadores fizeram quatro observações importantes. Primeiro, os nanoplásticos ligam-se rápida e firmemente à alfa-sinucleína. Em segundo lugar, os nanoplásticos promovem a acumulação de alfa-sinucleína e a formação de fibrilas. Terceiro, os nanoplásticos e a alfa-sinucleína podem entrar em neurônios cultivados e prejudicar a degradação de proteínas (a eliminação natural de aglomerados de proteínas, como as fibrilas de alfa-sinucleína).

Quarto, quando nanoplásticos e alfa-sinucleína foram injetados em cérebros de camundongos saudáveis, formaram-se fibrilas de alfa-sinucleína que foram encontradas nas células nervosas do cérebro. Esta é uma das características da doença de Parkinson e dos tipos de demência associados.

Em alguns animais, os investigadores observaram que a injeção de nanoplásticos por si só (sem alfa-sinucleína) causou a formação e acumulação de fibrilas de alfa-sinucleína nas células nervosas. Este último ponto é o mais preocupante porque mostra que os nanoplásticos podem promover a formação de fibrilas de alfa-sinucleína por si próprios nas células nervosas que morrem especificamente na doença de Parkinson num organismo vivo.

Implicações de longo alcance

Estes resultados realçam a necessidade de uma maior monitorização dos resíduos plásticos e da poluição ambiental. O efeito dos microplásticos na promoção do cancro e de doenças imunitárias está a ser ativamente investigado, mas este estudo apoia ainda mais a noção de que os microplásticos têm implicações de longo alcance na saúde humana.

A questão de como e se a interação entre os nanoplásticos e a alfa-sinucleína ocorre no cérebro humano permanece sem resposta e são necessárias mais pesquisas. Também são necessárias mais pesquisas para entender se diferentes tipos de plástico têm efeitos diferentes.

Ainda assim, os resultados esclarecem potenciais factores ambientais que promovem o desenvolvimento da doença de Parkinson. Isto, por sua vez, poderia levar à monitorização de grupos de risco específicos que foram expostos a grandes quantidades de nanoplásticos e à possibilidade de estas pessoas sofrerem de um número crescente de doenças neurológicas.

Licença e republicação

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As opiniões expressas neste artigo são exclusivamente do autor e não do Fórum Económico Mundial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Weforum.

Parkinson e alfa-sinucleína

271123 - O que é alfa-sinucleína?

A alfa-sinucleína é uma proteína extremamente abundante em nosso cérebro, constituindo cerca de 1% de todas as proteínas que flutuam em cada célula nervosa ou neurônio (os principais tipos de células do cérebro). As proteínas constituem a maior parte das vias biológicas que ocorrem dentro de cada neurônio e permitem que nosso cérebro funcione. Para que cada proteína funcione adequadamente, elas devem ser fabricadas corretamente.

Em neurônios saudáveis, a alfa-sinucleína construída corretamente é normalmente encontrada dentro da superfície da membrana do neurônio, bem como nas pontas dos ramos que se estendem para fora dos neurônios – em estruturas chamadas terminais pré-sinápticos, que são essenciais para a passagem de mensagens químicas entre cada neurônio.

Por que a alfa-sinucleína é relevante para o Parkinson?

Cinco mutações genéticas no gene da alfa-sinucleína foram identificadas como um risco aumentado associado de Parkinson e são responsáveis por 10-20% das pessoas afetadas pela doença de Parkinson. Assim, do ponto de vista genético, a alfa-sinucleína está associada ao Parkinson; mas também está associado a nível proteico.

No cérebro de muitas pessoas com Parkinson, descobriu-se que algumas proteínas alfa-sinucleína estão dobradas de forma desordenada. Estas versões de alfa-sinucleína construídas incorretamente agrupam-se em agregados chamados “corpos de Lewy”. Os corpos de Lewy são aglomerados circulares de alfa-sinucleína (e outras proteínas) encontrados no cérebro de pessoas com Parkinson. Eles são abundantes em áreas do cérebro que sofreram perda celular, como a região do cérebro que contém neurônios que produzem dopamina – o hormônio que controla sentimentos de prazer, satisfação e motivação; também movimento, memória, humor, sono, aprendizagem, concentração e outras funções corporais.

Formas de alfa-sinucleína e corpos de Lewy

Não sabemos o que causa a formação dos corpos de Lewy, mas há muitas evidências que apoiam a ideia de que a alfa-sinucleína é transmitida entre os neurônios. Uma vez lá dentro, a alfa-sinucleína “semeia” a formação de novos corpos de Lewy dentro do neurônio seguinte, e é assim que se acredita que a doença progride.

Podemos impedir a aglomeração de alfa-sinucleína e o desenvolvimento e disseminação de corpos de Lewy?

Esta é uma questão muito interessante e que está sendo feita e investigada por pesquisadores de todo o mundo.

Uma área de investigação é a das vacinas que têm como alvo a alfa-sinucleína; a ideia é que estas vacinas capturem e removam a alfa-sinucleína que passa entre as células e, assim, interrompa ou pelo menos retarde a progressão do Parkinson.

Outras áreas de investigação centram-se em medicamentos que inibem a formação de aglomerados de alfa-sinucleína.

Uma área de pesquisa em que o Cure Parkinson está envolvido é a do medicamento ambroxol, que demonstrou melhorar a eliminação de resíduos das células, incluindo a alfa-sinucleína mal dobrada. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons.

Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino

Os pesquisadores exploram por que as vesículas extracelulares se acumulam no trato gastrointestinal

October 27, 2023 - Uma pesquisa recente em ratos revelou possíveis mecanismos pelos quais a proteína alfa-sinucleína é transportada das células sanguíneas em circulação para o trato gastrointestinal (GI), onde se pensa que a proteína viaja para o cérebro para causar a doença de Parkinson.

Descobriu-se que transportadores celulares chamados vesículas extracelulares (VEs) liberadas de glóbulos vermelhos (RBCs) em camundongos contêm alfa-sinucleína. Sua injeção na corrente sanguínea levou ao acúmulo da proteína no trato gastrointestinal, incluindo perto das terminações das células nervosas que se comunicam com o cérebro.

Mudanças na permeabilidade intestinal, mediadas por alterações no microbioma – o conjunto de microrganismos que residem no trato digestivo – podem explicar parcialmente por que os VEs se acumulam em certas áreas do intestino.

“Ao demonstrar o transporte de [alfa-sinucleína] através de RBC-VEs para o [trato GI]… esta pesquisa destaca um mecanismo potencial pelo qual RBC [alfa-sinucleína] pode impactar a iniciação e/ou progressão [de Parkinson]”, os pesquisadores escreveram.

O estudo, “α-sinucleína eritrocítica e o microbioma intestinal: inflamação do eixo intestino-cérebro na doença de Parkinson”, foi publicado na revista Movement Disorders.

No Parkinson, uma versão mal dobrada da alfa-sinucleína acumula-se toxicamente no cérebro. Esses aglomerados tóxicos (agregados) demonstram uma capacidade única de propagação ou disseminação de uma área para outra, um processo considerado fundamental para a neurodegeneração progressiva que caracteriza a doença.

Acredita-se que os VEs, que transportam carga célula a célula para facilitar a comunicação celular, sejam uma forma de propagação dos agregados de alfa-sinucleína. Os Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino VEs podem transportar a proteína tóxica de um local para outro no cérebro.

A alfa-sinucleína no intestino pode se espalhar para o cérebro

Aglomerados de alfa-sinucleína também podem ser observados em tecidos fora do cérebro, incluindo o trato gastrointestinal. Foi proposto que o acúmulo precoce de alfa-sinucleína no intestino pode contribuir para sua disseminação para o cérebro, possivelmente através de sua absorção pelas fibras nervosas que inervam o intestino (nervo vagal).

No entanto, não se sabe de onde vem a alfa-sinucleína tóxica no trato gastrointestinal.

No estudo recente, os cientistas investigaram a possibilidade de que os VE dos glóbulos vermelhos em circulação, que são conhecidos por conterem elevados níveis de alfa-sinucleína, possam contribuir para a acumulação da proteína no intestino.

Em camundongos saudáveis, a alfa-sinucleína foi encontrada em todo o trato GI, mas a proteína não foi observada no trato GI de camundongos sem SNCA, o gene responsável pela produção de alfa-sinucleína.

A injeção de alfa-sinucleína diretamente na corrente sanguínea de camundongos saudáveis não causou aumento da proteína no trato gastrointestinal. Mas quando os RBC-VEs, que continham alfa-sinucleína, foram injetados, a alfa-sinucleína foi transportada rapidamente do sangue para órgãos por todo o corpo, inclusive nos intestinos.

Quando camundongos sem SNCA - e que não produziam sua própria alfa-sinucleína - foram injetados com RBC-VEs de um modelo de camundongo com Parkinson ou de pacientes com Parkinson, a proteína foi encontrada no trato GI, “demonstrando ainda que [alfa-sinucleína] pode ser trazido para o [trato GI] através de RBC-VEs”, observaram os pesquisadores.

Em camundongos saudáveis, os RBC-EVs injetados puderam viajar posteriormente para as terminações do nervo vago no trato gastrointestinal, o que também foi observado em camundongos sem SNCA. Estudos de laboratório indicaram que as células nervosas são capazes de absorver e internalizar as vesículas sanguíneas, apoiando um mecanismo potencial pelo qual a alfa-sinucleína no intestino pode levar ao seu acúmulo no cérebro.

Permeabilidade da barreira intestinal-vascular

Certas áreas do trato gastrointestinal pareciam observar um maior acúmulo de alfa-sinucleína. Os investigadores descobriram que isto provavelmente estava relacionado com uma maior permeabilidade na barreira celular que separa o intestino da corrente sanguínea, chamada barreira intestinal-vascular, ou GVB.

A permeabilidade intestinal pode ser influenciada pela constelação de bactérias, vírus e fungos que povoam o intestino, conhecida como microbioma intestinal.

Na verdade, o microbioma mostrou algumas alterações num modelo de rato com Parkinson, incluindo uma abundância de bactérias que produzem um metabolito chamado butirato. Quando os ratos foram tratados com butirato durante um mês, o intestino tornou-se menos permeável e os VEs de hemácias não foram absorvidos tão facilmente no trato gastrointestinal.

Além disso, as evidências sugerem que a alfa-sinucleína no próprio intestino também aumenta a permeabilidade.

“Em resumo, identificamos uma nova fonte de [alfa-sinucleína] intestinal”, escreveram os pesquisadores, observando que é possível que a proteína também venha de outras fontes ainda não investigadas.

Ainda assim, “o mecanismo preciso subjacente à disseminação da [alfa-sinucleína] para [o cérebro e a medula espinhal] continua a ser investigado em estudos futuros”, escreveu a equipe. Embora o nervo vago seja uma possibilidade, também é possível que a alfa-sinucleína chegue ao cérebro através da circulação geral. “Mais pesquisas são necessárias para determinar os mecanismos específicos pelos quais os RBC-Estudo com ratos esclarece o acúmulo de alfa-sinucleína no intestino VEs atingem as estruturas neurais.” Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.

O flavonóide cítrico hesperetina inibe a fibrilogênese da α-sinucleína, interrompe as fibrilas maduras e reduz sua citotoxicidade: estudos in vitro e in vivo

October 23, 2023 - Citrus Flavonoid Hesperetin Inhibits α-Synuclein Fibrillogenesis, Disrupts Mature Fibrils, and Reduces Their Cytotoxicity: In Vitro and In Vivo Studies.

Avanços na compreensão da função da alfa-sinucleína: implicações para a doença de Parkinson

Friday, October 6, 2023 - Resumo e introdução

Resumo O papel crítico da alfa-sinucleína na doença de Parkinson representa uma descoberta fundamental. Algum progresso foi feito nos últimos anos na identificação de terapias modificadoras da doença para a doença de Parkinson que têm como alvo a alfa-sinucleína. No entanto, estes tratamentos ainda não demonstraram eficácia clara em retardar a progressão desta doença. Existem várias explicações para este problema. A patogénese da doença de Parkinson é complexa e ainda não totalmente esclarecida e a heterogeneidade da doença, com diversas susceptibilidades genéticas e factores de risco e diferentes cursos clínicos, acrescenta ainda mais complexidade. Assim, uma compreensão profunda das funções fisiológicas e fisiopatológicas da alfa-sinucleína é crucial. Nesta revisão, descrevemos primeiro os modelos celulares e animais desenvolvidos nos últimos anos para estudar os papéis fisiológicos e patológicos desta proteína, incluindo técnicas transgênicas, uso de vetores virais e injeções intracerebrais de fibrilas de alfa-sinucleína. Em seguida, fornecemos evidências de que essas ferramentas são cruciais para modelar a patogênese da doença de Parkinson, causando mau enrolamento e agregação de proteínas, disfunção sináptica, comprometimento da plasticidade cerebral e disseminação célula-a-célula de espécies de alfa-sinucleína. Em particular, focamos na possibilidade de dissecar os efeitos pré e pós-sinápticos da alfa-sinucleína em condições fisiológicas e patológicas. Finalmente, mostramos como a vulnerabilidade de tipos específicos de células neuronais pode facilitar disfunções sistêmicas levando a múltiplas alterações na rede. Estas alterações funcionais estão subjacentes a diversas manifestações motoras e não motoras da doença de Parkinson que ocorrem antes da neurodegeneração evidente. No entanto, entendemos agora que o direcionamento terapêutico da alfa-sinucleína em pacientes com doença de Parkinson requer cautela, uma vez que esta proteína exerce importantes funções sinápticas fisiológicas. Além disso, as interações da alfa-sinucleína com outras moléculas podem induzir efeitos prejudiciais sinérgicos. Assim, visar apenas a alfa-sinucleína pode não ser suficiente. As terapias combinadas devem ser consideradas no futuro. Introdução Mutações no gene que codifica a alfa-sinucleína (α-syn) causam a doença de Parkinson (DP).[1] Esta descoberta de um defeito genético que leva à DP abriu novos caminhos para a investigação da base molecular da doença,[2] e agora está claro que esta proteína também desempenha um papel crítico nas formas esporádicas da DP. Algum progresso foi feito nos últimos anos na identificação de terapias modificadoras da doença para DP que têm como alvo α-syn.[3] No entanto, estes tratamentos ainda não atingiram totalmente o objectivo exigido, incluindo um efeito modificador da doença.[4–6] Existem várias explicações para esta falha. Primeiro, a patogênese da DP é complexa e ainda não totalmente esclarecida. Assim, o alvo ideal e a janela de tempo para o tratamento são desconhecidos. Em segundo lugar, a heterogeneidade da doença, com diversas susceptibilidades genéticas e factores de risco e diferentes cursos clínicos, acrescenta ainda mais complexidade. Outro obstáculo para uma terapia eficaz de modificação da doença relacionada com α-syn pode ser a falta de especificidade destas abordagens na distinção entre os efeitos prejudiciais da proteína e as suas funções fisiológicas. A necessidade de dissecar esses aspectos está surgindo, juntamente com o conceito de proteinopenia versus proteinopatia, em relação ao papel da α-syn na DP.[7] Nesta revisão, explicamos como essas funções estão interligadas no nível sináptico. Embora a função fisiológica da α-syn ainda não tenha sido totalmente elucidada, esta proteína é enriquecida em compartimentos pré-sinápticos, onde pode se associar a vesículas e membranas.[8] A sinapse também é o cenário no qual a α-syn patológica exerce seus primeiros efeitos prejudiciais, evitando o agrupamento de vesículas e alterando as respostas pós-sinápticas aos transmissores, que por sua vez causam comprometimento da plasticidade sináptica.[9] Esta cascata de eventos anormais precoces pode ser responsável por uma disfunção da rede antes da ocorrência de neurodegeneração evidente. Avaliaremos novos avanços na compreensão das alterações sinápticas moduladas por α-syn que ocorrem antes da morte neuronal e como elas influenciam a plasticidade sináptica nos gânglios da base e outras redes cerebrais. Além disso, discutiremos como e por que essas novas descobertas apoiam a ideia de que quaisquer novas abordagens terapêuticas devem ter como alvo a sinaptopatia e indicar que estudos futuros em múltiplos tipos e circuitos de neurônios são obrigatórios. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medscape.

Lipossomas direcionados ao cérebro carregados com anticorpos monoclonais reduzem a agregação de alfa-sinucleína e melhoram os sintomas comportamentais da doença de Parkinson

27 September 2023 - Resumo

Os anticorpos monoclonais (mAbs) são promissores para o tratamento da doença de Parkinson (DP), mas seu uso terapêutico é prejudicado pela fraca entrega ao cérebro. Neste estudo, demonstramos que os lipossomos direcionados ao cérebro (BTL) aumentam a entrega de mAbs através da barreira do céu sanguíneo (BBB) e em neurônios, melhorando assim o tratamento intracelular e extracelular do cérebro da DP. O BTL foi decorado com transferrina para melhorar o direcionamento cerebral através de receptores transferrin superexpressos no BBB durante a DP. O BTL foi carregado com syn 04, um mAb que inibe a agregação alfa-sinucleína (AS), uma marca patológica da DP. Mostramos que os modelos BBB humanos de 100 nm BTL cruzam intactos e foram adotados por neurônios primários. Dentro dos neurônios, o sino4 é liberado das nanopartículas e se liga ao seu alvo, reduzindo assim como agregação e aumentando a viabilidade neuronal. In-vivo, a administração intravenosa de BTL levou a um aumento de 7 vezes de mAbs nas células cerebrais, reduzindo como agregação e neuroinflamação. Além disso, os tratamentos BTL melhoraram a função motora comportamental e a capacidade de aprendizado em camundongos, com um perfil de segurança favorável. Nanotecnologias direcionadas são plataformas promissoras para fornecer medicamentos para tratar a neurodegeneração cerebral. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Wiley.

Papel do microbioma intestinal, alfa sinucleína no estágio prodrômico da doença de Parkinson

Sep 25, 2023 - A fase prodrômica da doença de Parkinson (DP) pode durar até 20 anos e é caracterizada por uma série de sintomas não motores que podem anteceder o início dos sintomas motores clássicos. Esses sintomas incluem constipação, hiposmia, possível distúrbio comportamental do sono REM, depressão, transtorno de ansiedade e comprometimento cognitivo. Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy, considerados sinais neuropatológicos da doença, espalham-se por todo o cérebro seguindo um padrão predeterminado.

Visar a fase prodrômica das doenças neurodegenerativas não é um conceito novo, proporcionando teoricamente uma oportunidade para o tratamento neuroprotetor precoce e limitando a propagação da patologia específica da doença e a subsequente morte neuronal. Na recém-concluída Reunião Anual da American Neurological Association (ANA) de 2023, realizada de 9 a 12 de setembro, na Filadélfia, Pensilvânia, Virginia Gao, PhD, participou de uma sessão que abordou doenças neurológicas prodrômicas e as oportunidades de detecção e tratamento precoces.

Gao, pesquisador de distúrbios do movimento na Weill Cornell Medicine, está atualmente conduzindo pesquisas no laboratório de Jacqueline Burré sobre as alterações bioquímicas subjacentes à patologia da DP no sistema nervoso central e entérico. Na reunião, Gao conversou com o NeurologyLive® para discutir sua apresentação e como certos biomarcadores são anteriores às doenças neurodegenerativas. Ela falou sobre o papel do microbioma intestinal e como ele pode ser considerado um “segundo cérebro”, bem como por que a alfa-sinucleína representa um caminho tão promissor para a pesquisa.

NeurologyLive®: Você pode fornecer uma visão geral de sua apresentação e explicar por que este tópico lhe interessa?

Virginia Gao, PhD: Atualmente estou estudando a doença de Parkinson, focando especificamente na conexão entre o intestino e o cérebro no Parkinson. A patologia dos corpos de Lewy, que é uma marca registrada do Parkinson, é frequentemente encontrada tanto no cérebro quanto no intestino. Curiosamente, alguns indivíduos apresentam sintomas prodrômicos relacionados ao intestino, como constipação e saciedade precoce, muitos anos antes de apresentarem sintomas motores, que são necessários para um diagnóstico formal. Nossa abordagem de pesquisa tem dois objetivos principais. Primeiro, pretendemos compreender melhor a doença estudando a sua fisiopatologia no intestino. Em segundo lugar, exploramos se o intestino pode ser um caminho potencial para o diagnóstico precoce e tratamento direcionado. Nosso foco principal é a alfa sinucleína, uma proteína associada ao Parkinson. Desempenha um papel crítico porque é um componente importante dos corpos de Lewy e, em casos raros, está ligado a formas familiares da doença. Estamos particularmente interessados na função fisiológica menos estudada da alfa sinucleína, que é expressa em todos os neurônios pré-sinápticos e desempenha um papel crucial na neurotransmissão. Nossa pesquisa investiga as primeiras alterações na alfa sinucleína e se essas alterações ocorrem tanto no intestino quanto no cérebro, potencialmente espelhando-se umas às outras. Os resultados preliminares sugerem que podemos detectar essas mudanças precocemente.

Como a alfa-sinucleína pode se tornar mais comumente usada no diagnóstico clínico da doença de Parkinson?

Atualmente, a Doença de Parkinson é diagnosticada clinicamente, mas há um interesse crescente no desenvolvimento de uma definição biológica utilizando biomarcadores, à semelhança do que tem sido feito na investigação da doença de Alzheimer. Embora os biomarcadores de alfa sinucleína ainda não estejam integrados na prática clínica, eles são inestimáveis para o avanço da investigação. Prevemos que, com o tempo, o papel dos biomarcadores de alfa sinucleína no diagnóstico de Parkinson evoluirá.

De que forma os biomarcadores podem melhorar o diagnóstico dos pacientes?

Vários biomarcadores periféricos para alfa sinucleína estão surgindo, incluindo aqueles de líquido cefalorraquidiano, pele e até mesmo amostras de sangue. No entanto, o que realmente precisamos são de biomarcadores preditivos e de progressão da doença. A sensibilidade e a especificidade destes biomarcadores irão melhorar e novos candidatos mostram-se promissores. Atualmente, esses biomarcadores não são amplamente utilizados para o Parkinson, mas possuem um potencial significativo.

Qual é a viabilidade do uso da alfa sinucleína como biomarcador confiável para a doença de Parkinson?

Vários fatores devem estar alinhados para que a alfa-sinucleína se torne um biomarcador confiável para a doença de Parkinson. Os avanços científicos, a validação de biomarcadores para fins clínicos e de investigação e as mudanças políticas fazem parte da equação. Estão a ser feitos progressos e as barreiras estão a ser gradualmente eliminadas, mas ainda há muito trabalho a fazer.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Como determinamos a eficácia dos biomarcadores?

Identificar biomarcadores eficazes é crucial. Exigimos biomarcadores que prevejam quem está em risco de desenvolver a doença, biomarcadores que possam medir com precisão as respostas ao tratamento em ensaios clínicos e, em última análise, estes biomarcadores necessitam de validação para potenciais tratamentos modificadores da doença. A eficácia dos biomarcadores dependerá da sua capacidade de cumprir estas funções.

Qual é a importância de identificar e tratar pacientes no estágio prodrômico?

Reconhecer os sintomas prodrômicos do Parkinson, como sintomas não motores, como perda do olfato, comportamento do sono REM e vários problemas gastrointestinais e autonômicos, é vital. Esses sintomas podem se manifestar anos antes dos sintomas motores e servir como indicadores precoces da doença. Identificar e tratar indivíduos na fase prodrômica é essencial para avançar na compreensão e no manejo da doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.

A proteína Rit2 limpa aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína das células nervosas

Os tratamentos atuais aumentam a dopamina, mas não alteram a progressão do Parkinson

Uma ilustração de células em uma placa de Petri.

June 5, 2023 - A proteína Rit2 elimina as formas tóxicas da proteína alfa-sinucleína das células nervosas, onde se manifesta como um sintoma característico da doença de Parkinson, revela um estudo.

Visar o Rit2 pode representar uma estratégia eficaz para combater a perda de células nervosas em formas familiares e esporádicas da doença, observaram seus pesquisadores.

“Identificamos agora um novo chamado alvo molecular – uma proteína envolvida nos processos típicos da doença – com o qual podemos interferir para reduzir o risco de doença”, co-líder do estudo Mattia Volta, PhD, neurocientista do Institute for Biomedicine, Eurac Research em Bolzano, Itália, em um comunicado à imprensa.

O estudo, “A pequena GTPase Rit2 modula a atividade da LRRK2 quinase, é necessária para a função lisossômica e protege contra a neuropatologia da alfa-sinucleína”, foi publicado na npj Parkinson's Disease.

No Parkinson, acredita-se que aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína contribuam para a perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, as células nervosas do cérebro que produzem a molécula sinalizadora dopamina. Eventualmente, os níveis de dopamina tornam-se anormalmente baixos, desencadeando o aparecimento de sintomas motores.

Os tratamentos atuais são projetados principalmente para aliviar os sintomas motores aumentando a dopamina, mas são incapazes de afetar a agregação de alfa-sinucleína ou alterar a progressão da doença.

“Infelizmente, nesta fase, nenhum tratamento está disponível, podemos apenas aliviar os sintomas”, disse Volta. “Portanto, qualquer coisa que ajude a prevenir e detectar a doença em um estágio inicial é crucial.”

A maioria dos casos de Parkinson é esporádica e causada por uma combinação de fatores genéticos e ambientais. Entre as mutações genéticas associadas ao Parkinson, aquelas no gene LRRK2 foram associadas ao Parkinson familiar e esporádico.

Vários relatórios indicam que o mutante LRRK2 prejudica a autofagia, um processo fortemente regulado que é responsável pela degradação de resíduos celulares, incluindo proteínas agregadas. Neurônios dopaminérgicos com autofagia prejudicada podem não ser capazes de limpar adequadamente aglomerados de alfa-sinucleína, resultando em acúmulo tóxico e morte celular.

O risco de Parkinson também foi associado a variantes no gene RIT2, causando uma deficiência de uma enzima envolvida na função das células nervosas (Rit2). Como Rit2 e LRRK2 funcionam através da mesma via de sinalização, pesquisadores na Itália, em colaboração com cientistas no Canadá, levantaram a hipótese de que uma conexão foi compartilhada via autofagia.

Visando a proteína Rit2

Experimentos iniciais confirmaram que a atividade do gene RIT2 era 2,2 vezes menor em neurônios dopaminérgicos isolados de pacientes com Parkinson esporádico.

Resultados semelhantes foram observados em células portadoras de uma mutação LRRK2 chamada G2019S, a causa genética mais comum de Parkinson, sugerindo “um possível papel para Rit2 tanto na biologia familiar quanto na [doença de Parkinson esporádica]”, escreveram os pesquisadores.

As células G2019S-LRRK2 foram marcadas por defeitos funcionais e estruturais nos lisossomos, os componentes celulares onde ocorre a degradação autofágica. A superprodução de Rit2 resgatou esses defeitos e reduziu os aglomerados tóxicos de alfa-sinucleína sem afetar as células saudáveis ou os níveis totais de alfa-sinucleína e LRRK2.

“Primeiro, vimos em testes como o acúmulo de alfa-sinucleína diminuiu quando aumentamos a expressão do gene RIT2”, disse Volta.

A mutação causadora da doença G2019S é conhecida por aumentar a atividade da enzima LRRK2 três a quatro vezes. Os pesquisadores descobriram que o Rit2 interagia diretamente e diminuía a atividade do G2019S-LRRK2 na célula.

Os efeitos da expressão de Rit2 foram então testados em um modelo de camundongo com Parkinson. Os camundongos foram modificados para formar aglomerados prejudiciais de alfa-sinucleína em neurônios dopaminérgicos, desencadeando sintomas motores.

A co-expressão de Rit2 no cérebro enfraqueceu muito a perda de neurônios dopaminérgicos, preservou significativamente os neurônios maduros, reduziu os aglomerados de alfa-sinucleína e suprimiu a superativação de LRRK2. A superexpressão de Rit2 também promoveu fortemente a atividade motora em camundongos.

“Lá vimos que o aumento da expressão de RIT2 protegeu os neurônios do acúmulo de alfa-sinucleína patológica e da morte celular”, disse Volta. “Isso também confirmou nossos resultados em um organismo completo e complexo.”

As células sem Rit2 mostraram defeitos semelhantes nas células G2019S-LRRK2, indicando que “a perda de Rit2 afeta a funcionalidade [autofagia] e é necessária para a atividade lisossômica”, observaram os pesquisadores.

Volta disse que os pesquisadores removeram o gene e viram que “a célula realmente perdeu o controle sobre os processos que mantêm as proteínas, incluindo a alfa-sinucleína, sob controle”.

“Demonstramos que o Rit2 atua tanto nos processos relacionados à autofagia quanto na depuração [da alfa-sinucleína]”, concluíram os pesquisadores. “Nossos resultados sugerem Rit2, através da modulação da atividade de LRRK2, como um novo alvo para neuroproteção na [doença de Parkinson] e um modulador da [autofagia]”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson's News Today.