Alzheimer: bactéria que causa úlceras estomacais pode proteger o cérebro, indica nossa nova pesquisa

H. pylori é mais comumente conhecido como o culpado por infecções estomacais. Corona Borealis Studio/ Shutterstock

17 de junho de 2025 - A cada três segundos, alguém no mundo desenvolve demência. A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência, representando entre 60% e 70% de todos os casos.

Embora os cientistas tenham feito progressos significativos na compreensão da doença, ainda não há cura. Isso se deve, em parte, ao fato de a doença de Alzheimer ter múltiplas causas – muitas das quais ainda não são totalmente compreendidas.

Duas proteínas que se acredita desempenharem papéis centrais na doença de Alzheimer são a beta-amiloide e a tau. A beta-amiloide forma placas pegajosas na parte externa das células cerebrais. Isso interrompe a comunicação entre os neurônios. A tau se acumula dentro das células cerebrais, onde se enrola em emaranhados. Isso, em última análise, leva à morte celular. Essas placas e emaranhados são as características marcantes da doença de Alzheimer.

Essa compreensão, conhecida como hipótese amiloide, moldou a pesquisa por décadas e levou a tratamentos que visam eliminar o amiloide do cérebro. Medicamentos com anticorpos monoclonais foram aprovados nos últimos anos para essa finalidade.

Mas eles funcionam apenas nos estágios iniciais da doença. Não revertem os danos existentes e podem causar efeitos colaterais graves, como inchaço cerebral e sangramento. Mais importante ainda, eles têm como alvo apenas a beta-amiloide, deixando a tau sem tratamento.

Mas, em uma reviravolta surpreendente, uma pesquisa recente publicada por meus colegas e por mim descobriu que uma proteína da Helicobacter pylori – uma bactéria mais conhecida por causar úlceras estomacais – pode bloquear o acúmulo tóxico tanto da beta-amiloide quanto da tau. Essa descoberta inesperada pode apontar para uma nova estratégia no combate à doença de Alzheimer.

Nossa descoberta começou com uma pergunta muito diferente. Estávamos inicialmente estudando como a H. pylori interage com outros micróbios. Algumas bactérias formam comunidades protetoras chamadas biofilmes, que dependem de conjuntos amiloides (semelhantes em estrutura às placas que se formam no cérebro) como um arcabouço estrutural. Isso nos levou a questionar: a H. pylori poderia influenciar os biofilmes bacterianos interferindo também nos conjuntos amiloides em humanos?

Voltamos nossa atenção para uma proteína bem conhecida da H. pylori, chamada CagA. Embora metade da proteína seja conhecida por desencadear efeitos nocivos em células humanas (chamada de região C-terminal), a outra metade (a região N-terminal da proteína) pode ter propriedades protetoras. Para nossa surpresa, esse fragmento N-terminal, chamado CagAN, reduziu drasticamente a formação de amiloides e biofilmes bacterianos nas espécies bacterianas Escherichia coli e Pseudomonas.

Incentivados por esses resultados, testamos se o mesmo fragmento proteico poderia bloquear o acúmulo de proteínas beta-amiloides humanas. Para isso, incubamos moléculas de beta-amiloide em laboratório: algumas foram tratadas com CagAN, enquanto outras permaneceram normais. Em seguida, rastreamos a formação de amiloide usando um leitor de fluorescência e um microscópio eletrônico.

Desenho digital de uma placa amiloide formada entre os neurônios cerebrais.

A proteína derivada de H. pylori bloqueou a formação de placas de beta-amiloide. Signal Scientific Visuals/ Shutterstock

Descobrimos que as amostras tratadas apresentaram muito menos formação de aglomerados de amiloide durante o período de teste. Mesmo em concentrações muito baixas, o CagAN impediu quase completamente que o beta-amiloide formasse agregados de amiloide.

Para entender como o CagAN funcionava, utilizamos ressonância magnética nuclear (que nos permite observar como as moléculas interagem entre si) para examinar como a proteína interage com o beta-amiloide. Também utilizamos modelagem computacional para investigar possíveis mecanismos. Notavelmente, o CagAN também bloqueou a agregação de tau – sugerindo que ele atua em múltiplas proteínas tóxicas envolvidas na doença de Alzheimer.

Bloqueando a doença

Nosso estudo nos mostrou que um fragmento da proteína Helicobacter pylori pode bloquear efetivamente o acúmulo das duas proteínas implicadas na doença de Alzheimer. Isso sugere que proteínas bacterianas – ou medicamentos baseados nelas – poderão, um dia, bloquear os primeiros sinais da doença de Alzheimer.

Além disso, os benefícios podem se estender além da doença de Alzheimer.

Em experimentos adicionais, o mesmo fragmento bacteriano bloqueou a agregação de IAPP (uma proteína envolvida no diabetes tipo 2) e alfa-sinucleína (ligada à doença de Parkinson). Todas essas condições são causadas pelo acúmulo de agregados amiloides tóxicos.

O fato de um único fragmento bacteriano poder interferir em tantas proteínas sugere um potencial terapêutico promissor. Embora essas condições afetem diferentes partes do corpo, elas podem estar ligadas por meio da comunicação cruzada entre proteínas amiloides – um mecanismo compartilhado que o CagAN poderia ajudar a interromper.

É claro que é importante deixar claro: esta pesquisa ainda está em estágio inicial. Todos os nossos experimentos foram conduzidos em laboratório, ainda não em animais ou humanos. Ainda assim, as descobertas abrem um novo caminho.

Nosso estudo também revelou os mecanismos subjacentes de como o CagAN bloqueou a formação de agregados amiloides pela beta-amiloide e pela tau. Uma das maneiras pelas quais o CagAN fez isso foi impedindo que as proteínas se unissem para formar aglomerados. Eles também impediram a formação de pequenos agregados amiloides prematuros. No futuro, continuaremos o estudo detalhado do mecanismo e avaliaremos os efeitos em modelos animais.

Esses resultados também levantam uma questão: será que o H. pylori, por muito tempo visto apenas como prejudicial, também pode ter um lado protetor? Alguns estudos sugeriram uma conexão entre a infecção por H. pylori e a doença de Alzheimer, embora a relação ainda não esteja clara. Nossa descoberta adiciona uma nova camada a essa discussão, sugerindo que parte do H. pylori pode, na verdade, interferir nos eventos moleculares que levam à doença de Alzheimer.

Isso significa que, no futuro, talvez precisemos adotar uma abordagem mais precisa e personalizada. Em vez de tentar eliminar completamente o H. pylori com antibióticos, talvez seja mais importante entender, em diferentes contextos biológicos, quais partes da bactéria são prejudiciais e quais podem ser benéficas.

À medida que a medicina avança em direção a uma maior precisão, o objetivo pode não ser mais eliminar todos os micróbios, mas entender como alguns deles podem agir a nosso favor e não contra nós. Fonte: Theconversation.

A propagação da α-sinucleína patológica do rim para o cérebro pode contribuir para a doença de Parkinson

23 Janeiro 2025 - Resumo

A patogênese das doenças com corpos de Lewy (LBDs), incluindo a doença de Parkinson (DP), envolve a agregação de α-sinucleína (α-Syn) que se origina em órgãos periféricos e se espalha para o cérebro. A incidência de DP é aumentada em indivíduos com insuficiência renal crônica, mas os mecanismos subjacentes permanecem desconhecidos. Aqui observamos depósitos de α-Syn nos rins de pacientes com LBDs e no rim e no sistema nervoso central de indivíduos com doença renal terminal sem LBDs documentadas. Em camundongos machos, descobrimos que o rim remove α-Syn do sangue, que é reduzido na insuficiência renal, causando deposição de α-Syn no rim e subsequente disseminação para o cérebro. A injeção intrarrenal de fibrilas α-Syn induz a propagação da patologia α-Syn do rim para o cérebro, que é bloqueado pela denervação renal. A deleção de α-Syn nas células sanguíneas alivia a patologia em camundongos transgênicos α-Syn A53T. Assim, o rim pode atuar como um local de iniciação para a disseminação patogênica do α-Syn, e a função renal comprometida pode contribuir para o aparecimento de LBDs. Fonte: nature.

Cientistas podem ter resolvido a "densidade misteriosa" por trás da doença de Alzheimer e Parkinson

Um estudo da Universidade de Michigan sugere que o polifosfato nas fibrilas cerebrais pode ser a chave para combater doenças neurodegenerativas, com mais pesquisas necessárias para confirmar seu papel protetor.

12 de janeiro de 2025 - Um novo estudo identificou o polifosfato como uma provável "densidade misteriosa" dentro das fibrilas associadas à doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. Essa descoberta pode aprofundar a compreensão dos papéis das fibrilas na doença, potencialmente orientando novos tratamentos, embora sejam necessárias mais pesquisas para confirmar os efeitos protetores do polifosfato no cérebro humano.

Uma equipe de pesquisa da Universidade de Michigan descobriu evidências convincentes que podem resolver um mistério fundamental em torno da estrutura das fibrilas envolvidas na doença de Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.

"Vimos que os pacientes têm essas estruturas fibrilares em seus cérebros há muito tempo", disse Ursula Jakob, autora sênior do novo estudo. "Mas a questão é o que essas fibrilas fazem? Qual é o seu papel na doença? E, o mais importante, podemos fazer algo para nos livrarmos deles se eles são responsáveis por essas doenças devastadoras?

Embora a nova descoberta não responda explicitamente a essas perguntas, ela pode fornecer uma peça que faltava no quebra-cabeça para os pesquisadores que estão tentando entender como essas doenças funcionam em nível molecular. E está claro que esse entendimento mais íntimo é necessário, dada a falta de opções de tratamento para o Alzheimer, disse Jakob.

A Food and Drug Administration aprovou três novos medicamentos para a doença de Alzheimer desde 2021, mas isso foi precedido por um período de 17 anos sem novas aprovações, apesar de centenas de ensaios clínicos (mesmo agora, existem mais de 100 candidatos a medicamentos sendo avaliados).

"Dados todos esses ensaios clínicos malsucedidos, ainda devemos estar perdendo algumas peças importantes desse quebra-cabeça", disse Jakob, professor do Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento da U-M. "Portanto, a pesquisa fundamental que nós e muitos outros ao redor do mundo estamos fazendo é extremamente necessária se quisermos tratar, muito menos eliminar, essas doenças terríveis."

A densidade misteriosa

Os pesquisadores sabem há muito tempo que as fibrilas - minúsculos tentáculos montados a partir de pequenos blocos de construção invisíveis chamados proteínas amilóides - estão ligadas a uma série de doenças neurodegenerativas. Mas questões importantes persistem sobre como essas estruturas se acumulam no corpo e como elas afetam a progressão desses distúrbios.

Nossa compreensão das fibrilas continua a se desenvolver à medida que os cientistas introduzem novas ferramentas e métodos para sondar as estruturas mais intimamente. Uma dessas inovações é conhecida como microscopia eletrônica criogênica, ou crio-EM.

"Esta é uma técnica muito sofisticada", disse Jakob. "Com ele, você pode ver como essas fibrilas se parecem em grande detalhe."

Fibrilas de Polifosfato Molecular

Uma pesquisa liderada pela Universidade de Michigan mostrou que o polifosfato molecular, mostrado em vermelho, pode ser o que tem sido chamado de "densidade misteriosa" dentro das fibrilas - como a mostrada em azul - associada a doenças neurodegenerativas. Crédito: Pavithra Mahadevan e Bikash Sahoo

Em 2020, uma equipe internacional liderada por pesquisadores em Cambridge usando crio-EM descobriu uma massa misteriosa dentro de fibrilas que foram recuperadas de pacientes com uma doença neurodegenerativa chamada atrofia de múltiplos sistemas.

Embora os pesquisadores pudessem caracterizar as fibrilas até as unidades individuais de aminoácidos que constroem a estrutura proteica maior, permaneceu um material desconhecido ao longo do comprimento das fibrilas.

"Estava bem no meio da fibrila e eles não tinham ideia do que era", disse Jakob. "Eles chamaram isso de 'densidade misteriosa'."

Agora, Jakob e seus colegas mostraram que um polímero biológico onipresente chamado polifosfato poderia ser essa densidade misteriosa.

A equipe relatou suas descobertas na revista PLOS Biology.

Nova ciência, molécula antiga

O polifosfato é uma molécula encontrada em todos os seres vivos hoje e tem sido usada por organismos ao longo das eras de evolução, disse Jakob. Acredita-se também que tenha ligações com várias condições neurodegenerativas, graças a experimentos de laboratório realizados por Jakob e outros cientistas.

Por exemplo, sua equipe mostrou que o polifosfato ajuda a estabilizar as fibrilas e reduz seu potencial destrutivo contra neurônios cultivados em laboratório. Outros pesquisadores mostraram que a quantidade de polifosfato no cérebro de ratos diminui com a idade.

Esses resultados implicam que o polifosfato pode ser importante na proteção dos humanos contra doenças neurodegenerativas. Ainda assim, os cientistas não tinham evidências diretas de que era.

"Você pode fazer muitas coisas em tubos de ensaio", disse Jakob. "A questão é quais são genuinamente relevantes no corpo humano."

O cérebro humano, no entanto, é um ambiente incrivelmente complexo. Os cientistas ainda precisam projetar um experimento que possa elucidar claramente o papel do poliposfatato nele.

Mas os cientistas tinham estruturas 3D precisas de fibrilas reais de humanos, graças a pesquisas anteriores. Ao criar modelos de computador dessas estruturas, Jakob e sua equipe puderam executar simulações que perguntavam como o polifosfato interagiria com uma fibrila. Eles descobriram que ele se encaixava muito bem na densidade do mistério.

Eles então deram um passo adiante e ajustaram a estrutura da fibrila, alterando os aminoácidos que limitavam a densidade misteriosa. Quando testaram essas variantes de fibrilas, descobriram que o polifosfato não estava mais associado a elas e não protegia mais os neurônios contra a toxicidade das fibrilas.

"Como não podemos extrair polifosfato de fibrilas derivadas de pacientes - simplesmente não é tecnicamente possível - não podemos dizer com certeza que é realmente a densidade misteriosa", disse Jakob. "O que podemos dizer é que temos evidências muito boas de que a densidade misteriosa se encaixa no polifosfato."

Seu trabalho leva à hipótese de que encontrar uma maneira de manter os níveis adequados de polifosfato no cérebro poderia retardar o progresso da doença neurodegenerativa. Mas provar isso ainda exigirá grandes investimentos de tempo e dinheiro, disse Jakob, e provavelmente haverá novos mistérios a serem resolvidos ao longo do caminho.

"Eu diria que ainda estamos em um estágio muito inicial. Só muito recentemente ficou claro que existem componentes adicionais nessas fibrilas ", disse ela. "Esses componentes podem desempenhar um papel importante ou podem não desempenhar nenhum papel. Mas somente se tivermos as peças do quebra-cabeça no lugar, podemos esperar ser capazes de combater com sucesso essas doenças extremamente devastadoras.

Referência: "O polifosfato do acelerador amilóide se encaixa como a densidade misteriosa nas fibrilas de α-sinucleína" por Philipp Huettemann, Pavithra Mahadevan, Justine Lempart, Eric Tse, Budheswar Dehury, Brian FP Edwards, Daniel R. Southworth, Bikash R. Sahoo e Ursula Jakob, 31 de outubro de 2024, PLOS Biology.

DOI: 10.1371/journal.pbio.3002650

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde e incluiu colaboradores do Howard Hughes Medical Institute, da Manipal Academy of Higher Education e da University of California, San Francisco. Fonte: Scitechdaily.

Direcionamento da α-sinucleína na doença de Parkinson

8 Novembro de 2004 - Resumo -

A agregação de α-sinucleína em fibrilas está associada à patogênese da doença de Parkinson (DP). Li et al. fornecem fortes evidências de que a rifampicina interage com a α-sinucleína e inibe sua fibrilação [1]. A rifampicina pode ser uma candidata promissora para aplicação terapêutica na DP.

Às vezes, uma observação pode produzir uma ligação hipotética entre dois eventos aparentemente não relacionados. Por exemplo, a observação de McGeer et al. e Namba et al. de que pacientes idosos tratados com anti-hanseníase têm menos demência e placas senis em seus cérebros do que pacientes não tratados criou uma ligação entre o medicamento anti-hanseníase rifampicina e doenças neurodegenerativas [2, 3]. Como essa hipótese foi perseguida e quais podem ser as possíveis consequências para a DP e outras doenças degenerativas celulares serão discutidas aqui.

A agregação de proteínas in vivo em depósitos fibrilares está fortemente associada à degeneração celular e à patogênese de várias doenças degenerativas celulares progressivas. Isso inclui doenças neurodegenerativas fatais, como doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (DH), encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs ou doenças priônicas), doença degenerativa de células β pancreáticas diabetes tipo II (DM2) e várias outras amiloidoses localizadas ou sistêmicas [4]. Em todas essas condições, um polipeptídeo ou proteína específica da doença se agrega em depósitos fibrilares. Evidências recentes sugerem que eventos moleculares comuns podem estar subjacentes à patogênese das diferentes doenças de "agregação de proteínas".

A doença de Parkinson é o distúrbio neurodegenerativo do movimento humano mais comum e afeta ∼1% da população idosa. Embora estratégias de tratamento sintomáticas estejam disponíveis, a DP continua sendo uma doença incurável [5]. Os sintomas clínicos primários da DP são bradicinesia, tremor em repouso, rigidez muscular e dificuldade de equilíbrio. A DP é neuropatologicamente caracterizada por uma degeneração acentuada e progressiva dos neurônios dopaminérgicos e pela presença de inclusões citoplasmáticas fibrilares (corpos de Lewy [LBs]) e neuritos distróficos (neuritos de Lewy [LNs]) na região da substância negra do cérebro [6]. Embora a perda de neurônios dopaminérgicos esteja certamente relacionada aos principais sintomas clínicos da DP, as causas e a patogênese dessa doença multifatorial, bem como das "sinucleinopatias" relacionadas, ainda são amplamente desconhecidas.

Os principais componentes de LBs e LNs são agregados fibrilares de α-sinucleína [6, 7]. A α-sinucleína é uma proteína pré-sináptica neuronal amplamente expressa que parece desempenhar um papel nos processos associados à membrana e na plasticidade sináptica e tem sido associada a processos de aprendizagem e desenvolvimento [6]. Embora o(s) mecanismo(s) de formação de LBs e LNs e sua associação com a DP ainda não sejam compreendidos, várias linhas de evidência sugerem que a fibrilação por α-sinucleína está associada à DP [6, 8]. Da mesma forma que outras doenças de agregação de proteínas, os papéis neurotóxicos e neuroprotetores têm sido atribuídos aos produtos finais da agregação de α-sinucleína, os depósitos fibrilares de α-sinucleína [6, 8]. A formação de fibrilas de α-sinucleína in vitro ocorre por meio da conversão da proteína residual de 140 aminoácidos, que parece ser "desdobrada nativamente", em oligômeros ordenados e ricos em folhas β, também chamados de "protofibrilas" [8]. Protofibrilas de α-sinucleína ou oligômeros alternativamente dobrados/montados foram sugeridos como neurotóxicos [8, 9]. As protofibrilas gradualmente se transformam em fibrilas que podem, portanto, atuar como sequestradoras de espécies neurotóxicas [9]. Independentemente da natureza das espécies neurotóxicas, o processo de fibrilação por α-sinucleína parece estar fortemente ligado à neurodegeneração. Portanto, identificar estratégias/fatores moleculares que podem interferir e/ou inibir esse processo é uma abordagem razoável para entender as causas moleculares da DP e desenvolver novos conceitos de tratamento. Li et al. descrevem nesta edição seus esforços em direção a essas metas [1].

No decorrer de seus estudos para investigar uma ligação potencial entre demência senil e rifampicina, Tomiyama et al. descobriram anteriormente que a rifampicina inibe a fibrilação e a neurotoxicidade do peptídeo β-amilóide (Aβ) [10–12]. Aβ é o principal constituinte das placas senis, e sua fibrilação está fortemente associada à neurodegeneração na DA. Além disso, a rifampicina inibiu a toxicidade celular do polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP), que é o polipeptídeo amiloidogênico no DM2. Como o estresse oxidativo está associado à degeneração celular, esses efeitos foram atribuídos pela primeira vez ao potencial efeito antioxidante da rifampicina, que possui uma estrutura naftohidroquinona ou naftoquinona. Mais tarde, foi sugerido que a rifampicina se liga às fibrilas Aβ e IAPP e inibe seu contato com as células vizinhas [11, 12].

Os achados de Li et al. fornecem fortes evidências bioquímicas e biofísicas de que a rifampicina interfere na via de fibrilação da α-sinucleína em quantidades subestequiométricas, inibe a formação de fibrilas e pode desagregar fibrilas já formadas (Figura 1) [1]. Ao acompanhar a conformação da α-sinucleína na presença de rifampicina em vários momentos por espectroscopia de dicroísmo circular (CD), nenhuma alteração na conformação geral foi detectada. Por outro lado, na ausência de rifampicina, a α-sinucleína agregou-se em oligômeros e fibrilas solúveis em folha de β. Esses resultados sugerem que a rifampicina previne a formação de agregados de β folha de α-sinucleína. A cromatografia de exclusão por tamanho (SEC), a ligação da tioflavina T e a microscopia eletrônica sugerem que a interação da rifampicina com a α-sinucleína solúvel resulta na estabilização de monômeros de α-sinucleína e oligômeros solúveis. Além disso, descobriu-se que a rifampicina é capaz de dissociar as fibrilas de α-sinucleína em oligômeros solúveis e ricos em β folhas. Como a rifampicina se degrada e / ou oxida facilmente em produtos de quinona em solução aquosa, as soluções de rifampicina incubadas em condições aeróbicas ou anaeróbicas também foram estudadas, e as soluções contendo produtos de degradação oxidativa foram significativamente mais "potentes". A análise da SEC indicou que a rifampicina se liga fortemente aos mono e oligômeros de α-sinucleína. Os autores propõem que, de fato, a rifampicina pode se ligar covalentemente à α-sinucleína, possivelmente, por meio da reação de sua forma de naftoquinona com grupos amino da cadeia lateral de lisina para formar uma base de Schiff.

Figura 1 Vias potenciais para fibrilação por α-sinucleína e sua inibição pela rifampicina

Esta hipótese e os resultados dos estudos de rifampicina aqui apresentados (Figura 1) estão de acordo com os resultados de outros estudos: Zhu et al. mostraram muito recentemente que o flavonóide baicaleína também inibe a fibrilação por α-sinucleína, estabiliza um oligômero parcialmente dobrado e desagrega fibrilas [13]. A baicaleína quinona foi sugerida como a forma mais "potente" de baicaleína e a espectroscopia de massa indicou a formação de um aduto covalente de baicaleína quinona-α-sinucleína [13]. Conway et al. [14] sugeriram que a dopamina estabiliza cineticamente uma protofibrila de α-sinucleína (oligômero) potencialmente neurotóxica por ligação oxidativa à α-sinucleína por meio de sua forma de ortoquinona. Além disso, um estudo muito recente de Li et al. mostrou que a dopamina pode desagregar as fibrilas α-sinucleína e Aβ, sugerindo a formação de oligômeros de α-sinucleína modificados covalentemente por catecolamina quinona(s) [15].

Em conjunto, as descobertas de Li et al., publicadas nesta edição da Chemistry & Biology, são empolgantes e oferecem uma nova visão mecanicista e possíveis estratégias terapêuticas para a DP. Ao mesmo tempo, esses resultados, em conjunto com as descobertas discutidas acima, dão origem a uma série de questões que precisam ser abordadas. Por exemplo, quais são as estruturas químicas e quaternárias dos oligômeros de α-sinucleína que são potencialmente estabilizados por rifampicina, baicaleína ou dopamina? Qual é a morfologia e quais são as propriedades bioquímicas, biofísicas e associadas à viabilidade celular dessas espécies? Eles são oligômeros neurotóxicos ou são oligômeros não tóxicos? Os oligômeros que são estabilizados pela rifampicina (ou outros compostos) via interação com a α-sinucleína solúvel são diferentes das espécies oligoméricas que são geradas a partir da desagregação das fibrilas? Se β oligômeros ou protofibrilas de α-sinucleína ricos em lençol fossem de fato neurotóxicos [8, 9] e os oligômeros estabilizados tinham propriedades semelhantes a eles, o que possivelmente resultaria em um efeito de aumento da rifampicina / baicaleína / dopamina na neurotoxicidade associada à α-sinucleína. Por outro lado, se os oligômeros de "desmontagem de fibrilas" e os oligômeros parcialmente ordenados estabilizados não fossem citotóxicos e porque as condições de estresse oxidativo promovem fibrilação por α-sinucleína e neurotoxicidade por rifampicina, baicaleína e compostos relacionados, ofereceria uma perspectiva razoável para o desenvolvimento de drogas para combater a DP e, possivelmente, a DA e outras doenças de agregação de proteínas [16, 17].

Finalmente, para o potencial uso a longo prazo da rifampicina e compostos relacionados em uma nova situação de doença, ou seja, seu uso como terapêutico em doenças degenerativas celulares, parece importante descobrir se e com que eficiência esses compostos podem modificar indesejadamente proteínas celulares além das proteínas amiloidogênicas. No entanto, essas desvantagens potenciais podem muito bem ser contrabalançadas, porque o uso médico da rifampicina está há muito estabelecido, em princípio, a partir de sua aplicação em doenças infecciosas. Fonte: Cell. 

Cientistas descobrem a chave para prevenir a neurodegeneração no Parkinson e distúrbios relacionados

1º de novembro de 2024 - Uma equipe de pesquisadores descobriu um mecanismo inovador na formação de agregados proteicos prejudiciais que levam a doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson. A equipe, liderada pelo professor Norifumi Shioda e pelo professor associado Yasushi Yabuki, identificou pela primeira vez que estruturas únicas de RNA chamadas G-quadruplexes (G4s) desempenham um papel central na promoção da agregação de alfa-sinucleína, uma proteína associada à neurodegeneração. Ao demonstrar que a inibição da montagem de G4 poderia potencialmente prevenir o início de sinucleinopatias, esta descoberta posiciona G4 como um alvo promissor para intervenção precoce nessas doenças.

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Kumamoto descobriu um mecanismo inovador na formação de agregados proteicos prejudiciais que levam a doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson. A equipe, liderada pelo professor Norifumi Shioda e pelo professor associado Yasushi Yabuki, identificou pela primeira vez que estruturas únicas de RNA chamadas G-quadruplexes (G4s) desempenham um papel central na promoção da agregação de α-sinucleína, uma proteína associada à neurodegeneração. Ao demonstrar que a inibição da montagem de G4 poderia potencialmente prevenir o início de sinucleinopatias, esta descoberta posiciona G4 como um alvo promissor para intervenção precoce nessas doenças.

Em um estado saudável, a α-sinucleína normalmente regula a função neuronal. No entanto, em doenças neurodegenerativas, ela se agrega, levando a danos celulares e sintomas motores. Os pesquisadores identificaram que G4s, estruturas de RNA de quatro fitas que se formam em resposta ao estresse celular, funcionam como um "andaime" que facilita a agregação de α-sinucleína. Níveis elevados de cálcio, frequentemente vistos sob estresse, acionam a montagem de G4, que então atrai α-sinucleína, convertendo-a em um estado prejudicial e propenso a agregados.

A equipe foi um passo além, demonstrando uma nova abordagem para prevenir esse processo. Eles administraram ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), um composto que bloqueia a formação de G4, para modelar camundongos exibindo sintomas semelhantes aos de Parkinson. Impressionantemente, o tratamento com 5-ALA não apenas preveniu a agregação de α-sinucleína, mas também interrompeu a progressão dos sintomas motores, um sinal promissor para terapias potenciais visando a neurodegeneração em estágio inicial.

Esse avanço pode avançar significativamente os tratamentos voltados para doenças neurodegenerativas ao focar na regulação de G4. Como os G4s também estão implicados em outras doenças, como a doença de Alzheimer, essa descoberta pode ampliar o impacto desses tratamentos além da doença de Parkinson. Essas descobertas foram publicadas no periódico Cell em 18 de outubro de 2024, lançando nova luz sobre estratégias preventivas para combater a neurodegeneração e melhorar a qualidade de vida de populações envelhecidas. Fonte: sciencedaily.

Desenvolvimentos no diagnóstico de Parkinson: antecedentes e desafios (parte 1) Desenvolvimentos no diagnóstico de Parkinson: novos testes, alfa-sinucleína e perspectivas futuras (parte 2)

 

Modelo celular recria dinâmica de aglomeração de alfa-sinucleína: Estudo

13 de agosto de 2024 - Um novo modelo celular da doença de Parkinson é mais capaz do que outros de capturar a complexidade dos aglomerados de proteínas tóxicas que caracterizam o distúrbio e fazê-lo com velocidade útil, relata um estudo.

"Essa tecnologia abrirá caminho para o rápido desenvolvimento de 'modelos personalizados de células-tronco' de pacientes individuais", disse Isabel Lam, PhD, co-primeira autora do estudo e pesquisadora em neurologia no Brigham and Women's Hospital em Boston, em uma notícia da Universidade de Harvard.

Esses modelos "já estão sendo usados para testar com eficiência novas estratégias de diagnóstico e tratamento 'em um prato' antes de entrar em ensaios clínicos, para que direcionemos o medicamento certo para o paciente certo", acrescentou Lam.

O estudo, "Modelos rápidos de inclusionopatia iPSC lançam luz sobre a formação, consequência e subtipo molecular de inclusões de [alfa] -sinucleína", foi publicado na Neuron. Fonte: Parkinsons NewsToday.

Parkinson e alfa-sinucleína

230724 - Parkinson e alfa-sinucleína.

Pesquisadores descobrem novos mecanismos celulares na doença de Parkinson

9 de julho de 2024 - Pesquisadores descobrem novos mecanismos celulares na doença de Parkinson.

Limitações e promessa de biomarcadores de sinucleína no diagnóstico da doença de Parkinson

23 de junho de 2024 - O diretor de distúrbios do movimento do Banner Sun Health Research Institute falou sobre que, embora os biomarcadores de sinucleína tenham mostrado alta sensibilidade na identificação da doença de Parkinson, mais estudos são necessários para abordar suas limitações.

"Embora os dados sejam muito promissores para os biomarcadores de sinucleína, tanto o teste de biópsia cutânea Syn-One quanto o teste de líquido espinhal cerebral de Amperon, ainda não temos estudos que comparem pacientes com sinucleinopatia com pacientes com tauopatias, algumas dessas outras proteinopatias. Ainda precisamos de um pouco mais de tempo para estudar qual é a utilidade desses testes para diferenciar alguns desses casos difíceis."

Diferenciar pacientes com parkinsonismos atípicos da doença de Parkinson (DP) idopática pode ser um desafio significativo para os clínicos que fazem um diagnóstico clínico devido à sobreposição de sintomas. Por exemplo, a paralisia supranuclear progressiva (PSP) e a degeneração corticobasal (DCB) compartilham características clínicas patológicas semelhantes e incluem várias variantes fenotípicas.1 Portanto, é fundamental que os clínicos façam um diagnóstico adequado, pois ele determinará a melhor abordagem para o tratamento e manejo. Pesquisas mostram que o tratamento inadequado oferece benefícios limitados aos pacientes, criando necessidades complexas de cuidados e aumentando a sobrecarga do paciente.

No 3º Congresso Anual de Terapêutica Avançada em Movimento e Transtornos Relacionados (ATMRD), realizado pela PMD Alliance de 22 a 25 de junho de 2024, David Shprecher, DO, MSci, FAAN, apresentou uma palestra sobre pérolas diagnósticas no parkinsonismo atípico. Na palestra, ele falou sobre como os clínicos podem distinguir as características clínicas e patológicas de cada síndrome parkinsoniana atípica da DP idiopática.

Shprecher, diretor de distúrbios do movimento do Banner Sun Health Research Institute, sentou-se com o NeurologyLiveno Congresso para discutir como os testes de diagnóstico, como o teste de biópsia de pele Syn-One e o teste de líquido espinhal cerebral de Amperon, se diferenciam em suas abordagens para detectar a DP. falou sobre as principais limitações dos estudos atuais sobre biomarcadores de sinucleína para DP. Além disso, ele explicou a importância de comparar sinucleinopatia e tauopatia em pacientes para pesquisas futuras. Fonte: Neurologylive.

UB-312 reduz α-sinucleína na doença de Parkinson em ensaio de fase 1.

17 de março de 2024 - UB-312 reduz α-sinucleína na doença de Parkinson em ensaio de fase. 1.

Enfrentar os fatores de risco vasculares como uma possível intervenção modificadora da doença de Parkinson

02 March 2024 - Background

O cenário de tratamento testado para a doença de Parkinson (DP) é extenso, mas até agora não existe terapia modificadora da doença. À medida que a fisiopatologia da DP se torna ainda mais desvendada, novos alvos de intervenção podem surgir. Evidências substanciais apontam para a alfa-sinucleína como uma proteína patogênica possivelmente importante nesta doença, tornando-a um alvo terapeuticamente interessante1. No entanto, tal como vimos no campo da doença de Alzheimer, onde a abordagem aos depósitos patológicos mais proeminentes (amilóide) produziu resultados decepcionantes2, os mecanismos que contribuem para a neurodegeneração na DP são complexos e vão muito além da agregação de alfa-sinucleína. Na verdade, vários ensaios recentes que visaram especificamente a alfa-sinucleína não mostraram sinais de um efeito modificador da doença nas escalas clínicas ou nos resultados imagiológicos3, lançando dúvidas sobre a viabilidade de uma abordagem apenas com anti-alfa-sinucleína4. Surge a questão de saber se atingir um único alvo patogénico será suficiente para modificar o curso da DP e se uma abordagem terapêutica complementar, mais multifacetada e abrangente seria mais eficaz.

Aqui, propomos opções terapêuticas adicionais de um ângulo diferente, nomeadamente visando os fatores de risco que contribuem para a doença cerebral de pequenos vasos (SVD - small vessel disease) incluindo enfartes lacunares e lesões da substância branca. DP e SVD são condições comuns e sua incidência aumenta com a idade. É importante ressaltar que a SVD é comumente observada em neuroimagem na DP. Tais lesões vasculares podem ser identificadas durante a primeira avaliação em pacientes de novo, mas aparecem mais comumente mais tarde no curso da doença5,6. Tanto a gravidade quanto a progressão da SVD foram independentemente associadas ao incidente de parkinsonismo7. Quando a SVD está presente na DP, impacta negativamente os sintomas clínicos da DP. Isto inclui uma piora da marcha, da cognição e do humor, e pode muito bem estar associado a uma aceleração adicional do curso já progressivo da DP6,8. A gravidade da SVD correlaciona-se com o escore motor de Hoehn e Yahr9. (segue...) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Proteína ligada ao Parkinson também é fundamental para o funcionamento normal do cérebro: estudo do IIT Mandi

29 Feb 2024 - Protein linked to Parkinson's also key for normal brain work: IIT Mandi study.

Esperança vs. Hype I: A disseminação da alfa-sinucleína explica os déficits cognitivos na doença de Parkinson

11 February 2024 - Hope vs. Hype I: Spreading alpha-synuclein explains cognitive deficits in Parkinson disease.

A alfa-sinucleína estimula o ganho de proteína dos neurônios, fazendo com que morram

No estudo, os pesquisadores exploraram como a proteostase interrompida leva ao Parkinson

December 22, 2023 - A alfa-sinucleína, a proteína que se acumula em aglomerados tóxicos na doença de Parkinson, pode fazer com que os neurónios (células nervosas) aumentem a produção de novas proteínas, causando a sua morte, de acordo com um estudo recente.

“A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos”, disse Ted M. Dawson, MD, PhD, que liderou o estudo e é professor de neurologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. , disse em um comunicado à imprensa. “Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.

Dawson dirige o Instituto de Engenharia Celular da Universidade Johns Hopkins.

O estudo, “Sinalização aprimorada de mTORC1 e síntese de proteínas em modelos patológicos celulares e animais de alfa-sinucleína da doença de Parkinson”, foi publicado na Science Translational Medicine.

Alfa-sinucleína e regulação proteica interrompida

A proteostase refere-se à regulação equilibrada das proteínas no corpo. Quando este equilíbrio é perturbado, pode contribuir para o desenvolvimento do Parkinson, uma doença mais conhecida pelos sintomas motores que resultam da perda de dopamina, um neurotransmissor essencial para o movimento.

Embora não se saiba o que causa ou desencadeia a morte das células produtoras de dopamina na doença de Parkinson, a acumulação anormal de alfa-sinucleína nas células cerebrais pode ser um factor.

Para compreender como a proteostase perturbada contribui para a doença de Parkinson, Dawson e os seus colegas usaram neurónios, moscas e ratos cultivados em laboratório para ver que proteínas interagem com a alfa-sinucleína mal dobrada nos neurónios.

Eles descobriram que a alfa-sinucleína mal dobrada interagia com a proteína 2 da esclerose tuberosa (TSC2), que normalmente evita que as células cresçam muito e se dividam incontrolavelmente.

Quando a alfa-sinucleína mal dobrada interagiu com o TSC2, impediu que a proteína interagisse com o TSC1, outra proteína que mantém o alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) sob controle.

Os sinais transmitidos via mTOR são importantes para o crescimento e desenvolvimento do cérebro. Na ausência de TSC1, o mTOR ligou-se a outras proteínas para formar o complexo mTOR 1 (mTORC1), o que aumentou a produção de novas proteínas, levando à neurodegeneração.

Em modelos de Parkinson em moscas e ratos, o tratamento com rapamicina – um imunossupressor que atua inibindo o mTOR – evitou a produção excessiva de proteínas e a morte de neurônios produtores de dopamina, mas também aliviou os sintomas motores. A rapamicina é frequentemente usada para evitar a rejeição de órgãos transplantados e está sendo explorada para tratar certos tipos de câncer e promover um envelhecimento saudável.

A interrupção da interação TSC1-TSC2 foi confirmada em amostras de tecido cerebral post-mortem de pessoas com Parkinson, sugerindo que estas proteínas podem fornecer alvos para o tratamento da doença.

No futuro, os cientistas poderão, por exemplo, criar medicamentos com propriedades semelhantes às da rapamicina, mas que sejam concebidos para agir no cérebro e preservar os neurónios produtores de dopamina. Esta abordagem poderia poupar os pacientes de uma série de efeitos colaterais. Alternativamente, visar o TSC2 pode ajudar a alcançar um efeito semelhante.

Mais pesquisas são necessárias para validar esses alvos potenciais. Ainda não está claro como a produção excessiva de proteínas leva à morte dos neurônios produtores de dopamina. “O mecanismo molecular desta desregulamentação é mal compreendido”, escreveram os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

Avanço na pesquisa de Parkinson: os cientistas identificam a via de síntese de proteínas como culpada

Dec 19 2023 - Uma chamada proteína patológica há muito associada à doença de Parkinson foi encontrada num novo estudo para desencadear células para aumentar a síntese de proteínas, um evento que eventualmente mata o subconjunto de células cerebrais que morrem nesta condição neurodegenerativa. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins que conduziram o estudo dizem que as descobertas oferecem novos alvos potenciais para o tratamento da doença de Parkinson, que afeta cerca de 1% da população dos EUA com mais de 60 anos e não tem cura.

As descobertas foram publicadas em 29 de novembro na Science Translational Medicine.

A doença de Parkinson tem grandes impactos na qualidade de vida dos pacientes, mas também dos seus cuidadores e entes queridos. Esperamos que pesquisas como esta forneçam terapias mecanicistas de base molecular que possam realmente retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson”.

Ted M. Dawson, MD, Ph.D., líder do estudo, professor do Departamento de Neurologia e diretor do Instituto de Engenharia Celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Os sintomas da doença de Parkinson, incluindo uma variedade de défices motores e cognitivos que pioram com o tempo, resultam da morte de neurónios que produzem o mensageiro químico dopamina. Os tratamentos atuais com drogas como a L-dopa concentram-se principalmente na reposição da dopamina perdida quando esses neurônios dopaminérgicos morrem.

Nas últimas duas décadas, os investigadores associaram a morte destas células à presença de uma forma patológica de alfa-sinucleína, uma proteína normal abundante no tecido cerebral. No entanto, ainda não está claro como a alfa-sinucleína patológica causa a morte dos neurônios dopaminérgicos. Para definir seu papel, Dawson e seus colegas usaram marcação de proximidade juntamente com espectrometria de massa para identificar proteínas que poderiam interagir com a alfa-sinucleína patológica tanto em um camundongo quanto em um laboratório. modelo celular dos neurônios de Parkinson.

Eles identificaram 100 dessas proteínas que se sobrepunham entre esses dois modelos. Quando os pesquisadores agruparam as proteínas por função, descobriram que a maioria desempenha papéis no processamento do ácido ribonucleico (RNA) e no início da tradução -; processos-chave usados pelas células para produzir novas proteínas.

Várias das proteínas já eram conhecidas por funcionarem com o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), que tem um papel duplo na regulação da produção de proteínas e na quebra de proteínas.

Experimentos em camundongos geneticamente manipulados para superexpressar a forma patológica da alfa-sinucleína mostraram que ela de fato fez com que as células aumentassem a síntese protéica ao ativar o mTOR.

Este processo foi desencadeado, dizem os investigadores, quando a alfa-sinucleína patológica se ligou a outra proteína, o complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2), impedindo-a de se ligar a outra proteína TSC1, que mantém o mTOR sob controlo.

O tratamento dos camundongos geneticamente modificados com rapamicina, uma droga que tem como alvo o mTOR, não apenas evitou a produção excessiva de proteínas em camundongos com uma doença como a de Parkinson, mas também aliviou alguns dos movimentos lentos e hesitantes e a fraca força de preensão que são características da doença de Parkinson em pessoas.

Dawson diz que ainda não está claro exatamente como o aumento da produção de proteínas pode prejudicar os neurônios dopaminérgicos; as proteínas podem obstruir vias celulares importantes ou proteínas específicas produzidas em excesso podem ser prejudiciais às células. Ele e seus colegas planejam investigar essa questão em pesquisas futuras.

Entretanto, diz ele, as descobertas apontam para novos alvos para o tratamento da doença de Parkinson. Os pesquisadores podem, por exemplo, desenvolver medicamentos que atuem como a rapamicina; atualmente usado como medicamento anti-rejeição e anticancerígeno; mas trabalham especificamente no cérebro para salvar os neurônios dopaminérgicos, poupando os pacientes de efeitos colaterais desnecessários em todo o corpo. Ou pode ser possível direcionar o TSC2 para produzir um efeito semelhante.

Outros pesquisadores da Johns Hopkins que contribuíram para este estudo são Mohammed Repon Khan, Xiling Yin, Sung-Ung Kang, Jaba Mitra, Hu Wang, Taekyung Ryu, Saurav Brahmachari, Senthilkumar Karuppagounder, Yasuyoshi Kimura, Aanishaa Jhaldiyal, Hyun Hee Kim, Hao Gu, Rong Chen, Javier Redding-Ochoa, Juan Troncoso, Chan Hyun Na, Taekjip Ha e Valina Dawson.

Este estudo foi financiado por doações da Fundação JPB e da Fundação Bumpus. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.

Perguntas ao chat gpt: 1- Diferença entre alfa-sinucleína fosforilada e alfa-sinucleína nitrada?

101223 - A alfa-sinucleína é uma proteína encontrada principalmente no sistema nervoso central, e seu mau funcionamento está associado a doenças neurodegenerativas, como Parkinson e demência de corpos de Lewy.

A alfa-sinucleína fosforilada é um estado pós-traducional dessa proteína, onde moléculas de fosfato são adicionadas a ela. A fosforilação da alfa-sinucleína está relacionada à sua agregação em forma de filamentos insolúveis, que são uma característica patológica dessas doenças neurodegenerativas.

A alfa-sinucleína nitrada, por outro lado, é um estado modificado da proteína onde grupos nitro (-NO2) são adicionados a ela. A nitração da alfa-sinucleína também está associada à sua agregação e formação de filamentos insolúveis. Além disso, a alfa-sinucleína nitrada também é considerada um marcador de estresse oxidativo no cérebro, que pode estar envolvido no processo neurodegenerativo.

Ambas as formas modificadas da alfa-sinucleína, na forma foforilada ou nitrada, têm sido amplamente estudadas como potenciais alvos terapêuticos para o tratamento dessas doenças neurodegenerativas. 

Outra pergunta: 2- Qual a relação entre o xarope ambroxol e doença de parkinson?

Não existe uma relação direta entre o xarope ambroxol e a doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma condição neurológica degenerativa que afeta principalmente o sistema motor do corpo, causando tremores, rigidez muscular e dificuldade de movimentação.

O ambroxol é um medicamento mucolítico e expectorante que é comumente usado para aliviar a congestão e facilitar a eliminação do muco nas vias respiratórias em casos de doenças respiratórias, como gripes e resfriados. Não há nenhuma evidência científica que sugira que o uso de ambroxol possa causar ou agrave a doença de Parkinson.

No entanto, é sempre importante discutir qualquer preocupação, interação medicamentosa ou efeito colateral com seu médico ou farmacêutico antes de iniciar qualquer tratamento com medicamentos.

Dadas as últimas postagens sobre  ambroxol, pelo visto o chat gpt não é tão esperto assim...

Conjuntos de α-sinucleína derivados da doença de Parkinson combinados com sinais inflamatórios de tipo crônico promovem um fenótipo microglial neurotóxico

December 09, 2023 - Resumo

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo comum relacionado à idade, caracterizado pela agregação de α-sinucleína (αSYN) formando inclusões intraneuronais denominadas patologia de Lewy. Evidências crescentes sugerem que os agregados αSYN liberados pelos neurônios podem ser centrais para a ativação microglial, que por sua vez monta e orquestra processos neuroinflamatórios potencialmente prejudiciais aos neurônios. Portanto, compreender os mecanismos que impulsionam a ativação, polarização e função das células microgliais na DP pode ter importantes implicações terapêuticas. Aqui, utilizando microglia primária, investigamos o potencial inflamatório de fibrilas αSYN puras derivadas de pacientes com DP. Exploramos e caracterizamos ainda as respostas das células microgliais a uma estimulação inflamatória de tipo crônico combinando fibrilas αSYN derivadas de pacientes com DP (FPD), fator de necrose tumoral-α (TNFα) e prostaglandina E2 (PGE2) (TPFPD). Mostramos que a FPD possui uma potência inflamatória mais forte do que as fibrilas αSYN puras geradas de novo. Quando combinado com TNFα e PGE2, o FPD polariza a microglia em direção a um fenótipo funcional específico que se afasta das células tratadas com FPD e apresenta menor citocina inflamatória e maior liberação de glutamato. Enquanto estudos metabolômicos mostraram que a micróglia exposta ao TPFPD estava intimamente relacionada às células pró-inflamatórias M1 classicamente ativadas, notavelmente com interrupção semelhante do ciclo do ácido tricarboxílico, a análise transcriptômica revelou que a micróglia ativada pelo TPFPD assume uma assinatura molecular única, destacando a regulação positiva de genes envolvidos nos metabolismos da glutationa e do ferro. . Em particular, a regulação positiva específica de TPFPD de Slc7a11 (que codifica o antiportador cistina-glutamato xCT) foi consistente com o aumento da resposta do glutamato e da atividade citotóxica dessas células em relação aos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo in vitro. Juntos, esses dados ampliam ainda mais a relação estrutura-patológica dos polimorfos fibrilares αSYN com suas propriedades imunológicas inatas e demonstram que as fibrilas αSYN derivadas de PD, TNFα e PGE2 atuam em conjunto para impulsionar a ativação de células microgliais em direção a um tipo inflamatório crônico específico e altamente neurotóxico. fenótipo caracterizado por liberação robusta de glutamato e retenção de ferro. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Biorxiv.

Nova pesquisa liga nanoplásticos ao Parkinson e alguns tipos de demência

Dec 5, 2023 - Um novo estudo descobriu que os nanoplásticos podem induzir alterações no cérebro que são observadas na doença de Parkinson.

Os nanoplásticos podem interagir com uma proteína chamada alfa-sinucleína, que é conhecida por desempenhar um papel na doença de Parkinson.

Estas descobertas sugerem que os nanoplásticos podem ser um fator que contribui para o desenvolvimento da doença de Parkinson.

Desde que foi produzido pela primeira vez no início do século XX, o plástico sintético – e especialmente as embalagens plásticas – tem sido um elemento sempre presente na vida cotidiana. No entanto, toda a conveniência que o plástico nos proporcionou tem um preço.

Quando o plástico se decompõe lentamente ao longo do tempo, produz peças cada vez mais pequenas chamadas microplásticos e nanoplásticos – dependendo do seu tamanho. Esses pequenos pedaços de plástico contaminam fontes de água e alimentos e podem entrar em humanos e outros organismos vivos. Na verdade, os investigadores descobriram que pequenas partículas de plástico podem ser encontradas no sangue da maioria dos adultos testados.

Estamos apenas começando a descobrir os danos que estes plásticos podem causar. É particularmente preocupante que os nanoplásticos sejam tão pequenos que podem atravessar a barreira protetora hematoencefálica e até entrar em neurônios individuais (um tipo de célula cerebral).

Um novo estudo mostrou que os nanoplásticos podem induzir alterações no cérebro que são observadas na doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma das doenças neurológicas de crescimento mais rápido e mais devastadoras. É caracterizada pela morte de uma população especializada de células nervosas que controlam o movimento.

Os pesquisadores mostraram que os nanoplásticos encontrados no meio ambiente podem interagir com uma proteína chamada alfa-sinucleína. Esta proteína ocorre naturalmente em todos os cérebros, onde desempenha um papel na comunicação das células nervosas. No entanto, em doenças como Parkinson e algumas formas de demência, a alfa-sinucleína sofre alterações.

As proteínas se agrupam, formando as chamadas fibrilas de alfa-sinucleína. Estas fibrilas podem então ser encontradas acumulando-se nas células nervosas de pessoas com doença de Parkinson e algumas formas de demência. Normalmente, a alfa-sinucleína é reciclada dentro das células nervosas, mas quando a proteína começa a se aglomerar, a maquinaria nas células não consegue acompanhar os resíduos.

Os pesquisadores usaram uma ampla variedade de técnicas de laboratório para investigar o efeito dos nanoplásticos nas células e nos ratos vivos. A equipe usou nanopartículas de poliestireno, um material comumente usado para produzir itens descartáveis, como copos.

Eles descobriram que os nanoplásticos se ligaram fortemente à alfa-sinucleína e causaram a formação de aglomerados tóxicos semelhantes aos observados na doença de Parkinson. É importante ressaltar que a interação entre a alfa-sinucleína e os nanoplásticos foi observada em três modelos testados. Eram tubos de ensaio, células nervosas cultivadas e ratos vivos.

Os pesquisadores fizeram quatro observações importantes. Primeiro, os nanoplásticos ligam-se rápida e firmemente à alfa-sinucleína. Em segundo lugar, os nanoplásticos promovem a acumulação de alfa-sinucleína e a formação de fibrilas. Terceiro, os nanoplásticos e a alfa-sinucleína podem entrar em neurônios cultivados e prejudicar a degradação de proteínas (a eliminação natural de aglomerados de proteínas, como as fibrilas de alfa-sinucleína).

Quarto, quando nanoplásticos e alfa-sinucleína foram injetados em cérebros de camundongos saudáveis, formaram-se fibrilas de alfa-sinucleína que foram encontradas nas células nervosas do cérebro. Esta é uma das características da doença de Parkinson e dos tipos de demência associados.

Em alguns animais, os investigadores observaram que a injeção de nanoplásticos por si só (sem alfa-sinucleína) causou a formação e acumulação de fibrilas de alfa-sinucleína nas células nervosas. Este último ponto é o mais preocupante porque mostra que os nanoplásticos podem promover a formação de fibrilas de alfa-sinucleína por si próprios nas células nervosas que morrem especificamente na doença de Parkinson num organismo vivo.

Implicações de longo alcance

Estes resultados realçam a necessidade de uma maior monitorização dos resíduos plásticos e da poluição ambiental. O efeito dos microplásticos na promoção do cancro e de doenças imunitárias está a ser ativamente investigado, mas este estudo apoia ainda mais a noção de que os microplásticos têm implicações de longo alcance na saúde humana.

A questão de como e se a interação entre os nanoplásticos e a alfa-sinucleína ocorre no cérebro humano permanece sem resposta e são necessárias mais pesquisas. Também são necessárias mais pesquisas para entender se diferentes tipos de plástico têm efeitos diferentes.

Ainda assim, os resultados esclarecem potenciais factores ambientais que promovem o desenvolvimento da doença de Parkinson. Isto, por sua vez, poderia levar à monitorização de grupos de risco específicos que foram expostos a grandes quantidades de nanoplásticos e à possibilidade de estas pessoas sofrerem de um número crescente de doenças neurológicas.

Licença e republicação

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As opiniões expressas neste artigo são exclusivamente do autor e não do Fórum Económico Mundial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Weforum.

Parkinson e alfa-sinucleína

271123 - O que é alfa-sinucleína?

A alfa-sinucleína é uma proteína extremamente abundante em nosso cérebro, constituindo cerca de 1% de todas as proteínas que flutuam em cada célula nervosa ou neurônio (os principais tipos de células do cérebro). As proteínas constituem a maior parte das vias biológicas que ocorrem dentro de cada neurônio e permitem que nosso cérebro funcione. Para que cada proteína funcione adequadamente, elas devem ser fabricadas corretamente.

Em neurônios saudáveis, a alfa-sinucleína construída corretamente é normalmente encontrada dentro da superfície da membrana do neurônio, bem como nas pontas dos ramos que se estendem para fora dos neurônios – em estruturas chamadas terminais pré-sinápticos, que são essenciais para a passagem de mensagens químicas entre cada neurônio.

Por que a alfa-sinucleína é relevante para o Parkinson?

Cinco mutações genéticas no gene da alfa-sinucleína foram identificadas como um risco aumentado associado de Parkinson e são responsáveis por 10-20% das pessoas afetadas pela doença de Parkinson. Assim, do ponto de vista genético, a alfa-sinucleína está associada ao Parkinson; mas também está associado a nível proteico.

No cérebro de muitas pessoas com Parkinson, descobriu-se que algumas proteínas alfa-sinucleína estão dobradas de forma desordenada. Estas versões de alfa-sinucleína construídas incorretamente agrupam-se em agregados chamados “corpos de Lewy”. Os corpos de Lewy são aglomerados circulares de alfa-sinucleína (e outras proteínas) encontrados no cérebro de pessoas com Parkinson. Eles são abundantes em áreas do cérebro que sofreram perda celular, como a região do cérebro que contém neurônios que produzem dopamina – o hormônio que controla sentimentos de prazer, satisfação e motivação; também movimento, memória, humor, sono, aprendizagem, concentração e outras funções corporais.

Formas de alfa-sinucleína e corpos de Lewy

Não sabemos o que causa a formação dos corpos de Lewy, mas há muitas evidências que apoiam a ideia de que a alfa-sinucleína é transmitida entre os neurônios. Uma vez lá dentro, a alfa-sinucleína “semeia” a formação de novos corpos de Lewy dentro do neurônio seguinte, e é assim que se acredita que a doença progride.

Podemos impedir a aglomeração de alfa-sinucleína e o desenvolvimento e disseminação de corpos de Lewy?

Esta é uma questão muito interessante e que está sendo feita e investigada por pesquisadores de todo o mundo.

Uma área de investigação é a das vacinas que têm como alvo a alfa-sinucleína; a ideia é que estas vacinas capturem e removam a alfa-sinucleína que passa entre as células e, assim, interrompa ou pelo menos retarde a progressão do Parkinson.

Outras áreas de investigação centram-se em medicamentos que inibem a formação de aglomerados de alfa-sinucleína.

Uma área de pesquisa em que o Cure Parkinson está envolvido é a do medicamento ambroxol, que demonstrou melhorar a eliminação de resíduos das células, incluindo a alfa-sinucleína mal dobrada. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Cureparkinsons.