A terapia oral demonstrou anteriormente aliviar os movimentos involuntários resultantes da levodopa
5 de abril de 2023 -
Dipraglurant, uma terapia oral experimental da Addex Therapeutics,
aliviou os sintomas motores e não motores associados à doença de
Parkinson em modelos de roedores, mostrou um estudo.
Além de
ser rapidamente absorvido na corrente sanguínea, o dipraglurant
demonstrou efeitos antiparkinsonianos e reduziu os comportamentos
associados à ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo
em camundongos e ratos.
Foi demonstrado anteriormente que
alivia com segurança os movimentos involuntários resultantes da
levodopa - conhecida como discinesia induzida por levodopa (LID) - em
um ensaio clínico de Fase 2 (NCT01336088).
“Com base nesses
resultados e estudos pré-clínicos e clínicos conduzidos pela
Addex, acreditamos que o dipraglurant pode ajudar a lidar com o
impacto desses sintomas negativos e ajudar os pacientes [com
Parkinson] a viver com melhor qualidade de vida”, disse Tim Dyer,
CEO da Addex, em um comunicado de imprensa da empresa. “Agora
estamos avaliando o melhor e mais eficiente caminho a seguir com o
desenvolvimento futuro do dipraglurant em múltiplas aplicações
terapêuticas potenciais”.
O estudo, “Efeito do Receptor
Metabotrópico de Glutamato Tipo 5 Negativo Alostérico Modulador
Dipraglurant nos Sintomas Motores e Não Motores da Doença de
Parkinson”, foi publicado na Cells.
Acredita-se que a perda
marcante de células nervosas produtoras de dopamina no Parkinson
conduz à sinalização excessiva de glutamato, um importante
mensageiro químico do cérebro. As ações do glutamato no receptor
metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram particularmente
associadas aos sintomas motores e não motores de Parkinson e ao
LID.
Dipraglurant é uma pequena molécula oral que suprime a
atividade mGluR5. Como um modulador alostérico negativo, no entanto,
em vez de simplesmente desligar o mGluR5, ele fornece um controle
mais sutil e seguro sobre a atividade da proteína.
Addex
originalmente projetou o dipraglurant para prevenir LID em pacientes
usando terapias de reposição de dopamina. Os dados de um estudo
anterior de Fase 2 controlado por placebo com 76 pacientes com LID
moderada a grave mostraram que ele aliviou com segurança o LID sem
exacerbar outros sintomas.
A terapia recebeu a designação de
medicamento órfão nos EUA em 2016 para o tratamento de LID
associada a Parkinson.
Após um adiamento devido à pandemia
de COVID-19, um estudo principal de Fase 2/3 (NCT04857359) foi
lançado em 2021 para avaliar ainda mais o dipraglurant para LID. O
julgamento foi encerrado no ano passado devido ao recrutamento lento
e altos custos, no entanto.
A Addex iniciou discussões com
parceiros em potencial sobre o reinício do desenvolvimento da Fase 2
do dipraglurant para LID ou outras indicações.
Dado o papel
potencial do glutamato e mGluR5 em outras manifestações motoras e
não motoras de Parkinson, a empresa acredita que sua molécula
experimental pode ter benefícios que vão além do LID.
Efeitos
do dipraglurant nos sintomas motores e não motores
No estudo
atual, os pesquisadores da Addex avaliaram a capacidade do
dipraglurant de aliviar sintomas motores, bem como sintomas não
motores, como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo
em vários modelos de roedores.
Os resultados mostraram que o
dipraglurant oral foi rapidamente absorvido na corrente sanguínea e
prontamente passou para o cérebro a partir da corrente sanguínea.
O
tratamento reduziu as deficiências motoras em um modelo de rato com
doença de Parkinson. Esses efeitos dose-dependentes foram
comparáveis a outro modulador alostérico negativo de mGluR5 usado
para fins de pesquisa chamado MTEP.
Em vários modelos de
camundongos e ratos com sintomas psiquiátricos, o dipraglurant
também reduziu os sinais de ansiedade de maneira dependente da dose,
mostrou efeitos anticompulsivos comparáveis a um medicamento
aprovado para ansiedade chamado clordiazepóxido e demonstrou efeitos
antidepressivos.
Não resultou em deficiências motoras
indesejadas em camundongos ou ratos em qualquer dose testada. Em
contraste, os animais tratados com medicamentos anti-ansiedade
aprovados mostraram atividade motora significativamente suprimida e
coordenação prejudicada.
Os resultados indicam que o
dipraglurant pode ser promissor para LID, bem como sintomas motores e
psiquiátricos primários de Parkinson, de acordo com os
pesquisadores, e tem o potencial de permitir que as doses de terapias
padrão de substituição de dopamina sejam reduzidas.
“Essas
descobertas se somam a esse crescente corpo de evidências
pré-clínicas e clínicas sobre o amplo potencial terapêutico dos
inibidores de mGlu5 em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e
neurológicos”, disse Mikhail Kalinichev, PhD, chefe de ciência
translacional da Addex. Original em inglês, tradução Google,
revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.
