O Parkinson é uma doença em que os neurônios não produzem quantidades suficientes do neurotransmissor dopamina / iStock
090224 - Ao entrarem no organismo, as drogas, além de cumprirem sua função terapêutica, são transformadas bioquimicamente pela ação da maquinaria metabólica, processo que facilita sua expulsão. Essa biotransformação resulta no desaparecimento gradual do fármaco, que é convertido em seus metabólitos. Estes, por sua vez, podem atingir altas concentrações no organismo e também apresentar atividade biológica que pode ser diferente da do medicamento original. Ou seja, os metabólitos e o medicamento coexistem no organismo, podendo causar efeitos diferentes daqueles obtidos com as moléculas individuais. É o caso do Rucaparib, medicamento utilizado na quimioterapia para câncer de ovário, câncer de mama e, mais recentemente, câncer de próstata, e seu metabólito, a molécula M324. O rucaparib faz parte de um grupo de medicamentos desenvolvidos para tratar diversos tipos de câncer que apresentam alterações no reparo do DNA. Especificamente, são inibidores da enzima PARP1, envolvida justamente no processo de reparação de mutações no material genético.
Um estudo liderado pelos pesquisadores Albert A. Antolin, do programa Oncobell do Instituto de Pesquisa Biomédica Bellvitge (IDIBELL) e ProCure do Instituto Catalão de Oncologia (ICO), e Amadeu Llebaria, do Instituto de Química Avançada da Catalunha (IQAC- CSIC), demonstrou que o Rucaparib e o seu principal metabolito M324 apresentam atividades diferenciais. Publicado na revista Cell Chemical Biology, o artigo analisou o Rucaparib e o M324, fazendo uma previsão computacional da atividade do metabólito. O artigo descreve a síntese do M324 e seu ensaio biológico, demonstrando que o fármaco e seu metabólito possuem atividades diferenciadas e atuam sinergicamente em algumas linhagens celulares de câncer de próstata. E que, surpreendentemente, o M324 reduz o acúmulo da proteína α-sinucleína (um importante componente dos corpos de Lewy) em neurônios derivados de pacientes com Parkinson, uma doença neurodegenerativa caracterizada por um distúrbio do movimento, e na qual os neurônios não produzem quantidades suficientes de o neurotransmissor dopamina.
Especificamente, a sinergia demonstrada entre o Rucaparib e o M324 em linhas celulares de cancro da próstata poderá ter um impacto nos ensaios clínicos para fases avançadas deste tipo de cancro. Por outro lado, o facto de o M324 ser capaz de reduzir a acumulação anormal de α-sinucleína em neurónios derivados de células estaminais de um doente de Parkinson, realça o potencial terapêutico deste metabolito e a sua possível aplicação farmacológica para o tratamento desta doença neurodegenerativa. . Estes resultados foram obtidos graças à colaboração dos grupos IDIBELL e ICO liderados por Miquel Àngel Pujana e Álvaro Aytés, e do grupo de Antonella Consiglio, do IDIBELL e da UB.
Os pesquisadores usaram métodos computacionais e experimentais para caracterizar de forma abrangente, e pela primeira vez, a farmacologia da molécula M324. O primeiro autor do trabalho, Huabin Hu, fez uma previsão exaustiva da atividade diferencial da droga original e de seu produto, que se traduz em diferentes espectros do padrão de fosforilação das proteínas celulares. Carme Serra, do grupo MCS do IQAC-CSIC, sintetizou o metabólito M324, que permitiu a verificação experimental da predição computacional em ensaios biológicos e celulares. Os resultados obtidos poderão ter implicações para o tratamento clínico com Rucaparib e, por sua vez, abrir novas oportunidades para a descoberta de medicamentos.
Em resumo, o estudo aponta para uma nova perspectiva conceitual em farmacologia: aquela que considera o metabolismo dos medicamentos não como um processo indesejável que degrada e elimina a molécula terapêutica do corpo, mas sim como um processo que pode ter vantagens potenciais do ponto de vista terapêutico . Na verdade, o trabalho destaca a importância de caracterizar a atividade dos metabólitos dos medicamentos para compreender de forma abrangente a sua resposta clínica e aplicá-la na medicina de precisão. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Iqac.
