Thursday, November
5, 2020 - O papel da inflamação na doença de Parkinson A doença
de Parkinson (DP) afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o
mundo e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum1,2. As
principais áreas de pesquisa incluem estudos genéticos de pacientes
com DP, otimização de alvos para novos tratamentos, a biologia das
vias de sinalização celular (α-sinucleína, LRRK2, GBA, PRKN /
PINK1, inflamação e disfunção mitocondrial), biomarcadores para o
início e progressão da DP, e novas técnicas de imagem para medir
as mudanças e atividades cerebrais.
A Iniciativa de
Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI)
A Iniciativa de
Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI) foi lançada em 2010
com o objetivo de identificar novos biomarcadores envolvidos no
desenvolvimento e progressão da DP. Em 2018, o PPMI concluiu a
inscrição de 1.400 participantes com 600 mutações genéticas
raras. Uma parte crítica desta iniciativa é a coleta, armazenamento
e distribuição de amostras biológicas de DP. O estudo estabeleceu
o banco de dados mais robusto de amostras de DP e dados associados e
recebeu mais de 100 solicitações de amostras até agora3.
Papel da inflamação
na DP
A inflamação no
cérebro, conhecida como neuroinflamação, desempenha um papel
crucial no desenvolvimento e progressão da DP. No cérebro de
pacientes com DP, microglia e astrócitos superativados mostraram
liberar uma série de citocinas pró-inflamatórias, promovendo assim
a neuroinflamação4. Curiosamente, vários estudos foram publicados
sobre os efeitos de regimes de drogas antiinflamatórias não
esteroidais crônicas (AINE) na redução da incidência e progressão
da neuroinflamação na DP5.
Biomarcadores para
inflamação em DP
Biomarcadores são
marcadores biológicos que podem ser usados para diagnosticar
de forma precisa e reproduzível o início da doença ou monitorar a
resposta ao tratamento. Os biomarcadores estão diretamente
relacionados às vias moleculares e, quanto mais relacionados a uma
condição específica, melhores os médicos podem prever e
diagnosticar o início e a progressão da doença.
Na DP, o uso da
inflamação como biomarcador pode ser estudado para informar os
regimes de tratamento. A inflamação pode ser usada de duas
maneiras: para determinar se uma pessoa pode estar propensa a
desenvolver DP e para avaliar a eficácia do tratamento dos sintomas
de DP.
Caminhos na DP
A inflamação é um
processo complexo com várias vias moleculares que contribuem para o
seu início e progressão. Existem várias maneiras de monitorar a
neuroinflamação, sendo a técnica mais comum varreduras cerebrais
por meio de imagens PET. Marcadores específicos identificados por
meio de uma varredura PET podem detectar neuroinflamação no sistema
nervoso central (SNC). Porém, marcadores de neuroinflamação também
podem se apresentar na periferia (sangue, urina, saliva etc.), o que
possibilitaria o estudo da progressão da DP de forma menos invasiva.
Ensaios moleculares
para detectar biomarcadores de inflamação em DP
O PPMI financiou uma
série de projetos para identificar biomarcadores de inflamação que
poderiam ser potencialmente usados em um ensaio diagnóstico
não invasivo para DP, vários dos quais foram suplementados para
financiamento subsequente. Embora esses projetos exigissem o uso de
amostras humanas e incluíssem pacientes saudáveis e com DP em
estudos clínicos, os modelos de roedores foram essenciais para o
avanço da pesquisa neste campo. Esses modelos animais são
freqüentemente direcionados a elucidar o envolvimento de vias
específicas de doenças.
Modelos de ratos
para estudos de DP
Dois modelos
principais de ratos usados para estudar a DP são o rato de
superexpressão Rab29 e o rato de substituição direcionada LRRK2. O
camundongo LRRK2 inclui uma mutação pontual G2019S humana no exon
41 do gene LRRK2 de camundongo. A mutação alfa G2019S tem sido
associada ao desenvolvimento de PD6 esporádico e familiar. Em
pacientes, a mutação G2019S LRRK2 é uma mutação autossômica
dominante que leva a uma patologia semelhante à observada na DP
idiopática. O modelo de rato Rab29 adiciona um benefício adicional
aos pesquisadores de DP devido ao envolvimento da Rab29 GTPase na
estimulação da atividade de LRRK27. Juntos, ambos desempenham um
papel no tráfego de vesículas e na manutenção da estrutura da
rede endossomo-trans-Golgi.
Papel da
α-sinucleína na DP
Muitos GEMs foram
criados para superexpressar a proteína α-sinucleína (αSyn)
humana, incluindo modelos-chave, como o rato humano alfa sinucleína,
rato humano alfa sinucleína A53T e rato humano alfa sinucleína
E46K. Embora vários grupos de pesquisa tenham usado com sucesso este
modelo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Taconic.
