Thursday, November 5, 2020 - O papel da inflamação na doença de Parkinson A doença de Parkinson (DP) afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo e é a segunda doença neurodegenerativa mais comum1,2. As principais áreas de pesquisa incluem estudos genéticos de pacientes com DP, otimização de alvos para novos tratamentos, a biologia das vias de sinalização celular (α-sinucleína, LRRK2, GBA, PRKN / PINK1, inflamação e disfunção mitocondrial), biomarcadores para o início e progressão da DP, e novas técnicas de imagem para medir as mudanças e atividades cerebrais.
A Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI)
A Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI) foi lançada em 2010 com o objetivo de identificar novos biomarcadores envolvidos no desenvolvimento e progressão da DP. Em 2018, o PPMI concluiu a inscrição de 1.400 participantes com 600 mutações genéticas raras. Uma parte crítica desta iniciativa é a coleta, armazenamento e distribuição de amostras biológicas de DP. O estudo estabeleceu o banco de dados mais robusto de amostras de DP e dados associados e recebeu mais de 100 solicitações de amostras até agora3.
Papel da inflamação na DP
A inflamação no cérebro, conhecida como neuroinflamação, desempenha um papel crucial no desenvolvimento e progressão da DP. No cérebro de pacientes com DP, microglia e astrócitos superativados mostraram liberar uma série de citocinas pró-inflamatórias, promovendo assim a neuroinflamação4. Curiosamente, vários estudos foram publicados sobre os efeitos de regimes de drogas antiinflamatórias não esteroidais crônicas (AINE) na redução da incidência e progressão da neuroinflamação na DP5.
Biomarcadores para inflamação em DP
Biomarcadores são marcadores biológicos que podem ser usados para diagnosticar de forma precisa e reproduzível o início da doença ou monitorar a resposta ao tratamento. Os biomarcadores estão diretamente relacionados às vias moleculares e, quanto mais relacionados a uma condição específica, melhores os médicos podem prever e diagnosticar o início e a progressão da doença.
Na DP, o uso da inflamação como biomarcador pode ser estudado para informar os regimes de tratamento. A inflamação pode ser usada de duas maneiras: para determinar se uma pessoa pode estar propensa a desenvolver DP e para avaliar a eficácia do tratamento dos sintomas de DP.
Caminhos na DP
A inflamação é um processo complexo com várias vias moleculares que contribuem para o seu início e progressão. Existem várias maneiras de monitorar a neuroinflamação, sendo a técnica mais comum varreduras cerebrais por meio de imagens PET. Marcadores específicos identificados por meio de uma varredura PET podem detectar neuroinflamação no sistema nervoso central (SNC). Porém, marcadores de neuroinflamação também podem se apresentar na periferia (sangue, urina, saliva etc.), o que possibilitaria o estudo da progressão da DP de forma menos invasiva.
Ensaios moleculares para detectar biomarcadores de inflamação em DP
O PPMI financiou uma série de projetos para identificar biomarcadores de inflamação que poderiam ser potencialmente usados em um ensaio diagnóstico não invasivo para DP, vários dos quais foram suplementados para financiamento subsequente. Embora esses projetos exigissem o uso de amostras humanas e incluíssem pacientes saudáveis e com DP em estudos clínicos, os modelos de roedores foram essenciais para o avanço da pesquisa neste campo. Esses modelos animais são freqüentemente direcionados a elucidar o envolvimento de vias específicas de doenças.
Modelos de ratos para estudos de DP
Dois modelos principais de ratos usados para estudar a DP são o rato de superexpressão Rab29 e o rato de substituição direcionada LRRK2. O camundongo LRRK2 inclui uma mutação pontual G2019S humana no exon 41 do gene LRRK2 de camundongo. A mutação alfa G2019S tem sido associada ao desenvolvimento de PD6 esporádico e familiar. Em pacientes, a mutação G2019S LRRK2 é uma mutação autossômica dominante que leva a uma patologia semelhante à observada na DP idiopática. O modelo de rato Rab29 adiciona um benefício adicional aos pesquisadores de DP devido ao envolvimento da Rab29 GTPase na estimulação da atividade de LRRK27. Juntos, ambos desempenham um papel no tráfego de vesículas e na manutenção da estrutura da rede endossomo-trans-Golgi.
Papel da α-sinucleína na DP
Muitos GEMs foram criados para superexpressar a proteína α-sinucleína (αSyn) humana, incluindo modelos-chave, como o rato humano alfa sinucleína, rato humano alfa sinucleína A53T e rato humano alfa sinucleína E46K. Embora vários grupos de pesquisa tenham usado com sucesso este modelo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Taconic.
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