Explorando o potencial neuroprotetor dos imunossupressores na doença de Parkinson

16 de janeiro de 2025 - Destaques

• (Mubarek et al., Explorando o potencial neuroprotetor dos imunossupressores na doença de Parkinson)

• Usuários de imunossupressores têm risco menor do que o esperado de doença de Parkinson (DP)

• Grandes estudos populacionais de DP incidente podem ajudar a elucidar essa associação

• Beneficiários do Medicare dos EUA usam imunossupressores >30 em classes de medicamentos >10

• Três imunossupressores quimicamente semelhantes de duas classes reduzem o risco de DP pela metade

• A "família Limus" ou medicamentos semelhantes são fortes candidatos para o tratamento da DP

Resumo

A terapia neuroprotetora para retardar a progressão da doença de Parkinson (DP) é uma necessidade crítica não atendida. A neuroinflamação provavelmente representa um importante mecanismo fisiopatológico para a progressão da doença. Medicamentos que visam essa inflamação, como imunossupressores, representam potenciais terapias modificadoras da doença para a DP. A relação entre esses medicamentos e o risco de DP pode informar a seleção de candidatos.

Métodos

Realizamos um estudo de caso-controle de base populacional usando dados do Medicare dos Estados Unidos. O estudo incluiu 207.532 casos incidentes de DP e 975.177 controles de 2016-2018, com idade entre 67 e 110 anos. Examinamos a associação entre o risco de DP e o uso de imunossupressores antes da seleção do diagnóstico/controle da DP. Consideramos 37 imunossupressores, representando >10 classes de medicamentos, nas reivindicações de prescrição da Parte D. Usamos regressão logística para estimar o risco relativo (RR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% entre cada medicamento e DP, levando em conta idade, sexo, raça/etnia, tabagismo e utilização de cuidados de saúde. Nas análises de sensibilidade, aplicamos defasagem de exposição, restrita a usuários de imunossupressores, e corrigimos para comparações múltiplas.

Resultados

Os beneficiários do Medicare que usaram o inibidor da calcineurina tacrolimus (RR 0,49, IC 0,40-0,60) e os inibidores de mTOR everolimo (RR 0,38, IC 0,26-0,56) e sirolimus (RR 0,59, IC 0,37-0,93) tiveram um risco menor de DP em comparação com aqueles que não tomaram a medicação. O inibidor de TNF certolizumabe também foi associado a menor risco de DP (RR 0,54, IC 0,34-0,84). O tacrolimo e o everolimo permaneceram significativos após a correção de Bonferroni. As análises de sensibilidade confirmaram os resultados de todos os quatro medicamentos.

Conclusão

A inibição da calcineurina ou mTOR pode reduzir o risco de DP. Estudos futuros devem examinar se esses medicamentos ou agentes estruturalmente semelhantes podem ter potencial como terapias modificadoras da doença para a DP.

Introdução

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo multissistêmico e multissintomático para o qual a característica patológica da DP é a perda de neurônios nigrais e agregação intraneuronal de α-sinucleína em corpos de Lewy e neuritos de Lewy. Embora o papel patogênico desses agregados seja incerto, a neuroinflamação pode contribuir para o processo patogênico da DP [1], [2]. Existem inúmeras terapias sintomáticas para a DP, mas a identificação de uma terapia modificadora da doença permanece indefinida. Dada a inevitável progressão da doença na DP, há uma necessidade urgente de identificar terapias modificadoras da doença.

Recentemente, vários pesquisadores aproveitaram o poder de grandes conjuntos de dados administrativos para tentar rastrear e identificar medicamentos neuroprotetores [3], [4], [5]. Várias linhas de evidências implicam a neuroinflamação na patogênese da DP e na progressão de outras doenças neurodegenerativas [6], [7], [8]. Os imunossupressores podem diminuir a inflamação, mas os estudos epidemiológicos são mistos sobre se os imunossupressores podem reduzir o risco de DP [3], [4], [5], [9], [10], [11], [12]. Usamos um grande conjunto de dados do Medicare dos Estados Unidos (EUA) baseado na população para examinar a associação entre o uso de medicamentos imunossupressores e o risco subsequente de DP para identificar potenciais novos medicamentos modificadores da doença que poderiam ser reaproveitados como terapias neuroprotetoras.

Design do estudo

Utilizando dados do Medicare de 2014 a 2018, conduzimos um estudo de caso-controle populacional de casos de DP incidentes e controles de 2016 a 2018. Para construir a amostra de casos e controles e obter informações médicas e demográficas, usamos os seguintes arquivos de dados do Medicare: arquivo de resumo do beneficiário do Medicare, juntamente com a operadora do Medicare (médico/fornecedor Parte B), ambulatorial, internação, unidade de enfermagem especializada, hospice, equipamento médico durável, assistência médica domiciliar e Medicare

Parte D

Características dos beneficiários

Incluímos 207.532 casos de DP incidentes e 975.177 controles em nosso estudo. A demografia de nossos casos em relação aos controles foi consistente com estudos anteriores (Tabela 1). Os casos de DP (78,8 anos, DP 7,3) eram ligeiramente mais velhos que os controles (75,8 anos, DP 7,4). Proporcionalmente, mais casos de DP do que controles eram homens e brancos, e os casos pareciam menos propensos a já terem fumado.

Imunossupressores inversamente associados à DP

Numerosos imunossupressores em várias classes foram inversamente associados à DP em nossa análise primária, bem como com

Discussão

Neste grande estudo de dados administrativos do Medicare de base populacional, exploramos sistematicamente a influência potencial dos imunossupressores no risco de DP. Nosso estudo contribui para a literatura existente, fornecendo dados humanos de base populacional para informar o reaproveitamento de medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para possíveis ensaios modificadores da doença de DP. Embora as terapias neuroprotetoras para DP tenham sido historicamente identificadas em sistemas modelo de doença, MPTP e mutante A53T α-sinucleína. Fonte: sciencedirect.

Ter como alvo astrócitos reativos no cérebro pode levar a novos tratamentos

February 27, 2024 - Targeting reactive astrocytes in brain may lead to novel treatments.

Lacosamida, medicamento para epilepsia, mostra efeitos neuroprotetores em modelo de rato

July 24, 2023 - Lacosamide, epilepsy drug, shows neuroprotective effects in rat model

Efeitos neuroprotetores da lactoferrina nas doenças de Alzheimer e Parkinson: uma revisão narrativa

2023 Mar 30 - Resumo

Avanços recentes na pesquisa da lactoferrina descobriram que a lactoferrina funciona não apenas como uma proteína antimicrobiana, mas também como um agente imunomodulador, anticancerígeno e neuroprotetor. Com foco na neuroproteção, esta revisão da literatura delineia como a lactoferrina interage no cérebro, especificamente seus efeitos e mecanismos neuroprotetores contra as doenças de Alzheimer e Parkinson (DA e DP), as duas doenças neurodegenerativas mais comuns. As vias neuroprotetoras envolvendo receptores de superfície (heparan sulfato proteoglicano (HSPG) e receptor de lactoferrina (LfR)), vias de sinalização (proteína extracelular regulada proteína quinase-cAMP elemento de resposta proteína de ligação (ERK-CREB) e fosfoinositídeo 3-quinase/Akt (PI3K/ Akt)) e proteínas efetoras (A desintegrina e metaloprotease10 (ADAM10) e fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α)) em neurônios corticais/hipocampais e dopaminérgicos. Esses efeitos celulares da lactoferrina são provavelmente responsáveis pela atenuação dos déficits cognitivos e motores, acúmulo de β-amilóide e α-sinucleína e neurodegeneração em modelos animais e celulares de DA e DP. Esta revisão também discute os achados inconsistentes relacionados aos efeitos neuroprotetores da lactoferrina contra a DA. No geral, esta revisão contribui para a literatura existente, esclarecendo os potenciais efeitos neuroprotetores e mecanismos da lactoferrina no contexto da neuropatologia da DA e da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Pubmed.

Efeitos neuroprotetores do comprimido de Shende'an no modelo da doença de Parkinson

06 February 2021 - Base

O comprimido de Shende'an (SDA) é uma fórmula de ervas chinesas recém-encapsulada derivada da decocção de Zhengan Xifeng da medicina tradicional chinesa, aprovada para o tratamento de neurastenia e insônia na China. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos neuroprotetores da SDA contra a doença de Parkinson (DP) in vitro e in vivo.

Métodos

No presente trabalho, os efeitos neuroprotetores e o mecanismo do SDA foram avaliados no modelo de DP celular. Camundongos machos C57BL / 6J foram sujeitos a uma lesão parcial de MPTP juntamente com o tratamento com SDA. Teste comportamental e imuno-histoquímica da tirosina-hidroxilase foram usados ​​para avaliar a integridade do trato nigroestriatal. A análise de HPLC e Western blotting foram usados ​​para avaliar o efeito do SDA no metabolismo da dopamina e na expressão de HO-1, PGC-1α e Nrf2, respectivamente.

Resultados

Nossos resultados demonstraram que o SDA teve efeito neuroprotetor em células dopaminérgicas PC12 com lesão de 6-OHDA. Ele também exibiu proteção neuronal dopaminérgica eficiente e propriedades de alívio do comportamento motor em camundongos PD induzidos por MPTP. Nas células PC12 e modelos animais da doença de Parkinson induzida por MPTP, SDA foi altamente eficaz na depuração de α-sinucleína associada à ativação da via de sinal PGC-1α / Nrf2.

Conclusões

O SDA demonstrou potencial como uma modalidade terapêutica futura na DP por meio da proteção dos neurônios dopaminérgicos e do alívio dos sintomas motores, mediados pela ativação da via de sinal PGC-1α / Nrf2. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Springer.

Cafeína reduz déficits de mecanossensibilidade e locomoção induzida por L-DOPA e protege neurônios dopaminérgicos em um modelo transgênico de Caenorhabditis elegans da doença de Parkinson

25 Jul 2020 - Caffeine reduces deficits in mechanosensation and locomotion induced by L-DOPA and protects dopaminergic neurons in a transgenic Caenorhabditis elegans model of Parkinson’s disease.

Estimulação intracraniana reduziria avanço de Parkinson, diz estudo

01/06/2015 - A estimulação intracraniana (DBS, sigla em inglês) poderia reduzir a evolução e extensão do mal de Parkinson em pessoas que sofrem da doença, segundo um estudo publicado nesta segunda-feira pelas revistas científicas Nature e Neuroscience.

A pesquisa, realizada pela Universidade da Califórnia, nos Estados Unidos, explica por que a estimulação intracraniana é um tratamento efetivo nos doentes de Parkinson que apresentam déficit no aparelho locomotor.

A estimulação intracraniana é um procedimento cirúrgico por meio do qual são implementados uma série de eletrodos no cérebro, que liberam impulsos elétricos para reduzir a atividade anormal de regiões cerebrais em pacientes com Parkinson.

Os especialistas mediram a atividade neuronal antes, durante e depois da estimulação intracraniana, aplicada durante o estudo em 23 pacientes que desenvolveram o mal. A partir do estudo, os cientistas descobriram que o modo e o tempo que as regiões do cérebro utilizam para se comunicar se reduz após a aplicação da estimulação intracraniana, especialmente nas regiões que executam os movimentos corporais.

Os pesquisadores sugerem que a descoberta pode ser utilizada nos estudos clínicos futuros para desenvolver sistemas DBS inteligentes que controlem a atividade cerebral e apliquem a estimulação quando for necessário. Além disso, a estimulação intracraniana também é utilizada para tratar outro tipo de doenças neurológicas, como as dores crônicas e as depressões, por isso o estudo proporciona novas possibilidades para o tratamento destas doenças. Fonte: Olhar Direto.

Estimulação cerebral profunda utilizada para tratar Parkinson e outras perturbações do movimento

Sunday, August 24, 2014 – A neurocirurgiã Kathryn Holloway da Virginia Commonwealth University, Centro de Parkinson e Distúrbios do Movimento, falou sobre estimulação cerebral profunda em um seminário em 07 agosto no Lewis Ginter Botanical Garden.

Holloway mostrou vídeos antes e depois de doentes de Parkinson, que se beneficiaram com DBS, mas enfatizou que o procedimento não é para todos e não é uma cura.

Na DBS, fios finos com eletrodos nas pontas são colocados no cérebro para estimular abrandando áreas associadas com o movimento. Os eletrodos são acionados por um dispositivo tipo marca-passo que funciona com baterias e é inserido sob a pele da parte superior do tórax. Outro fio conecta este estimulador ao eletrodo. A colocação dos eletrodos é guiada por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.

Holloway disse que o DBS também está sendo estudado como tratamento para outros problemas de saúde, incluindo depressão, dor, obesidade, síndrome de Tourette e transtorno obsessivo-compulsivo.

Aqui estão algumas perguntas que membros da platéia perguntaram a Holloway, junto com suas respostas.

Um dos sintomas da doença de Parkinson é a incapacidade de engolir, que piora. O DBS pode fazer algo para isso, ou para distúrbios do sono?
A deglutição é algo que estamos interessados; mas nós não estudamos ainda. Então, não temos a resposta. Minha (experiência) é de pacientes.... Parece que estamos a ver algumas melhorias nele, mas realmente não é para tratar isso. O distúrbio do sono é muito interessante, e um monte de remédios que parecem fazer pior, e, na verdade, que podem ser indicativos da doença de Parkinson. Mas nós não temos, na verdade, melhora-lo, que eu saiba (usando DBS).

Quais são as chances de usar estimulação cerebral profunda como uma terapia de primeira linha sem medicação?
Isso está sendo explorado.... Nós já tivemos um teste que mostrou que se você fizer isso com a maior brevidade possível do que normalmente seria considerado – que é quando os medicamentos são vacilantes, o que eu chamo o começo do fim – havia um teste olhando adiante, mais tarde, quando as coisas estivessem realmente fora de controle. Eles descobriram que era melhor fazê-lo logo no início. Existem hoje alguns ensaios que vão indicá-lo muito cedo. A ressalva para isso é que existem algumas coisas que se parecem com Parkinson naqueles primeiros anos, que são, na verdade, Parkinson plus, e não podemos distingui-los normalmente até mais tarde, até que se passrm vários anos.

O DBS é usado para tratar o blefaroespasmo essencial / síndrome de Meige?
Sim, e muito. Síndrome de Meige é algo que é muito ajudado pelo DBS. É uma daquelas formas de distonia, e estamos vendo bons resultados com isso.

Síndrome de Meige é quando você tem piscar excessivo dos olhos…. Ou cãibras na face. Estes pacientes são funcionalmente cegos. Eles não podem atravessar a rua, porque os seus olhos estão fechados metade do tempo, e eles não podem abri-los. Além disso, eles terão torcicolo. O pescoço vai torcer mais e com danos terriveis. DBS é útil para isso.

Existe algo que eu possa fazer para retardar o progresso da doença de Parkinson?
Até agora, nenhuma das técnicas ou qualquer do DBS alterou o curso da doença. Não temos qualquer evidência real ou mesmo um forte pensamento de que ele está diminuindo o ritmo de Parkinson.

São pessoas com tremor essencial susceptível de contrair a doença de Parkinson?
Você vê uma boa quantidade de sobreposição entre as duas doenças. O tremor essencial é cerca de 10 vezes mais comum que a doença de Parkinson. Até onde eu sei, nós pensamos que é apenas má sorte se você ficar com ambos. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Times Dispatch.