Explorando o potencial neuroprotetor dos imunossupressores na doença de Parkinson

16 de janeiro de 2025 - Destaques

• (Mubarek et al., Explorando o potencial neuroprotetor dos imunossupressores na doença de Parkinson)

• Usuários de imunossupressores têm risco menor do que o esperado de doença de Parkinson (DP)

• Grandes estudos populacionais de DP incidente podem ajudar a elucidar essa associação

• Beneficiários do Medicare dos EUA usam imunossupressores >30 em classes de medicamentos >10

• Três imunossupressores quimicamente semelhantes de duas classes reduzem o risco de DP pela metade

• A "família Limus" ou medicamentos semelhantes são fortes candidatos para o tratamento da DP

Resumo

A terapia neuroprotetora para retardar a progressão da doença de Parkinson (DP) é uma necessidade crítica não atendida. A neuroinflamação provavelmente representa um importante mecanismo fisiopatológico para a progressão da doença. Medicamentos que visam essa inflamação, como imunossupressores, representam potenciais terapias modificadoras da doença para a DP. A relação entre esses medicamentos e o risco de DP pode informar a seleção de candidatos.

Métodos

Realizamos um estudo de caso-controle de base populacional usando dados do Medicare dos Estados Unidos. O estudo incluiu 207.532 casos incidentes de DP e 975.177 controles de 2016-2018, com idade entre 67 e 110 anos. Examinamos a associação entre o risco de DP e o uso de imunossupressores antes da seleção do diagnóstico/controle da DP. Consideramos 37 imunossupressores, representando >10 classes de medicamentos, nas reivindicações de prescrição da Parte D. Usamos regressão logística para estimar o risco relativo (RR) e o intervalo de confiança (IC) de 95% entre cada medicamento e DP, levando em conta idade, sexo, raça/etnia, tabagismo e utilização de cuidados de saúde. Nas análises de sensibilidade, aplicamos defasagem de exposição, restrita a usuários de imunossupressores, e corrigimos para comparações múltiplas.

Resultados

Os beneficiários do Medicare que usaram o inibidor da calcineurina tacrolimus (RR 0,49, IC 0,40-0,60) e os inibidores de mTOR everolimo (RR 0,38, IC 0,26-0,56) e sirolimus (RR 0,59, IC 0,37-0,93) tiveram um risco menor de DP em comparação com aqueles que não tomaram a medicação. O inibidor de TNF certolizumabe também foi associado a menor risco de DP (RR 0,54, IC 0,34-0,84). O tacrolimo e o everolimo permaneceram significativos após a correção de Bonferroni. As análises de sensibilidade confirmaram os resultados de todos os quatro medicamentos.

Conclusão

A inibição da calcineurina ou mTOR pode reduzir o risco de DP. Estudos futuros devem examinar se esses medicamentos ou agentes estruturalmente semelhantes podem ter potencial como terapias modificadoras da doença para a DP.

Introdução

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo multissistêmico e multissintomático para o qual a característica patológica da DP é a perda de neurônios nigrais e agregação intraneuronal de α-sinucleína em corpos de Lewy e neuritos de Lewy. Embora o papel patogênico desses agregados seja incerto, a neuroinflamação pode contribuir para o processo patogênico da DP [1], [2]. Existem inúmeras terapias sintomáticas para a DP, mas a identificação de uma terapia modificadora da doença permanece indefinida. Dada a inevitável progressão da doença na DP, há uma necessidade urgente de identificar terapias modificadoras da doença.

Recentemente, vários pesquisadores aproveitaram o poder de grandes conjuntos de dados administrativos para tentar rastrear e identificar medicamentos neuroprotetores [3], [4], [5]. Várias linhas de evidências implicam a neuroinflamação na patogênese da DP e na progressão de outras doenças neurodegenerativas [6], [7], [8]. Os imunossupressores podem diminuir a inflamação, mas os estudos epidemiológicos são mistos sobre se os imunossupressores podem reduzir o risco de DP [3], [4], [5], [9], [10], [11], [12]. Usamos um grande conjunto de dados do Medicare dos Estados Unidos (EUA) baseado na população para examinar a associação entre o uso de medicamentos imunossupressores e o risco subsequente de DP para identificar potenciais novos medicamentos modificadores da doença que poderiam ser reaproveitados como terapias neuroprotetoras.

Design do estudo

Utilizando dados do Medicare de 2014 a 2018, conduzimos um estudo de caso-controle populacional de casos de DP incidentes e controles de 2016 a 2018. Para construir a amostra de casos e controles e obter informações médicas e demográficas, usamos os seguintes arquivos de dados do Medicare: arquivo de resumo do beneficiário do Medicare, juntamente com a operadora do Medicare (médico/fornecedor Parte B), ambulatorial, internação, unidade de enfermagem especializada, hospice, equipamento médico durável, assistência médica domiciliar e Medicare

Parte D

Características dos beneficiários

Incluímos 207.532 casos de DP incidentes e 975.177 controles em nosso estudo. A demografia de nossos casos em relação aos controles foi consistente com estudos anteriores (Tabela 1). Os casos de DP (78,8 anos, DP 7,3) eram ligeiramente mais velhos que os controles (75,8 anos, DP 7,4). Proporcionalmente, mais casos de DP do que controles eram homens e brancos, e os casos pareciam menos propensos a já terem fumado.

Imunossupressores inversamente associados à DP

Numerosos imunossupressores em várias classes foram inversamente associados à DP em nossa análise primária, bem como com

Discussão

Neste grande estudo de dados administrativos do Medicare de base populacional, exploramos sistematicamente a influência potencial dos imunossupressores no risco de DP. Nosso estudo contribui para a literatura existente, fornecendo dados humanos de base populacional para informar o reaproveitamento de medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para possíveis ensaios modificadores da doença de DP. Embora as terapias neuroprotetoras para DP tenham sido historicamente identificadas em sistemas modelo de doença, MPTP e mutante A53T α-sinucleína. Fonte: sciencedirect.