Estratégias para atravessar a barreira hematoencefálica no Parkinson são promissoras

Pesquisadores revisam abordagens em desenvolvimento que estão sendo testadas

30 de janeiro de 2025 - Várias estratégias promissoras para o desenvolvimento de terapias capazes de cruzar ou contornar a barreira hematoencefálica (BBB - blood-brain barrier) oferecem potencial para o tratamento de condições neurológicas como a doença de Parkinson, mas é necessário mais trabalho para estabelecer seus benefícios em ensaios clínicos, sugere um estudo de revisão.

Estratégias como entrega direta do cérebro, ultrassom focalizado e nanoterapêuticos estão sendo exploradas como formas de contornar o BBB, uma camada de células fortemente ligada que reveste os vasos sanguíneos do cérebro e ajuda a defendê-lo contra substâncias potencialmente nocivas que circulam no corpo. É o que ajuda a impedir que coisas como toxinas, patógenos ou células imunológicas inflamatórias acessem o tecido cerebral e o danifiquem.

A membrana também dificulta a capacidade dos medicamentos de acessar o tecido cerebral e provou ser um grande obstáculo para o desenvolvimento de terapias para doenças neurológicas como o Parkinson.

"A barreira hematoencefálica tem sido um gargalo no tratamento de doenças neurológicas", disse David Dickens, PhD, professor da Universidade de Liverpool, na Inglaterra, e autor sênior do estudo, em uma notícia da universidade. "Essas abordagens de ponta estão nos permitindo levar tratamentos diretamente ao cérebro, melhorando a eficácia e reduzindo os riscos."

As estratégias também estão sendo testadas em outras condições neurológicas, incluindo doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e glioma, um tipo de tumor cerebral.

O estudo, "Atravessando a barreira hematoencefálica: estratégias terapêuticas emergentes para doenças neurológicas", foi publicado no The Lancet Neurology.

Quando administrados sistemicamente, como por meio de uma pílula ou injeção na corrente sanguínea, praticamente todos os medicamentos de moléculas grandes e a maioria das moléculas pequenas não são capazes de atravessar a barreira seletiva e agir no tecido cerebral, o que limita sua eficácia no tratamento de condições neurológicas.

Para complicar ainda mais a questão, a BBB fica alterada em muitas doenças neurológicas, incluindo o Parkinson, o que pode influenciar o comportamento de diferentes terapêuticas em diferentes estágios da doença.

Um foco de pesquisa nos últimos anos tem sido encontrar maneiras de superar esses desafios para permitir uma entrega terapêutica eficaz ao cérebro. Em seu relatório, a equipe de cientistas revisou as estratégias mais promissoras que foram publicadas sobre o assunto.

Entre as abordagens que foram testadas em pacientes com Parkinson está a entrega direta do cérebro, onde a BBB é totalmente ignorada pela administração de tratamentos diretamente no tecido cerebral.

Os pesquisadores apontaram para a terapia experimental de Parkinson bemdaneprocel, que envolve a implantação cirúrgica de células-tronco produtoras de dopamina no cérebro. A dopamina é a substância química de sinalização cerebral que é perdida no Parkinson devido à degeneração das células nervosas que a produzem.

O Bemdaneprocel está entrando em um estudo de Fase 3 este ano, depois de ter sido considerado seguro e eficaz em um pequeno estudo de Fase 1 (NCT04802733).

Outra abordagem que está ganhando força é a tecnologia de ultrassom, onde ondas sonoras focadas são combinadas com pequenas bolhas injetadas na corrente sanguínea para abrir temporariamente a BHE e permitir o acesso aos medicamentos. Uma abordagem de ultrassom foi considerada segura e viável em um pequeno ensaio clínico de pacientes com Parkinson.

Também estão sendo investigadas abordagens direcionadas que aproveitam os sistemas de transporte natural no corpo para auxiliar o movimento de medicamentos através da BHE. Isso foi testado em formas de câncer cerebral, de acordo com a revisão.

Finalmente, os cientistas discutiram a notherapeutics, onde minúsculas moléculas transportadoras, ou nanopartículas, com propriedades que lhes permitem atravessar a BBB são usadas para embalar medicamentos e transportá-los para o cérebro. As nanopartículas também podem ser projetadas para ter propriedades terapêuticas.

Uma variedade de abordagens baseadas em nanopartículas foi testada em estudos pré-clínicos de Parkinson, onde mostraram vários benefícios, mas a abordagem ainda está em estágios iniciais, de acordo com os autores.

No geral, "esses avanços podem transformar a maneira como tratamos doenças cerebrais, oferecendo uma nova esperança a milhões de pacientes em todo o mundo", disse Dickens.

Os cientistas disseram que cada abordagem tem suas próprias vantagens e desvantagens e pode ter aplicações diferentes.

"Nenhum método singular de atravessar a barreira hematoencefálica provavelmente será apropriado para os vários distúrbios neurológicos, ou mesmo para indivíduos com a mesma doença", escreveram os pesquisadores.

Para pessoas com Parkinson, onde existem terapias disponíveis para aliviar os sintomas, alguns pacientes podem não querer arriscar abordagens mais invasivas, como injeções cerebrais. Por outro lado, pessoas com prognóstico ruim e menos opções de tratamento, como em certos cânceres cerebrais, podem achar esses riscos mais aceitáveis, disseram os pesquisadores, que enfatizaram que as estratégias que revisaram ainda estão "em sua infância" e que "dados robustos de ensaios clínicos serão necessários para estabelecer seu papel na prática clínica de rotina". Fonte: Parkinsons News Today.

Sistema melhora a função motora em camundongos com Parkinson

30 de dezembro de 2024 - Os cientistas desenvolveram um sistema de entrega de medicamentos de nanopartículas projetado para melhorar a entrega cerebral de levodopa, o principal tratamento para a doença de Parkinson, ao mesmo tempo em que reduz um tipo de dano celular chamado estresse oxidativo, que está implicado na condição neurodegenerativa.

O sistema foi capaz de melhorar a função motora em um modelo de camundongo com Parkinson, aliviando o estresse oxidativo e protegendo as células nervosas contra danos.

"Este sistema de entrega de medicamentos ... apresenta uma plataforma promissora para uma terapia mais eficaz da DP [doença de Parkinson] com [levodopa], com grande potencial para avanços na neurologia e no tratamento da DP", escreveram os pesquisadores.

O estudo, "Melhorando o tratamento para a doença de Parkinson: aproveitando a entrega fototérmica e orientada por fagocitose de nanocarreadores de levodopa através da barreira hematoencefálica", foi publicado no Asian Journal of Pharmaceutical Sciences.

A doença de Parkinson é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, ou células nervosas que produzem uma substância química de sinalização cerebral chamada dopamina. Um grande desafio de tratamento é colocar terapias no tecido cerebral. Isso ocorre porque o cérebro é protegido por uma membrana seletiva chamada barreira hematoencefálica (BBB), projetada para manter as substâncias potencialmente nocivas em circulação.

A levodopa, a pedra angular do tratamento de Parkinson, é uma molécula precursora que é convertida em dopamina no corpo. Enquanto a levodopa pode atravessar a BHE, a dopamina não. Quando as enzimas circulantes quebram a levodopa no corpo muito cedo, o tratamento limita sua capacidade de atingir o cérebro e ter um efeito terapêutico. É por isso que geralmente é administrado com outros medicamentos, como carbidopa ou benserazida, que previnem sua quebra e ajudam a chegar ao cérebro com mais eficiência.

Outra ressalva a essa abordagem é que o metabolismo da levodopa pode exacerbar um tipo de dano celular chamado estresse oxidativo, que está implicado na neurodegeneração de Parkinson. Com o estresse oxidativo, existem muitas moléculas tóxicas de espécies reativas de oxigênio (ROS) e não há antioxidantes suficientes para contrabalançar

Para ajudar a superar alguns desses desafios de tratamento no Parkinson, os pesquisadores desenvolveram um nanocarreador especializado projetado para ajudar a fornecer levodopa através da BBB, ao mesmo tempo que reduz os níveis de ERO. Primeiro, a levodopa foi carregada numa molécula grande para protegê-la da degradação pelas enzimas circulantes. Estava ligado a ligações que são sensíveis às ERO e, portanto, se decomporá e liberará levodopa na presença de ROS. Esta cápsula carregada de medicamento foi então enrolada em um nanobastão de ouro, que possui propriedades que ajudarão a aumentar a permeabilidade da BBB. Todo o sistema de entrega foi então revestido com angiopep-2, uma molécula capaz de se ligar a proteínas na BHE e facilitar a entrada no cérebro.

A ideia é que a levodopa encapsulada seja transportada com segurança e eficácia para o cérebro, onde será liberada em resposta a níveis elevados de ROS e convertida em dopamina terapêutica. Espera-se também que a liberação das ligações sensíveis ao ROS reduza os níveis tóxicos de ROS.

"Essa abordagem aborda de forma mais eficaz as causas subjacentes da doença de Parkinson, como o estresse oxidativo ... oferecendo um novo caminho promissor para potencialmente retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes", escreveram os pesquisadores.

Em uma série de experimentos de laboratório, os cientistas mostraram que suas nanopartículas funcionavam como pretendido e eram capazes de cruzar a BHE, diminuindo o estresse oxidativo e oferecendo neuroproteção.

O tratamento não pareceu causar toxicidade aos tecidos saudáveis ou induzir respostas imunes indesejadas em camundongos quando administrado diretamente na corrente sanguínea.

Os cientistas descobriram que o uso de um feixe de energia laser levou a uma maior permeabilidade do BBB por meio das hastes de ouro. Após o tratamento, o BBB conseguiu se recuperar.

Em um modelo de camundongo de Parkinson, essa combinação de laser e nanopartículas levou a melhorias significativas na função motora em relação aos camundongos não tratados. A levodopa padrão com benserazida também teve benefícios motores, enquanto a levodopa sozinha não.

Tanto as nanopartículas quanto a levodopa/benserazida levaram a aumentos significativos nos níveis de dopamina e seus metabólitos, enquanto apenas os tratamentos com nanopartículas levaram a reduções nos marcadores de estresse oxidativo. Eles também foram capazes de reduzir os danos dos neurônios dopaminérgicos no tecido cerebral.

"Em resumo, o acúmulo significativo de [levodopa] e seus metabólitos no cérebro, juntamente com os níveis reduzidos de estresse oxidativo, sugere que esse método de administração pode realizar de forma mais eficaz a suplementação de dopamina e melhorar o microambiente no cérebro de camundongos parkinsonianos", escreveram os pesquisadores. "Isso destaca seu potencial para desenvolvimento clínico e aplicabilidade no tratamento de outras doenças cerebrais." Fonte: Parkinsonsnewstoday. 

O impacto da barreira hematoencefálica e sua disfunção na doença de Parkinson: contribuições para a patogênese e progressão.

5 de novembro de 2024 - O impacto da barreira hematoencefálica e sua disfunção na doença de Parkinson: contribuições para a patogênese e progressão.

Figura 1. Sintomas da doença de Parkinson, classificando-os em sintomas motores e não motores. A perda de funções motoras, tremores, rigidez muscular, perda de expressão facial (mascaramento facial) e bradicinesia (movimento lento) são exemplos de sintomas motores. Os sintomas não motores abrangem uma variedade de sensações, como depressão e ansiedade, anosmia, problemas dermatológicos, interrupções gastrointestinais (TGI) e dificuldades para dormir. Esta representação detalhada mostra as características intrincadas e diversas da doença de Parkinson, ressaltando a importância de uma abordagem completa para diagnosticar e tratar a doença.

Ultrassom Abertura da barreira hematoencefálica e aducanumabe na doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise

28 de agosto de 2024 – Resumo

A barreira hematoencefálica (BHE) apresenta um desafio significativo no tratamento da doença de Alzheimer, pois restringe a entrega de medicamentos terapêuticos ao tecido cerebral. A quebra reversível da BHE usando ultrassom focalizado de baixa intensidade guiado por ressonância magnética (RM) pode beneficiar pacientes com doença de Alzheimer e outras doenças neurológicas, como tumores cerebrais, esclerose lateral amiotrófica e doença de Parkinson. Este estudo sistemático e meta-análise teve como objetivo avaliar o aducanumabe e a ultrassonografia da abertura da BHE em pacientes com Alzheimer. De acordo com o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), o estudo foi conduzido por meio de busca em seis repositórios digitais por literatura acadêmica relevante, com foco em artigos em inglês publicados entre 2015 e 2024; os dados foram extraídos por meio de planilha Excel e analisados por meio do software Revman 5.4.1. Os resultados do estudo indicam que os grupos que receberam tratamento com ultrassom e aducanumabe se beneficiaram dele; no entanto, no geral, o efeito não foi estatisticamente significativo (P = 0,29) em IC 95% 0,86 (0,75, 1,00). Em relação aos efeitos colaterais, os resultados indicam que o tratamento teve menos efeitos colaterais em comparação com o grupo controle; no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,94) no IC 95% 0,93 (0,70, 1,22). O estudo encontrou um efeito positivo do ultrassom e do aducanumabe nos grupos de tratamento, mas não foi estatisticamente significativo. O grupo controle teve menos efeitos colaterais do que o grupo de tratamento. Portanto, estudos futuros devem se concentrar na quantidade ou combinação do medicamento que produz resultados mais eficazes.(segue...) Fonte: Cureus.