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quarta-feira, 19 de janeiro de 2022

A PROTEÍNA SARS-COV-2 INTERAGE COM A PROTEÍNA DE PARKINSON E PROMOVE A FORMAÇÃO DE AMILOIDE

18/01/2022 - Relatos de casos de pacientes relativamente jovens com covid-19 que desenvolveram a doença de Parkinson semanas após a contração do vírus levaram os cientistas a se perguntar se poderia haver uma ligação entre as duas condições.

Agora, pesquisadores relatando na ACS Chemical Neuroscience mostraram que, pelo menos no tubo de ensaio, a proteína N do SARS-CoV-2 interage com uma proteína neuronal chamada α-sinucleína e acelera a formação de fibrilas amiloides, feixes de proteínas patológicas que implicam na doença de Parkinson.

Além dos sintomas respiratórios, o SARS-CoV-2 pode causar problemas neurológicos, como perda de olfato, dores de cabeça e "fog cerebral". No entanto, ainda é controverso se esses sintomas são causados ​​pelo vírus que entra no cérebro ou se os sintomas são causados ​​por sinais químicos liberados no cérebro pelo sistema imunológico em resposta ao vírus. Na doença de Parkinson, uma proteína chamada α-sinucleína forma fibrilas amiloides anormais, levando à morte dos neurônios produtores de dopamina no cérebro.

Curiosamente, a perda do olfato é um sintoma pré-motor comum na doença de Parkinson. Esse fato, bem como relatos de casos de Parkinson em pacientes com covid-19, fez com que Christian Blum, Mireille Claessens e colegas se perguntassem se os componentes proteicos do SARS-CoV-2 poderiam desencadear a agregação de α-sinucleína em amiloide. Eles escolheram estudar as duas proteínas mais abundantes do vírus: a proteína spike (S-), que ajuda o SARS-CoV-2 a entrar nas células, e a proteína nucleocapsid (N-), que encapsula o genoma de RNA dentro do vírus.

Em experimentos em tubo de ensaio, os pesquisadores usaram uma sonda fluorescente que liga fibrilas amiloides para mostrar que, na ausência das proteínas do coronavírus, a α-sinucleína exigia mais de 240 horas para se agregar em fibrilas. A adição da proteína S não teve efeito, mas a proteína N diminuiu o tempo de agregação para menos de 24 horas.

Em outros experimentos, a equipe mostrou que as proteínas N- e α-sinucleína interagem diretamente, em parte por meio de suas cargas eletrostáticas opostas, com pelo menos 3 ou 4 cópias de α-sinucleína ligadas a cada N-proteína. Em seguida, os pesquisadores injetaram proteína N e α-sinucleína marcada com fluorescência em um modelo de célula da doença de Parkinson, usando uma concentração semelhante de proteína N como seria esperado dentro de uma célula infectada por SARS-CoV-2.

Em comparação com células de controle com apenas α-sinucleína injetada, cerca de duas vezes mais células morreram após a injeção de ambas as proteínas. Além disso, a distribuição da α-sinucleína foi alterada nas células co-injetadas com ambas as proteínas, e estruturas alongadas foram observadas, embora os pesquisadores não pudessem confirmar que eram amiloides. Não se sabe se essas interações também ocorrem dentro dos neurônios do cérebro humano, mas se assim for, elas podem ajudar a explicar a possível ligação entre a infecção por covid-19 e a doença de Parkinson, dizem os pesquisadores. Fonte: Aventuras na Historia.

Tudo tem lógica, mas eu aguardaria mais um tempo para dar o diagnóstico de parkinson.

quarta-feira, 1 de dezembro de 2021

Níveis elevados de beta-amiloide observados em pacientes com congelamento da marcha

December 1, 2021 - Pessoas com doença de Parkinson avançada e congelamento da marcha (FOG) têm níveis mais elevados de beta-amiloide - uma proteína que forma aglomerados tóxicos no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer - em seu líquido cefalorraquidiano em relação a pacientes sem FOG, relatou um pequeno estudo.

A presença de FOG também foi associada a níveis significativamente mais baixos de fractalcina, uma molécula antiinflamatória, no líquido cefalorraquidiano (LCR, o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal).

Estudos maiores e longitudinais são necessários para confirmar essas associações e esclarecer sua relevância clínica, observaram seus pesquisadores.

O estudo, "Biomarcadores do líquido cefalorraquidiano na doença de Parkinson com congelamento da marcha: uma análise exploratória", foi publicado na revista npj Parkinson’s Disease.

A estimulação cerebral profunda de baixa frequência reduz o congelamento da marcha, mostra estudo

O congelamento da marcha, que é caracterizado por breves períodos em que uma pessoa não consegue começar ou continuar a andar, fazendo-a se sentir "colada" ao chão, muitas vezes se desenvolve à medida que o Parkinson progride. Ao interromper o movimento, o FOG é “uma das principais causas de quedas com lesões e resulta na perda de independência e isolamento social”, escreveram os pesquisadores.

Embora o FOG seja conhecido por estar associado a uma doença mais longa e ao comprometimento cognitivo, sua causa raiz permanece obscura e poucos estudos examinaram os potenciais biomarcadores de FOG no LCR.

Um estudo anterior mostrou que níveis baixos de LCR de um fragmento de beta-amiloide (Aβ42) no início FOG previsto para Parkinson nos primeiros anos. Níveis baixos de Aβ42 no CSF ​​também são o primeiro marcador na previsão de Alzheimer e sua formação característica de aglomerados de beta-amilóide tóxicos no cérebro.

Uma equipe de pesquisadores nos EUA avaliou se o FOG no Parkinson avançado está associado a marcadores de LCR relacionados ao Alzheimer e à inflamação.

Os marcadores relacionados ao Alzheimer incluíram Aβ42, tau total e tau fosforilada (p-tau), enquanto aqueles relacionados à inflamação incluíram seis moléculas pró-inflamatórias (TNF-alfa, IL-7, IL-8, TGF-alfa, IP-10 , MCP-1) e quatro proteínas anti-inflamatórias (MDC, IL-9, IL-10 e fractalcina).

Digno de nota, tau é uma proteína que forma aglomerados tóxicos no cérebro de pessoas com Alzheimer e Parkinson.

O estudo envolveu 12 pacientes com Parkinson com FOG (idade média, 70,7), 19 pacientes sem FOG (idade média, 70,4) e 12 adultos saudáveis ​​como um grupo de controle (idade média, 74,4). O grupo saudável teve uma proporção maior de mulheres (67%) do que os grupos FOG (37%) e não FOG Parkinson (8%).

A duração de Parkinson (variando de zero a 23 anos) não foi significativamente diferente entre os grupos (média de cerca de 10 anos), mas os pacientes com FOG tinham pior função cognitiva.

Os resultados mostraram que, após o ajuste para potenciais fatores de influência, os níveis de Aβ42, p-tau e fractalcina foram significativamente diferentes entre os grupos.

Os níveis de Aβ42 foram aumentados entre os pacientes com FOG em relação aos outros dois grupos, com controles saudáveis ​​apresentando níveis intermediários e pacientes sem FOG apresentando os mais baixos.

Notavelmente, os níveis de Aβ42 no CSF ​​aumentaram com maior duração da doença no grupo FOG, mas mostraram uma tendência oposta entre os pacientes sem FOG, sugerindo que este aumento é específico para pacientes com Parkinson que desenvolvem FOG.

Os dados também sugeriram que o FOG estava associado a níveis moderadamente reduzidos de Aβ42 no LCR nos primeiros três anos após o diagnóstico - semelhante a estudos anteriores - mas associado a níveis aumentados, em vez de mais baixos, após esse ponto.

Esses resultados sugerem que “as associações entre Aβ42 no LCR mais baixo e o FOG incidente que ocorre em pacientes com DP recém-diagnosticados podem não se generalizar para pacientes mais velhos ou mais avançados”, escreveram os pesquisadores.

Pacientes com Parkinson, particularmente aqueles com FOG, também mostraram níveis mais baixos da proteína anti-inflamatória fractalcina em comparação com controles saudáveis. Além disso, os níveis de p-tau foram reduzidos em cerca de 40% em ambos os grupos de Parkinson em relação a adultos saudáveis.

Não foram detectadas associações entre a duração da doença e os níveis de fractalcina ou p-tau.

Embora a dinâmica do nível de p-tau fosse consistente com estudos anteriores, "as mudanças em Aβ42 e fractalquina foram inesperadas e na direção oposta do que aquelas vistas em comparações de [pacientes com Alzheimer] e [controles saudáveis]", escreveram os pesquisadores.

Estudos futuros envolvendo um número maior de pacientes e acompanhando-os ao longo do tempo são necessários para confirmar esses achados e compreender melhor as causas subjacentes dessas associações e sua relevância clínica.

Esses estudos podem ajudar a compreender se “essas mudanças são específicas do FOG ou se relacionam à mudança cognitiva frequentemente associada ao FOG ou simplesmente à progressão da doença”, escreveu a equipe.

Eles também podem ajudar a entender se os pacientes com Parkinson com baixos níveis de Aβ42 no LCR representam um subconjunto de pacientes com agregados beta-amilóides tóxicos ou metabolismo amilóide alterado no cérebro, semelhante ao que acontece na doença de Alzheimer. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

segunda-feira, 11 de outubro de 2021

Demência da Doença de Parkinson: Efeitos Sinérgicos de Alfa-Sinucleína, Tau, Beta-Amilóide e Ferro

Figura 1. O papel do ferro na patologia de tau, α-syn e Aβ. (A) Ferro e tau quinase (GSK3β, CDKs, MAPK) desempenham um papel na fosforilação de tau; o ferro promove a agregação de tau e a formação de NFTs. (B) A ligação do IRP ao ferro inibiu sua ligação ao IRE, resultando no aumento da expressão de α-syn; α-syn pode promover um aumento nos níveis de ferro; o ferro participa da modificação pós-tradução de α-syn e promove a agregação de α-syn. O ferro pode promover o aumento de PUFA; Os PUFA são conjugados com CoA por ACSL4 permitindo que os PUFA-CoA sejam incorporados aos fosfolipídios (PL); PUFAs livres ou ligados a fosfolipídios promovem a agregação de α-syn. (C) A ligação do IRP ao ferro inibe sua ligação ao IRE, o que resulta no aumento da expressão de APP. O efeito sinérgico de APP e FPN causa saída de ferro; Aβ produzido a partir do processamento de APP; o ferro promove a agregação de Aβ.

11 de outubro de 2021 - Demência da Doença de Parkinson: Efeitos Sinérgicos de Alfa-Sinucleína, Tau, Beta-Amilóide e Ferro.

segunda-feira, 19 de abril de 2021

Anticorpos experimentais para Parkinson e Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde. Crédito: Laboratório Lipton, Scripps Research

APRIL 18, 2021 - Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.


Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter de ser combatido para que esses tratamentos funcionem como pretendido.

Tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais alvo de proteína amilóide beta de Alzheimer. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação de por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes
Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a disseminação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. Na doença de Alzheimer, por exemplo, os oligômeros de beta amilóide são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa
Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, a adição de anticorpos terapêuticos tornava essa inflamação pior, não melhor. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para cérebros de camundongos cujo sistema imunológico tinha foi projetado para acomodar a microglia humana.

“Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório maciço pode ter sido esquecido no passado”, diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente uma droga experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scitechdaily.

terça-feira, 30 de março de 2021

Anticorpos experimentais para Parkinson, Alzheimer podem causar inflamação prejudicial

Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.

IMAGEM: Cientistas da Scripps Research encontraram evidências de que os tratamentos com anticorpos em testes clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória que corrói seus efeitos positivos. Na foto: neurônios dopaminérgicos em vermelho e microglia em verde.
CRÉDITO
Laboratório Lipton, Scripps Research
RESTRIÇÕES DE USO
Nenhum

29-MAR-2021 - LA JOLLA, CA - Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não intencional - inflamação do cérebro - que pode ter que ser combatido se esses tratamentos funcionarem conforme o pretendido.

Os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto os tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do alvo de Alzheimer da proteína beta amilóide. Apesar dos resultados promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.

"Nossas descobertas fornecem uma possível explicação para por que os tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration New Medicines Center da Scripps Research.

Lipton, também neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou células cerebrais humanas.

O estudo aparecerá nos Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América durante a semana de 29 de março.

Uma abordagem que pode precisar de ajustes

Doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas doenças geralmente apresentam a propagação de grupos de proteínas anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas predominando em diferentes distúrbios.

Uma estratégia óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de agregados.

Os agregados incluem não apenas os grandes aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.

Exatamente como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um provável fator contribuinte. No Alzheimer, por exemplo, os oligômeros beta-amilóides são conhecidos por mudar as células do sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis ​​próximos.

Descoberta surpresa

Lipton e colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de células-tronco humanas, adicionar anticorpos terapêuticos piorou a inflamação, não melhorou. A equipe rastreou esse efeito não aos anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus alvos de alfa-sinucleína.

Os agregados de beta amilóide frequentemente coexistem com os agregados de alfa-sinucleína vistos nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa-sinucleína costuma coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.

No estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos oligoméricos.

Lipton observa que praticamente todos os estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de origem humana - em culturas de células ou transplantadas para o cérebro de camundongos cujo sistema imunológico foi projetado para acomodar a microglia humana.

"Vemos essa inflamação na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto, esse efeito inflamatório massivo pode ter sido esquecido no passado", diz Lipton.

A inflamação microglial do tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser clinicamente óbvio.

Lipton diz que ele e seus colegas desenvolveram recentemente um medicamento experimental que pode ser capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles estão trabalhando ativamente nisso agora. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja mais aqui: Experimental Antibodies for Parkinson’s and Alzheimer’s May Cause Harmful Inflammation, e aqui: Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation.