Os cientistas encontraram evidências de que os tratamentos baseados em anticorpos em ensaios clínicos para doenças neurodegenerativas podem desencadear uma resposta inflamatória nas células imunológicas do cérebro humano, corroendo seus efeitos positivos.
29-MAR-2021 -
LA JOLLA, CA - Uma equipe liderada por cientistas da Scripps Research
fez uma descoberta sugerindo que as terapias experimentais com
anticorpos para Parkinson e Alzheimer têm um efeito adverso não
intencional - inflamação do cérebro - que pode ter que ser
combatido se esses tratamentos funcionarem conforme o pretendido.
Os
tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do
alvo de Parkinson da proteína alfa-sinucleína, enquanto os
tratamentos experimentais com anticorpos para aglomerados anormais do
alvo de Alzheimer da proteína beta amilóide. Apesar dos resultados
promissores em ratos, esses tratamentos potenciais até agora não
tiveram muito sucesso em ensaios clínicos.
"Nossas
descobertas fornecem uma possível explicação para por que os
tratamentos com anticorpos ainda não tiveram sucesso contra doenças
neurodegenerativas", diz o co-autor sênior do estudo Stuart
Lipton, MD, PhD, Step Family Foundation Endowed Chair no Departamento
de Medicina Molecular e co-diretor fundador da o Neurodegeneration
New Medicines Center da Scripps Research.
Lipton, também
neurologista clínico, diz que o estudo marca a primeira vez que os
pesquisadores examinaram a inflamação cerebral induzida por
anticorpos em um contexto humano. Pesquisas anteriores foram
conduzidas em cérebros de camundongos, enquanto o estudo atual usou
células cerebrais humanas.
O estudo aparecerá nos Anais
da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América
durante a semana de 29 de março.
Uma abordagem que pode
precisar de ajustes
Doenças neurodegenerativas, como
Alzheimer e Parkinson, afetam mais de 6 milhões de americanos. Essas
doenças geralmente apresentam a propagação de grupos de proteínas
anormais no cérebro, com diferentes combinações de proteínas
predominando em diferentes distúrbios.
Uma estratégia
óbvia de tratamento, que as empresas farmacêuticas começaram a
adotar na década de 1990, é injetar anticorpos que visam e eliminam
especificamente esses aglomerados de proteínas, também chamados de
agregados.
Os agregados incluem não apenas os grandes
aglomerados que os patologistas observam nos cérebros dos pacientes
na autópsia, mas também os aglomerados muito menores e mais
difíceis de detectar, chamados oligômeros, que agora são
amplamente considerados os mais prejudiciais ao cérebro.
Exatamente
como esses aglomerados de proteínas danificam as células cerebrais
é uma área de investigação ativa, mas a inflamação é um
provável fator contribuinte. No Alzheimer, por exemplo, os
oligômeros beta-amilóides são conhecidos por mudar as células do
sistema imunológico do cérebro, chamadas microglia, para um estado
inflamatório no qual podem danificar ou matar neurônios saudáveis próximos.
Descoberta surpresa
Lipton e
colegas estavam estudando a capacidade dos oligômeros da
alfa-sinucleína de desencadear esse estado inflamatório quando
encontraram uma descoberta surpreendente: enquanto os oligômeros por
conta própria desencadeavam a inflamação na microglia derivada de
células-tronco humanas, adicionar anticorpos terapêuticos piorou a
inflamação, não melhorou. A equipe rastreou esse efeito não aos
anticorpos em si, mas aos complexos formados com anticorpos e seus
alvos de alfa-sinucleína.
Os agregados de beta amilóide
frequentemente coexistem com os agregados de alfa-sinucleína vistos
nos cérebros de Parkinson, assim como a alfa-sinucleína costuma
coexistir com a beta amilóide nos cérebros de Alzheimer.
No
estudo, os pesquisadores adicionaram oligômeros beta-amilóides à
sua mistura, imitando o que aconteceria em um caso clínico, e
descobriram que isso piorava a inflamação. A adição de anticorpos
beta anti-amilóide piorou ainda mais. Eles descobriram que tanto os
anticorpos alfa-sinucleína quanto os anticorpos beta-amilóide
pioravam a inflamação quando atingiam com sucesso seus alvos
oligoméricos.
Lipton observa que praticamente todos os
estudos anteriores sobre os efeitos dos tratamentos experimentais com
anticorpos foram feitos com microglia de camundongo, enquanto os
principais experimentos neste estudo foram feitos com microglia de
origem humana - em culturas de células ou transplantadas para o
cérebro de camundongos cujo sistema imunológico foi projetado para
acomodar a microglia humana.
"Vemos essa inflamação
na microglia humana, mas não na microglia de camundongo e, portanto,
esse efeito inflamatório massivo pode ter sido esquecido no
passado", diz Lipton.
A inflamação microglial do
tipo observado no estudo, acrescenta ele, poderia reverter qualquer
benefício do tratamento com anticorpos em um paciente sem ser
clinicamente óbvio.
Lipton diz que ele e seus colegas
desenvolveram recentemente um medicamento experimental que pode ser
capaz de combater essa inflamação e, assim, restaurar qualquer
benefício do tratamento com anticorpos no cérebro humano. Eles
estão trabalhando ativamente nisso agora. Original em inglês,
tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja mais aqui: Experimental Antibodies for Parkinson’s and Alzheimer’s May Cause Harmful Inflammation, e aqui: Experimental Antibodies against Parkinson’s and Alzheimer’s May Trigger Brain Inflammation.
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