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sexta-feira, 18 de agosto de 2023

Descrições iniciais da doença de Parkinson na China antiga

Uma pesquisa histórica de fontes médicas tradicionais chinesas revelou várias descrições antigas sugestivas da doença de Parkinson que datam de 425 aC. Zhang Zihe (1156-1228) forneceu a primeira descrição de um caso típico de doença de Parkinson no livro Ru Men Shi Qin. A medicina tradicional chinesa também recomendou uma “pílula antitremor” que até hoje parece fornecer tratamento sintomático razoável para tremor e rigidez. Com base nessas evidências, concluímos que a doença de Parkinson (DP) foi descrita pela primeira vez há mais de 2.400 anos na China. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jamanetwork.

sexta-feira, 8 de julho de 2022

História da Medicina: o uso da Levodopa na Doença de Parkinson

por Guilherme Pompeo

Por que seria relevante saber sobre a história do uso da Levodopa (L-dopa) na doença de Parkinson? Isso não é um tema muito específico para colocarmos na série de artigos “História da Medicina”?

Bom, como todos nós sabemos (se ainda não souber, não tem problema! Ficará sabendo aqui!), a Doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa do sistema nervoso central, crônica e progressiva, capaz de acrescentar elevada morbimortalidade aos pacientes que possuem a doença. Os sinais e sintomas são bem variados, mas o básico consiste em perda do controle motor individual (ex.: lentidão motora – bradicinesia, rigidez articular, tremores de repouso. Outros sintomas não motores como diminuição do olfato, alteração intestinal, alteração no sono também podem ocorrer).

Estima-se que apenas no Brasil há cerca de 250 mil portadores de DP (um número com certeza subnotificado). Trata-se da segunda doença neurodegenerativa mais comum no nosso país, e no mundo! Portanto, é uma enfermidade com grande impacto social e econômico.

O PAPEL DA LEVODOPA NA DOENÇA DE PARKINSON:

Antes de começar a falar diretamente sobre isso, temos que entender como ocorre a DP. Explicando um pouco disso, a conclusão será automática (você vai ver!).

A Doença de Parkinson é causada basicamente pela redução intensa da produção de dopamina (por perda da quantidade e qualidade das células produtoras dessa substância), que é um neurotransmissor. Essa atua na realização dos movimentos voluntários do corpo de forma automática (por exemplo, deambular – ninguém precisa pensar muito para caminhar após aprender lá na primeira infância). Com essa “falta” de dopamina, principalmente na substância negra, próxima ao mesencéfalo, o controle motor do paciente é muito prejudicado, acarretando os sinais e sintomas da doença.

Ótimo! Então, aí está! Repondo a dopamina via oral todo o problema estaria resolvido! Não é bem assim. A própria dopamina, por via oral, não consegue ser absorvida de forma adequada para o sistema nervoso central. É aí que está a grande importância da levodopa. É uma droga precursora da dopamina, capaz de alcançar o encéfalo e ser convertida à dopamina na região. Por isso, até hoje ainda é a principal droga utilizada no tratamento da Doença de Parkinson!

OUTRAS CARACTERÍSTICAS, CURIOSIDADES E INFORMAÇÕES SOBRE A LEVODOPA:

– Pode ser uma droga utilizada em qualquer estágio da doença. É extremamente eficaz para controlar sintomas como a rigidez e bradicinesia características da doença. O tratamento, e a dose dependem também do uso concomitante com outras medicações;

– A absorção da droga é realizada no intestino, iniciando seus efeitos em 30 minutos após a ingestão, possuindo duração de 3 a 5 horas. Sua absorção pode ser comprometida quando a ingestão é realizada em conjunto com proteínas.

HÁ EFEITOS COLATERAIS NO USO DA LEVODOPA?

Como qualquer outra substância utilizada na Medicina, a L-dopa também possui efeitos adversos. Um dos mais curiosos é a “flutuação motora” (ocorre principalmente nos pacientes que fazem uso prolongado da droga). Isso consiste em momentos que a substância começa a ser mais tolerada e os sintomas retornam antes da próxima dose.

Outros efeitos adversos são movimentos involuntários, compulsões, discinesias (algumas drogas podem ser utilizadas em associação para suprimir esses efeitos), anemia, hiperglicemia, náuseas e vômitos, ideação paranoide, transtorno depressivo.

Precisava introduzir o tema e dar a importância devida a essa descoberta, que foi uma daquelas que realmente marcou a Medicina.

OLIVER SACKS E A LEVODOPA – UM USO ALTERNATIVO:

Esse neurologista fazia uso da L-dopa no tratamento de pacientes com encefalite letárgica, incapazes de se mover e falar há anos, e obtinha resultados positivos.

UMA LONGA ESTRADA:

Até se chegar a L-dopa, o tratamento da DP passou por diversas tentativas. Começou em 1874 com os solanáceos (uma família de plantas florais) de Charcot. Desde essa época, muitas drogas foram testadas sem muito sucesso.

Em 1947, houve alguma esperança com a cirurgia estereotáxica, principalmente no tratamento do tremor.

Foi somente a partir de 1957, com a descoberta da presença preferencial de dopamina no corpo estriado, substância negra e globo pálido, que houve uma grande revolução no tratamento da DP.

A HISTÓRIA:

No ano de 1961 (apenas 4 anos depois da descoberta da presença da dopamina no tecido cerebral realizada pelo cientista sueco Arvid Carlsson), os pesquisadores austríacos Oleh Hornykiewivz (confesso que foi difícil de escrever este!) e Walther Birkmayer relataram um tratamento aparentemente milagroso para a Doença de Parkinson. Eles descreveram essa possível mudança emocionante da seguinte forma: “Pacientes acamados, que não conseguiam sentar, pacientes que não conseguiam se levantar da posição sentada e pacientes que, em pé, não conseguiam começar a andar, realizavam essas atividades após a L-dopa (em forma de injeção) com facilidade… Eles podiam até correr e pular. O discurso sem voz… tornou-se forte e claro.” Imaginem só a reação dos pacientes, familiares e médicos que puderam acompanhar isso pela primeira vez.

No entanto, até como já introduzido anteriormente, a dopamina e a maioria dos seus precursores, quando administrados por via oral e/ou endovenosa, não atravessavam a barreira hematoencefálica, ocasionando alguns resultados discrepantes, com melhora sintomática transitória, maior intensidade de efeitos colaterais. Fonte: Blog jaleko.

No tocante à história da levodopa, recomenda-se o filme Awakenings / Tempo de Despertar (Oliver Sacks, trata da descoberta da L-dopa, com Robert de Niro e Robin Williams)


quinta-feira, 3 de junho de 2021

A longa e compartilhada história da eletricidade e da medicina

por David M. Warmflash, MD

June 01, 2021 - Em geral, nós, da medicina, estamos cientes de como os dispositivos elétricos são - e eram - importantes para a compreensão da função do coração e do cérebro.

Graças principalmente ao trabalho de físicos que procuraram domar a eletricidade destilando-a em um punhado de equações e parâmetros, os médicos vêm mexendo em dispositivos elétricos há mais de 100 anos. E agora eles são usados ​​em uma série de tecnologias, de marcapassos a estimuladores cerebrais profundos e estimuladores de nervos transcutâneos, para tratar a dor.

Mas há um outro lado dessa história que se originou no século 18 e no início do século 19, quando os funileiros, chamados de "eletricistas", utilizavam a eletricidade sem ter ideia de como ela funcionava. Seus experimentos dependiam tanto da identificação de fontes biológicas inatas de eletricidade quanto do aproveitamento de suas fontes externas para potenciais aplicações médicas.

"Mesmo no campo da medicina bioeletrônica, em que fazemos uso da física do eletromagnetismo, da biofísica da neuroestimulação e dos princípios por trás da fusão dos dois fenômenos, muitas vezes esquecemos como o estudo da eletricidade biológica e não biológica surgiram juntos", observa Stavros Zanos, MD, PhD, professor assistente e chefe do Laboratório de Neurofisiologia Translacional no Feinstein Institutes for Medical Research da Northwell Health em Manhasset, Nova York. "Olhando para o século 18, a época de Franklin e Cavendish, os pesquisadores estavam literalmente chocando-se com potes de Leyden e peixes elétricos, por pura curiosidade, sem saber que estavam lançando as bases para nossa compreensão da eletrofisiologia neurológica, muscular e cardiovascular, e por muito da tecnologia da qual dependem a fisiologia e a medicina."

Luigi Galvani

Existem exceções a essa caracterização da pesquisa do século XVIII. Sinais de sua influência ainda podem ser vistos hoje em Bolonha, Itália, onde uma estátua do médico e ao redor do polímata Luigi Aloisio Galvani (1737-1798) olha para a praça nomeada em sua homenagem, e a noroeste, na Universidade de Pavia, onde o arquirrival de Galvani, o físico Alessandro Volta (1745-1827), também está orgulhosamente esculpido em pedra. Centenas de anos depois, muitos no norte da Itália podem mostrar os destaques abreviados do trabalho desses dois homens: Galvani aproveitando a eletricidade para fazer as pernas dos sapos se contorcerem; sua discordância com Volta fazendo com que este inventasse a bateria; e o sobrinho de Galvani, Giovanni Aldini (1762-1834), adaptando o design da bateria em algo maior e mais poderoso para eletrificar pessoas mortas, imortalizando-se como a inspiração histórica para o romance Frankenstein de Mary Shelley (1797-1851).



Alessandro Volta

Para muitos italianos, a fama dessas experiências rivaliza com as conduzidas aqui na América por Benjamin Franklin (1706-1790), com sua icônica pipa em uma tempestade. Na verdade, conforme explicado pelo físico Jim Al-Khalili em seu documentário da BBC de 2011 "Shock and Awe: The Story of Electricity" - e é provavelmente igualmente aparente para qualquer médico de emergência que administrou ferimentos por raio - é duvidoso que a história de Franklin tenha acontecido. É muito mais provável que a prova de que o raio era elétrico tenha vindo de um experimento mais seguro realizado na cidade francesa de Marly-la-Ville em 1752, enquanto Galvani e Volta eram apenas crianças, envolvendo um poste de metal alto, que ninguém cometeu o erro ser pego segurando durante o golpe decisivo. Este experimento relâmpago galvanizou (trocadilhos intencionais) o conceito de Franklin de carga positiva e negativa, um grande insight nas discussões sobre eletricidade que levou à rivalidade Galvani-Volta no final do século.

Estátua de Luigi Galvani em sua praça de mesmo nome em Bolonha.

Para ter uma perspectiva local sobre o legado de Galvani e Volta, conversei com Matteo Cerri, MD, PhD, professor de fisiologia e pesquisador em neurociência da hibernação na Universidade de Bolonha, onde Galvani também fez carreira. Conversando da estátua próxima de Galvani, Cerri notou como, à primeira vista, sua imagem parecia estar olhando para baixo em um livro, mas um exame mais atento mostra que é um sapo em uma placa de dissecação que atrai seu olhar. É uma cena adequada, pois também provou ser a linha divisória inicial na rixa filosófica dos pesquisadores.

Como médico e professor de anatomia, Galvani era fascinado pela eletricidade, que pesquisadores de sua época tentaram aproveitar para tratar um paciente paralítico. O tratamento consistia em transmitir ao paciente um choque de eletricidade estática, então o único tipo de eletricidade que os eletricistas do século 18 sabiam gerar. Eles fizeram isso usando dispositivos de manivela que giravam globos de vidro contra o tecido de lã, o mesmo princípio que gera choques no tapete com seus sapatos, mas com mais eficiência.

Não apenas o globo giratório poderia gerar uma carga muito maior do que até mesmo o tapete mais felpudo, como também poderia ser entregue por meio de um fio a pessoas ou objetos, causando uma faísca, ou a uma jarra de Leyden, um capacitor bruto inventado pelo cientista holandês Pieter van Musschenbroek (1692-1761) na década de 1740, que poderia armazenar uma carga por horas a dias.

Impressão de uma antiga garrafa de Leyden.

Embora a maioria dos eletricistas do século 18 desperdiçasse essa força misteriosa em truques de festa, como fazer o cabelo das pessoas ficar em pé ou acender um copo de conhaque, a tentativa de utilizar faíscas como terapia para paralisia foi inspiradora para Galvani. Ele começou a conduzir experimentos em que dissecaria os nervos femorais de sapos recém-sacrificados e os chocaria com um fio conectado a um dos geradores de eletricidade estática em rotação, fazendo com que os músculos das pernas se contraíssem.

Na mente de Galvani, a eletricidade da máquina não se movia através do sapo, mas sim emanava do cérebro, através dos nervos e músculos, fazendo com que se contraíssem. Galvani acreditava que se tratava de uma força espiritual que, portanto, não poderia ser fabricada por humanos. Essa era a visão religiosa de Galvani sobre a "eletricidade animal", uma hipótese de que a biologia poderia produzir eletricidade, um tipo diferente de eletricidade daquela que os humanos poderiam gerar e armazenar em garrafas de Leyden.

Relâmpago em uma garrafa

Como van Musschenbroek aprendera da maneira mais difícil, uma garrafa de Leyden poderia causar um choque bastante desagradável se fosse segurada na mão de alguém enquanto estava sendo carregada, e então o fio que saía do topo fosse tocado pela outra mão dessa pessoa. Em contraste estava o peixe torpedo (Torpedo marmorata), uma criatura cuja mordida parecia estranhamente semelhante a um choque de uma garrafa de Leyden. Hoje, ele é comumente conhecido como raio elétrico marmorizado, mas alguns pensadores do século 18 duvidavam que fosse elétrico, porque, ao contrário das garrafas de Leyden, a picada de T. marmorata não causava faísca.

Henry Cavendish (1731-1810), da Inglaterra, testou garrafas de Leyden de tamanhos variados e concluiu que um choque poderia ser caracterizado pelo "grau de eletrificação" e por um parâmetro independente que ele chamou de "quantidade de eletricidade". Inspirado na anatomia interna do peixe que apresentava uma série de câmaras, Cavendish construiu uma espécie de simulador de peixes torpedo: várias garrafas de Leyden, ligados entre si para reter uma grande "quantidade de eletricidade", devido ao grande número de potes, mantendo o "grau de eletrificação" diminui ao carregar os potes até apenas uma fração de sua capacidade. Ao ser tocado, o dispositivo produziu um forte choque, mas com uma faísca visível apenas através de uma lupa, levando Cavendish a concluir que o peixe real de fato produzia eletricidade. Ele o distinguiu da garrafa de Leyden padrão pelo fato de o peixe produzir uma "quantidade de eletricidade" maior com um "grau de eletrificação" muito menor. Na terminologia de hoje, Cavendish significava que as garrafas de Leyden entregavam carga baixa e alta voltagem, enquanto T. marmorata entregava alta carga e baixa voltagem.

O nascimento de uma rivalidade elétrica
O insight de Cavendish ocorreu em meados da década de 1770, quando Galvani e Volta eram estrelas em ascensão. A hipótese da eletricidade animal se tornou a última moda, desencadeando um debate sobre a origem da contração muscular nos sapos mortos de Galvani.

Em contraste com a crença de Galvani de que um choque aplicado por um gerador de eletricidade estática a um nervo femoral não fazia nada além de despertar alguns resquícios de forças espirituais, Volta, um livre pensador do Iluminismo, propôs que o fluido elétrico do gerador giratório costumava choque, o próprio nervo estava conduzindo a contração.

Considerando a ideia de Volta equivalente à heresia religiosa, Galvani publicou outras observações de que outros estímulos além dos geradores poderiam evocar a mesma contração. Esses estímulos incluíam o choque de uma garrafa de Leyden, que Volta retrucou como evidência contra a eletricidade animal, não para apoiá-la, e o mero contato com dois tipos diferentes de metais. Curiosamente, Galvani descobriu que, ao suspender seus sapos em um fio de ferro e, em seguida, passar um fio contendo cobre do fio de ferro ao nervo femoral exposto, as pernas do sapo se contraíam. Sem nada conectado que pudesse fornecer carga elétrica ao nervo, Galvani acreditava que agora tinha evidências mais fortes de que as contrações eram de uma força interna, uma ideia apoiada por ainda outra observação: ele poderia estimular as contrações tocando o nervo femoral exposto com outro nervo animal, usando nenhum metal.

Galvani pode ter continuado a experimentar, mas perdeu sua posição acadêmica e todas as fontes de renda ao se recusar a fazer um juramento de lealdade à República Cisalpina, um estado satélite francês que dominava o norte da Itália a partir de 1797 e cujo corpo legislativo estava lotado com acadêmicos do Iluminismo, incluindo Alessandro Volta! Em um declínio vertiginoso, Galvani morreu, destituído e deprimido, no final de 1798.

Volta continuou na ciência por mais três décadas, motivado a lançar luz sobre a descoberta de Galvani de que os fios de dois tipos diferentes de metais provocavam espasmos musculares. Colocando dois metais diferentes em sua boca simultaneamente, Volta descobriu que podia sentir o gosto da eletricidade, mas era muito fraca para medir com um instrumento. Pensando nas múltiplas câmaras do peixe torpedo, no entanto, e como Cavendish as havia simulado, Volta empilhou discos alternados de cobre e zinco, separados por discos embebidos em ácido diluído. Em 1800, descobri que essa estratificação amplificava o efeito, provando que os próprios fios de Galvani haviam produzido eletricidade. Como resultado, Galvani é lembrado por estar errado sobre a eletricidade animal. Mas essa não é uma reputação totalmente justa.

A Primeira Bateria

O legado de Volta ganhou um impulso adicional porque sua descoberta também foi uma invenção, a primeira bateria, que as pessoas puderam apreciar de forma concreta, pois gerou a era da eletricidade na velocidade da luz. Usando uma bateria voltaica dimensionada para proporções do tamanho de uma sala, Humphry Davy da Inglaterra (1778-1829) demonstraria iluminação de arco elétrico em 1808. O eletroímã entraria em cena durante a vida de Volta, levando a geradores, motores elétricos e o telégrafo em dois décadas de sua morte. No entanto, dependente de toda essa inovação foi o trabalho inicial de Galvani com animais.

“Devemos lembrar que, por trás de todo empreendimento científico, sempre há uma pessoa que merece crédito, independentemente do resultado”, observa Cerri. “Isso era verdade com os dois gigantes da pesquisa inicial de eletricidade da Itália, assim como é verdade com tantos pensadores científicos hoje. Na verdade, a interação entre Galvani e Volta e as diferenças em seus legados são paralelos à luta atual entre a pesquisa básica e a aplicada. "

A reviravolta irônica da história é que a bioeletricidade, na verdade, é diferente da eletricidade empregada por nossos dispositivos.

"A intuição de Galvani sobre eletricidade era mais verdadeira do que a de Volta no sentido mais amplo", diz Cerri, aludindo a como um potencial de ação é efetivamente o movimento de carga positiva ao longo da superfície citoplasmática da membrana celular de axônios e miócitos.

O conceito engenhoso de Franklin era que a carga elétrica, como uma conta bancária, poderia ser excedente ou deficitária (que ele chamou de positivo e negativo, respectivamente). Isso explica o choque das garrafas de Leyden como a necessidade de uma carga positiva percorrer o corpo do suporte do frasco para cancelar a carga negativa do outro lado do vidro. A convenção para corrente elétrica é que ela é uma carga positiva que se move através de fios e circuitos. Isso é retrógrado quando se trata de nossos dispositivos, onde os elétrons carregados negativamente são o que se move, mas é correto para nossas correntes biológicas carregadas por íons positivos!

Da mesma forma, Galvani e Volta podem ter se movido em direções filosoficamente opostas, mas suas teorias ainda forneceram as faíscas iniciais que iluminaram o caminho para as intervenções usadas até hoje na medicina moderna.

Warmflash é redator autônomo de ciências e saúde que mora em Portland, Oregon. Seu livro recente, Lua: Uma História Ilustrada: Dos Mitos Antigos às Colônias do Amanhã, conta a história do papel da Lua em uma infinidade de eventos históricos, desde a origem da vida, aos primeiros sistemas de calendário, ao surgimento da ciência e tecnologia, ao alvorecer da era espacial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedScape.

Comentário à matéria original, por V L Kern: Em Minneapolis, há um museu fascinante dedicado à eletricidade, criado pelo fundador da Medtronics, Earl Bakken, médico. Vale a pena visitar!

sexta-feira, 4 de setembro de 2020

'Marcos' em 200 anos de pesquisa sobre Parkinson

Marcando o 200º aniversário da primeira descrição publicada por James Parkinson da doença que viria a levar seu nome, o Journal of Parkinson's Disease publicou uma edição especial que apresenta comentários convidados pelos responsáveis ​​por alguns dos maiores avanços na compreensão e tratamento Parkinson.

Da paralisia trêmula à alfa-sinucleína, leia as histórias por trás da ciência de muitos dos pesquisadores que desempenharam papéis importantes no alcance de marcos significativos:

The Journal of Parkinson's Disease - 200 anos de pesquisa (IOS Press)

Este ano é o 200º aniversário da primeira descrição publicada por James Parkinson da doença que viria a levar seu nome. Para marcar esta ocasião, esta edição especial do Journal of Parkinson's Disease apresenta comentários convidados pelos responsáveis ​​por alguns dos maiores avanços na compreensão e tratamento da doença desde que foi caracterizada pela primeira vez, descrevendo como esses avanços surgiram e seu impacto duradouro, com a vantagem de retrospectiva. De fato, temos a sorte de ter contribuições de muitos daqueles que desempenharam papéis importantes para alcançar esses marcos na pesquisa da doença de Parkinson.

Em uma maravilhosa narrativa, Oleh Hornykiewicz reconta a notável mistura de ciência, intriga e política por trás de seu trabalho nos anos 1950 e início dos anos 1960, que desencadeou a era moderna da pesquisa sobre a doença de Parkinson: a descoberta do déficit de dopamina no cérebro de pacientes com Parkinson'. Meu co-editor-chefe Bill Langston relata a fascinante série de eventos na década de 1980 que o levaram a descobrir os efeitos tóxicos do MPTP nos neurônios de dopamina nigral. Isso levou ao desenvolvimento de vários modelos animais importantes para a doença e forneceu uma visão precoce sobre a possibilidade de que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo poderiam ser atores importantes na patogênese da doença.

Na década de 1990, o ritmo de descobertas importantes aumentou dramaticamente. Em termos de tratamento, dois avanços se destacam. Anders Björklund e Olle Lindvall relatam seus estudos pioneiros de transplante de células com o objetivo de substituir neurônios dopaminérgicos em pacientes com Parkinson. Esta área de pesquisa passou por muitas fases interessantes de desenvolvimento e permanece muito ativa até hoje, com planos para vários ensaios clínicos usando células-tronco pluripotentes como matéria-prima. O relato acadêmico e animado de Marwan Hariz narra o nascimento da estimulação cerebral profunda (DBS) visando o núcleo subtalâmico para o tratamento dos sintomas da doença de Parkinson, descrita por David Marsden como a descoberta mais importante desde a levodopa e sua evolução até os dias atuais.

Essa década também testemunhou o início de uma compreensão muito melhor das bases moleculares da doença de Parkinson. Robert Nussbaum relata a emocionante história de identificação das primeiras mutações no gene da alfa-sinucleína que causam formas raras de doença de Parkinson hereditária. Michel Goedert, Ross Jakes e Maria Grazia Spillantini contam como essa descoberta quase imediatamente demonstrou ter enormes implicações quando demonstraram que os corpos de Lewy de pacientes com a forma esporádica mais comum da doença são em grande parte compostos de alfa-sinucleína agregada. A constatação de que a alfa-sinucleína agregada está no cerne da patologia da doença de Parkinson transformou completamente a pesquisa. O foco mudou para por que as proteínas se dobram mal e por que as células não conseguem limpar os agregados. A alfa-sinucleína também emergiu como um dos alvos terapêuticos mais excitantes. Em seu artigo, Heiko Braak e Kelly Del Tredici recontam de forma convincente a controvérsia que cercou o desenvolvimento do modelo de seis estágios para a patologia do corpo de Lewy do cérebro relacionada à doença de Parkinson esporádica. Essa observação levou a ideias de que a doença poderia ser desencadeada no sistema nervoso entérico e no bulbo olfatório, e gerou a hipótese de um papel semelhante ao príon para a alfa-sinucleína mal dobrada - uma área vibrante de pesquisa atual.

John Hardy, Thomas Gasser e Andrew Singleton descrevem como a lista de mutações associadas à doença de Parkinson foi estendida de forma impressionante neste século. Cada mutação deu ideias estimulantes sobre os mecanismos moleculares que contribuem para a patogênese da doença, e essas observações inovadoras podem levar a novas terapias que interferem no processo da doença.

Ao compilar esta edição especial, discutimos o fato de que também houve grandes avanços recentes na compreensão melhor de como a doença afeta a vida dos pacientes e como os fatores do estilo de vida desempenham um papel na melhoria da qualidade de vida. Por exemplo, uma maior apreciação dos sintomas não motores da doença de Parkinson e uma percepção crescente de que o exercício físico pode ser benéfico. Embora esses avanços sejam tremendos, nós os vemos mais como tendências de pesquisa importantes e era difícil apontar descobertas individuais que desempenharam papéis definidores. Esperançosamente, essas áreas podem ser destacadas quando revisitarmos os principais avanços em 10 anos a partir de agora. Também se pode prever que daqui a 10 anos seremos capazes de descrever pesquisas sobre como prever com precisão quem desenvolverá a doença de Parkinson, e que será possível usar a medicina de precisão para definir subtipos distintos da doença. Além disso, dado o ritmo das recentes descobertas, esperamos que a edição comemorativa do 210º ano descreva os tratamentos que retardam a progressão da doença de Parkinson, que estão flagrantemente ausentes nos primeiros 200 anos de pesquisa do Parkinson. O que é certo é que os marcos descritos nesta edição formam as bases sobre as quais esse tratamento será construído. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: IOS Press e Cureparkinsons.

sábado, 3 de novembro de 2018

Estimulação Cerebral Profunda - Entrando na Era da Modulação da Rede Neural Humana

por Michael S. Okun, M.D.

October 9, 2014 - Scribonius Largus, o médico da corte do imperador romano Cláudio, usou um peixe-torpedo elétrico em 50 d.C. para tratar dores de cabeça e gota. Mais de 1000 anos se passaram antes que a ideia de estimulação cerebral terapêutica fosse reacendida. Em 1786, Luigi Galvani demonstrou que ele poderia conduzir eletricidade através dos nervos na perna de um sapo. Mais tarde, Alessandro Volta conduziu a corrente elétrica através de fios e construiu fontes de bateria rudimentares, mas eficazes. No entanto, nenhum desses pesquisadores poderia ter previsto a utilidade de sua tecnologia no tratamento de doenças humanas, aplicando uma corrente elétrica no cérebro humano.

O Prêmio Lasker-Debakey de Pesquisa Médica Clínica deste ano, anunciado em 8 de setembro, reconhece as contribuições de dois pioneiros da estimulação cerebral profunda (DBS): Alim-Louis Benabid, um neurocirurgião, e Mahlon DeLong, um neurologista. Sua pesquisa e sua tradução na prática clínica melhoraram as vidas de mais de 100.000 pessoas com doença de Parkinson ou outros distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos.

Normalmente, as pessoas com doença de Parkinson recebem o diagnóstico na sexta ou sétima década de vida. A idade é o fator de risco mais importante para a doença, e estima-se que 1 a 2% das pessoas com mais de 60 anos de idade sejam afetadas. A deficiência associada à doença de Parkinson decorre de um amplo espectro de sintomas motores (rosto mascarado, voz suave, tremor, caligrafia pequena, rigidez, bradicinesia, distonia, problemas de equilíbrio e passos embaralhados) e sintomas não motores (depressão, ansiedade, apatia, desordem do sono, e dificuldades cognitivas), bem como problemas do sistema nervoso autônomo (disfunção sexual, constipação, problemas gastrointestinais e hipotensão ortostática). De cada três pacientes diagnosticados com doença de Parkinson, um fica desempregado em um ano e a maioria fica desempregada depois de 5 anos. Em média, os pacientes com doença de Parkinson gastarão de US $ 1.000 a US $ 6.000 por ano com medicamentos, e seu risco anual de hospitalização será superior a 30%.

Antes do final dos anos 1960, os pioneiros seccionaram as vias motoras do cérebro humano, e pesquisadores posteriores ablaram intencionalmente muitas regiões de gânglios da base com álcool ou a aplicação de calor. No entanto, essa abordagem encontrou um sucesso limitado, em parte devido à segmentação imprecisa, imprecisa e inconsistente. Além disso, lesões cerebrais bilaterais criadas intencionalmente freqüentemente levavam a déficits irreversíveis na fala, na deglutição e na cognição. Esta abordagem cirúrgica desvaneceu-se em popularidade com a descoberta da levodopa (substituição da dopamina).

Antes da introdução da levodopa, a vida dos pacientes com doença de Parkinson era terrível. Muitos foram internados. Após a levodopa, tornou-se rotina para os pacientes com doença de Parkinson “despertarem” dos estados congelados, e quase todos puderam viver em casa. Os tremores diminuíram, a rigidez diminuiu e muitos pacientes recuperaram a capacidade de andar. No entanto, desafios importantes e inesperados surgiram. As mais preocupantes foram as complicações induzidas por medicamentos relacionadas à dopamina. Os pacientes começaram a relatar flutuações (com o desaparecimento das doses (n.t.: estado “off”), o congelamento (especialmente ao andar) e os movimentos semelhantes a danças (coreia), mais tarde denominados discinesia induzida por levodopa. Muitos relataram tremores que não responderam à farmacoterapia. Além disso, houve uma percepção crescente de que a levodopa não era uma cura e que a doença progrediu apesar do “despertar” milagroso.

No início dos anos 1970, pouco depois da introdução da levodopa, Mahlon DeLong começou a estudar uma área complexa e negligenciada do cérebro. No momento em que DeLong se juntou ao laboratório de Edward Evarts no National Institutes of Health, todas as “coisas boas” (como o córtex motor e o cerebelo) foram atribuídas a outros pesquisadores. Ele estava preso com os gânglios basais. A escassez de conhecimento até mesmo da anatomia e fisiologia normal dessa parte do cérebro não impediu DeLong, que publicou uma descrição seminal dos padrões de atividade elétrica nos neurônios dos gânglios da base dos primatas e uma descrição completa das respostas desses neurônios ao movimento.

Figura 1 (veja na fonte)

DeLong, junto com Garrett Alexander e Peter Strick, quebraram a pesquisa aberta sobre gânglios da base e doença de Parkinson em 1986, quando introduziram a hipótese do circuito segregado - a ideia de que os gânglios basais e áreas associadas do córtex e tálamo poderiam ser divididos em territórios separados, com pequenas conversas funcionais ou anatômicas.1 Essa observação propiciou um novo entendimento das redes neurais humanas, abrindo caminho para a modulação elétrica. Também esclareceu que muitos dos sintomas de doenças neurológicas e neuropsiquiátricas podem estar associados à disfunção em circuitos cerebrais gânglio-basais específicos. DeLong, Hagai Bergman e Thomas Wichmann testaram essa hipótese destruindo o núcleo subtalâmico em um modelo primata da doença de Parkinson e demonstrou melhora nos sintomas da doença.2 Logo depois, a eletricidade foi introduzida como uma abordagem baseada em modulação para os circuitos cerebrais na doença de Parkinson (ver Figura 1). Um neurocirurgião francês, Alim-Louis Benabid, daria o passo corajoso de deixar um fio que pudesse fornecer corrente elétrica contínua dentro de um cérebro humano.

Em 1987, Benabid operou um homem idoso que tinha tremor. Ele já havia criado uma lesão cerebral para tratar esse tremor, mas estava preocupado com os potenciais efeitos adversos associados a fazer o mesmo no outro hemisfério. E assim, em um segundo procedimento, ele abordou o tremor contralateral. Ele passou por uma grande sonda de teste vários centímetros abaixo da superfície do cérebro. Ele sabia de cirurgias anteriores que a estimulação de baixa frequência piorava o tremor e que pulsos mais rápidos o suprimiam. Benabid deixou um neuroestimulador no cérebro do homem. Ele implantou um fio com quatro contatos de metal em sua ponta. Este fio, o cabo DBS, foi então conectado a uma fonte de bateria externa. Benabid e seus colegas programaram o dispositivo usando uma pequena caixa com botões e interruptores de aparência arcaica. Tão simples quanto o sistema, acabou sendo muito poderoso, permitindo que Benabid e Pierre Pollack individualizassem as configurações; os resultados são descritos em vários artigos seminais.3,4

Embora a biologia e os mecanismos que sustentam a terapia com DBS permaneçam incertos, sabemos agora que a função normal do cérebro humano é amplamente mediada por oscilações rítmicas que se repetem continuamente. Essas oscilações podem mudar e modular, afetando as funções cognitivas, comportamentais e motoras. Se uma oscilação for ruim, pode causar um tremor incapacitante ou outro sintoma da doença de Parkinson. Circuitos cerebrais invasores presos em estados de oscilação anormal em muitas doenças tornaram-se candidatos à terapia com DBS. Alterações na neurofisiologia, neuroquímica, estruturas neurovasculares e neurogênese também podem sustentar os benefícios da terapia com DBS.5

Antes do desenvolvimento do DBS terapêutico, neurologistas, neurocirurgiões, psiquiatras e terapeutas de reabilitação trabalhavam em grande parte isolados uns dos outros no tratamento de pacientes com doença de Parkinson. O sucesso da terapia com DBS estimulou a formação de equipes multidisciplinares, cujos membros avaliam candidatos ao DBS e, em conjunto, personalizam a terapia. Essa personalização inclui selecionar, com base nos sintomas, as regiões do cérebro para direcionar e planejar os cuidados pré e pós-operatórios. Embora as equipes de DBS geralmente tenham muitos membros, acredito que o elemento mais importante para o sucesso tenha sido a parceria entre neurologista e neurocirurgião. Portanto, é apropriado que o Prêmio Lasker para terapia DBS tenha sido dado a um neurologista e a um neurocirurgião.

Figura 2 (veja na fonte)

Dispositivos para DBS.
Unidades menores, mais elegantes e com maior eficiência energética estão no horizonte. Melhores projetos de eletrodos permitirão choques mais precisos. O monitoramento em tempo real da fisiologia do circuito neural está direcionando o campo para tecnologias mais inteligentes. A monitoração remota e o ajuste de dispositivos podem se tornar possíveis. Em sua forma atual, no entanto, a tecnologia tem várias limitações. A corrente pode se espalhar para regiões não intencionais do cérebro, causando efeitos colaterais, e o DBS geralmente não trata efetivamente todos os sintomas. Mais comumente, a fonte da bateria para neuroestimuladores é colocada na região subclavicular (ver Figura 2), mas essa configuração tem sido associada a altos riscos de fratura e infecção do eletrodo (n.t.: desconheço).

No entanto, o DBS teve um enorme efeito no tratamento da doença de Parkinson. Também tem sido usado para tratar tremor essencial, distonia e epilepsia e em tratamentos experimentais de transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, doença de Alzheimer e síndrome de Tourette (veja gráfico interativo, disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org). A terapia com DBS é geralmente considerada apenas após todos os outros tratamentos terem sido esgotados, mas ao tornar-se “biônica”, forneceu a muitos pacientes uma nova vida. Graças em grande parte às contribuições de dois cientistas extraordinários, entramos na era da modulação da rede neural humana.

Os formulários de divulgação fornecidos pelo autor estão disponíveis com o texto completo deste artigo no NEJM.org.

Este artigo foi publicado em 8 de setembro de 2014, no NEJM.org.
Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NEJM, com imagens.

segunda-feira, 21 de novembro de 2016

Estimulação profunda do cérebro - entrando na era da modulação da rede neural humana

por Michael S. Okun, M.D.

October 9, 2014 - Tratamento de Distúrbios Neurológicos e Neuropsiquiátricos com Estimulação Cerebral Profunda.

Scribonius Largus, o médico da corte para o imperador romano Claudius, usou um peixe torpedo elétrico em 50 A.D. para tratar dores de cabeça e gota. Mais de 1000 anos se passaram antes que a idéia da estimulação cerebral terapêutica fosse reiniciada. Em 1786, Luigi Galvani demonstrou que ele poderia conduzir eletricidade através dos nervos em uma perna de sapo. Mais tarde, Alessandro Volta conduziu a corrente elétrica através dos fios e construiu fontes de bateria toscas mas eficazes. No entanto, nenhum desses experimentadores poderia ter previsto a utilidade de sua tecnologia no tratamento da doença humana através da aplicação de uma corrente elétrica dentro do cérebro humano.

Este ano, o Prêmio Lasker-Debakey de Pesquisa Médica Clínica, anunciado em 8 de setembro, reconhece as contribuições de dois pioneiros na estimulação cerebral profunda (DBS): Alim-Louis Benabid, neurocirurgião e Mahlon DeLong, neurologista. Sua pesquisa e sua tradução na prática clínica melhoraram as vidas de mais de 100.000 pessoas com doença de Parkinson ou outros distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos.

Normalmente, as pessoas com doença de Parkinson recebem o diagnóstico na sexta ou sétima década de vida. A idade é o fator de risco mais importante para a doença, e foi estimado que 1 a 2% das pessoas com mais de 60 anos de idade são afetadas. A incapacidade associada com a doença de Parkinson surge de um amplo espectro de sintomas motores (rosto mascarado, tremor, letra pequena, rigidez, bradicinesia, distonia, problemas de equilíbrio e passos de baralhamento) e sintomas não motores (depressão, ansiedade, apatia, sono e dificuldades cognitivas), bem como problemas do sistema nervoso autônomo (disfunção sexual, constipação, problemas gastrointestinais e hipotensão ortostática). De cada três pacientes com diagnóstico de doença de Parkinson, um ficará desempregado dentro de 1 ano, e a maioria estará desempregada após 5 anos. Em média, os pacientes com doença de Parkinson vão gastar US $ 1.000 a US $ 6.000 por ano em medicamentos, e seu risco anual de hospitalização é superior a 30%.

Antes do final dos anos 60, os pioneiros seccionavam as vias motoras do cérebro humano e, mais tarde, os pesquisadores intencionalmente ablavam muitas regiões dos gânglios da base com álcool ou com a aplicação de calor; Esta abordagem teve um êxito limitado, no entanto, em parte devido a uma abordagem imprecisa, imprecisa e inconsistente. Além disso, as lesões cerebrais bilateralmente intencionais criadas freqüentemente levaram a déficits irreversíveis na fala, na deglutição e na cognição. Esta abordagem cirúrgica desapareceu em popularidade com a descoberta de levodopa (dopamina de substituição).

Antes da introdução de levodopa, a vida para pacientes com doença de Parkinson era terrível. Muitos foram institucionalizados. Após a levodopa, tornou-se rotina para os pacientes com doença de Parkinson "despertar" de estados congelados, e quase todos foram capazes de viver em casa. Tremores desbotados, rigidez diminuída, e muitos pacientes recuperaram sua capacidade de andar. Contudo, surgiram desafios importantes e inesperados. As mais preocupantes foram as complicações relacionadas à dopamina, induzidas por medicamentos. Os pacientes começaram a relatar flutuações (doses desgastadas), congelamento (especialmente quando andando), e movimentos do tipo dança (chorea), mais tarde denominada discinesia induzida por levodopa. Muitos relataram tremores que não responderam à farmacoterapia. Além disso, havia uma percepção crescente de que a levodopa não era uma cura e que a doença progredia apesar dos "despertares" milagrosos.

No início dos anos 1970, pouco depois da introdução da levodopa, Mahlon DeLong começou a estudar uma área complexa e negligenciada do cérebro. Na época em que DeLong se juntou ao laboratório de Edward Evarts nos Institutos Nacionais de Saúde, todas as "coisas boas" (como o córtex motor e o cerebelo) foram atribuídas a outros pesquisadores. Ele estava preso com os gânglios da base. A escassez de conhecimento da anatomia e fisiologia normais desta parte do cérebro não impediu DeLong, que publicou uma descrição seminal de padrões de atividade elétrica em neurônios de gânglios da base de primatas e uma descrição completa das respostas desses neurônios ao movimento.

DeLong, juntamente com Garrett Alexander e Peter Strick, abriu uma pesquisa sobre os gânglios basais e a doença de Parkinson em 1986, quando introduziram a hipótese do circuito segregado - a idéia de que os gânglios da base e as áreas associadas do córtex e do tálamo podiam ser divididos em territórios separados. Pouca conversa funcional ou anatômica. Essa observação gerou uma nova compreensão das redes neurais humanas, pavimentando o caminho para a modulação elétrica. Também esclareceu que muitos dos sintomas das doenças neurológicas e neuropsiquiátricas podem estar associados a disfunção em circuitos cerebrais cortical-basais específicos. DeLong, Hagai Bergman e Thomas Wichmann testaram essa hipótese destruindo o núcleo subtalâmico em um modelo de primata da doença de Parkinson e demonstraram melhora nos sintomas da doença. Logo depois, a eletricidade foi introduzida como uma abordagem baseada na modulação dos circuitos cerebrais em Doença de Parkinson. Um neurocirurgião francês, Alim-Louis Benabid, tomaria o passo corajoso de deixar um fio que poderia fornecer corrente elétrica contínua dentro de um cérebro humano.

Em 1987, Benabid operou um homem idoso que teve o tremor. Ele já havia criado uma lesão cerebral para tratar esse tremor, mas ele estava preocupado com os potenciais efeitos adversos associados com fazer o mesmo no outro hemisfério. E assim, em um segundo procedimento, ele abordou o tremor contralateral. Passou por uma grande sonda de teste, alguns centímetros abaixo da superfície do cérebro. Sabia de cirurgias anteriores que a estimulação de baixa frequência piorava o tremor e que pulsos mais rápidos a suprimiam. Benabid deixou um neuroestimulador no cérebro do homem. Ele implantou um fio com quatro contatos de metal na ponta. Este fio, o condutor DBS, foi então conectado a uma fonte de bateria externa. Benabid e colegas programaram o dispositivo usando uma pequena caixa com botões e botões de aparência arcaica. Tão simples como o sistema foi, ele revelou-se muito poderoso, permitindo Benabid e Pierre Pollack individualizar as configurações; Os resultados são descritos em vários artigos seminais.

Embora a biologia e os mecanismos subjacentes à terapia DBS permaneçam obscuros, sabemos agora que a função normal do cérebro humano é amplamente mediada por oscilações rítmicas que continuamente repetem. Estas oscilações podem mudar e modular, afetando em última instância a função cognitiva, comportamental e motora. Se uma oscilação ficar ruim, ela pode causar um tremor incapacitante ou outro sintoma da doença de Parkinson. Enganar o cérebro com circuitos presos em estados de oscilação anormal e muitas doenças tornaram-se candidatas para a terapia DBS. Alterações na neurofisiologia, neuroquímica, estruturas neurovasculares e neurogênese podem também sustentar os benefícios da terapia DBS.

Antes de desenvolver DBS terapêutico, neurologistas, neurocirurgiões, psiquiatras e terapeutas de reabilitação trabalharam em grande parte em isolamento uns dos outros quando se tratava pacientes com doença de Parkinson. O sucesso da terapia DBS estimulou a formação de equipes multidisciplinares, cujos membros avaliam candidatos para DBS e juntos personalizam a terapia. Esta personalização inclui a seleção, com base nos sintomas, das regiões cerebrais a serem direcionadas e planejando os cuidados pré-operatórios e pós-operatórios. Embora as equipes de DBS tenham tipicamente muitos membros, eu acredito que o elemento o mais importante para o sucesso foi a parceria entre o neurologista e o neurocirurgião. Portanto, é apropriado que o Prêmio Lasker para terapia DBS tenha sido dado a um neurologista e um neurocirurgião.

Unidades mais pequenas, mais elegantes, mais eficientes em termos energéticos estão no horizonte. Melhores projetos de eletrodos permitirão uma entrega mais precisa. O monitoramento em tempo real da fisiologia do circuito neural está direcionando o campo para tecnologias mais inteligentes. A monitoração e o ajuste remotos de dispositivos podem ser possíveis. Na sua forma atual, no entanto, a tecnologia tem várias limitações. A corrente pode se espalhar em regiões não intencionais do cérebro, causando efeitos colaterais, e DBS geralmente não trata efetivamente todos os sintomas.

Mas esta configuração tem sido associada a altos riscos de fratura de eletrodos e infecção.
No entanto, a DBS teve um enorme efeito no tratamento da doença de Parkinson. Ele também tem sido usado para tratar tremor essencial, distonia e epilepsia e em tratamentos experimentais de transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, doença de Alzheimer e síndrome de Tourette (ver gráfico interativo, disponível no texto completo deste artigo em NEJM.org). A terapia DBS é normalmente considerada apenas após todos os outros tratamentos terem sido esgotados, mas tornando-se "bionica" tem proporcionado a muitos pacientes um novo contrato de arrendamento com a vida. Graças em grande parte às contribuições de dois cientistas extraordinários, temos entrado na era da modulação da rede neural humana. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NEJM.

terça-feira, 18 de outubro de 2011

El largo viaje hacia el cerebro aumentado

Implantes cerebrales, mejoras cognitivas, pastillas para desarrollar la supermemoria... Los avances de la neurociencia dibujan un futuro prometedor para nuestro cerebro, pero ¿qué hay de realidad y qué hay de fantasía en estas predicciones? Exploramos las posibilidades de tener un "cerebro aumentado".

martes, 18 de octubre de 2011 - (...) Viaje al fondo del cerebro

La idea de intervenir en nuestro cerebro está asociada históricamente a todo tipo de prácticas monstruosas. Desde las antiguas trepanaciones y las lobotomías del doctor Egas Moniz de principios del siglo XX, a los implantes del doctor Rodríguez Delgado en el cerebro de toros y monos. Pero hay una historia paralela que ha conducido a grandes mejoras. Hacia 1950, el doctor Wilder Penfield consiguió un gran avance en el conocimiento del cerebro estimulando los lóbulos de sus pacientes durante las operaciones. Los datos que obtenía durante aquellas sesiones sirvieron para trazar el primer mapa de las regiones cerebrales. En los años 70, el doctor Irving Coooper descubrió que lesionando determinadas regiones del cerebro de pacientes de Parkinson conseguía una notable mejoría. Aquellas primeras talamotomías se irían perfeccionando hasta dar lugar a los tratamientos de estimulación cerebral profunda que conocemos hoy en día.

La operación de implante de electrodos en pacientes de Parkinson es hoy habitual en hospitales de todo el mundo. Tras ocho horas de intervención, el paciente sale del quirófano con dos estimuladores enterrados en su cerebro y alimentados por una batería. La estimulación eléctrica en el núcleo subtalámico compensa la pérdida de la sustancia negra y los síntomas de rigidez y temblores se atenúan hasta el punto de hacer que estas personas puedan volver a llevar una vida medio "normal". De alguna manera, estos pacientes implantados se han convertido en una suerte de "ciborgs". (segue...) Fonte: La Informacion.es.