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O medicamento ABBV-951 da AbbVie Parkinson enfrenta alguns obstáculos antes da aprovação do FDA

O sistema de entrega contínua de levodopa do ABBV-951 possui grande potencial para controlar as funções motoras.

March 23, 2023 - Em 22 de março de 2023, a AbbVie anunciou que recebeu uma carta de resposta completa (CRL) do FDA em relação ao novo pedido de medicamento (NDA) da empresa para ABBV-951 (foscarbidopa/foslevodopa) para tratar flutuações motoras em pacientes com doença de Parkinson avançada. O CRL não solicita ensaios adicionais de eficácia e segurança relacionados ao medicamento. Informações adicionais sobre o dispositivo do medicamento foram solicitadas pelo FDA e a AbbVie pretende reenviar o NDA.

Embora a levodopa seja uma droga altamente eficaz para o tratamento da doença de Parkinson e o padrão ouro nos últimos 50 anos, o surgimento de flutuações motoras após alguns anos de uso, na forma de off-episódios e discinesias, continua sendo um grande desafio para médicos e pacientes. O sistema de entrega contínua de levodopa do ABBV-951 possui grande potencial para controlar as funções motoras. No estudo principal de Fase III, o aumento no tempo “ON” na Semana 12 foi de 2,72 horas para ABBV-951, versus 0,97 horas para levodopa/carbidopa oral (LD/CD) (NCT04380142, M15-736). O tempo “ON” é definido como o período de bom controle dos sintomas motores sem discinesia problemática.

O ABBV-951 destina-se a substituir o próprio Duodopa (LD/CD) da AbbVie, um gel intestinal lançado em 2015. Os principais líderes de opinião (KOLs) entrevistados anteriormente pela GlobalData observaram que o fardo de carregar o aparelho de bombeamento necessário para o tratamento com Duodopa pode frequentemente causar graves desconforto para os pacientes. Além disso, o sistema de entrega foi considerado invasivo, pois requer um procedimento cirúrgico para inserir um tubo permanente por meio de gastrostomia endoscópica e uma bomba portátil externa que é usada para administrar o gel de levodopa.

Além do obstáculo regulatório de um CRL, a AbbVie precisará competir com o ND-0612 (LD/CD) da NeuroDerm. Ambas as empresas estão correndo para a linha de chegada para a comercialização da primeira infusão subcutânea de levodopa. No início deste ano, a NeuroDerm anunciou resultados positivos de seu estudo principal avaliando o ND-0612 em pacientes com doença de Parkinson com flutuações motoras. A GlobalData prevê que o ND-0612 seja lançado nos EUA no quarto trimestre de 2024.

Os KOLs concordaram que os novos sistemas de entrega de levodopa oferecem uma via de administração melhorada e criarão mais opções para controlar várias complicações motoras. Além disso, espera-se que eles capturem a participação do paciente nas versões orais de levodopa. Embora a primeira infusão subcutânea de levodopa no mercado tenha seus próprios elogios, dados sólidos de eficácia, marketing sólido e preços competitivos serão necessários para diferenciar ABBV-951 e ND-0612, caso recebam a aprovação do FDA. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Clinicaltrialsarena.

Realmente, deve ser um transtorno ter que carregar permanentemente uma bomba de infusão atrelada à barriga!

O que causa flutuações motoras na doença de Parkinson?

10/25/2021 - As flutuações motoras são ocorrências comuns em muitas pessoas com doença de Parkinson à medida que a doença progride. Os pesquisadores acham que são causados ​​por dois motivos.

Efeito de desgaste
Com o passar do tempo, a doença de Parkinson piora. A capacidade das células cerebrais (neurônios) de armazenar dopamina diminui ainda mais. Quando o nível de levodopa no sangue (o medicamento administrado para tratar o Parkinsonismo) diminui, os níveis de dopamina despencam e resultam no agravamento dos sintomas de Parkinson. Este período é chamado de “períodos de folga” (N.T.: ou estágio off).

Os medicamentos para Parkinson, como levodopa e agonistas da dopamina, perdem seu efeito com o tempo, resultando em um efeito de "desgaste". O efeito de desgaste faz com que os sintomas da doença de Parkinson voltem ou se tornem mais perceptíveis.Aumento da sensibilidade dos neurônios

À medida que a doença de Parkinson progride, os neurônios se tornam mais sensíveis às concentrações de levodopa no sangue, tanto maiores quanto menores. Portanto, em concentrações mais baixas de levodopa, a pessoa afetada tem maior probabilidade de ter momentos de inatividade. Da mesma forma, em concentrações mais altas de levodopa, a pessoa afetada pode apresentar movimentos involuntários anormais chamados discinesia.

Quais são as diferentes flutuações motoras?
Os médicos deram nomes a diferentes flutuações motoras, como:

Desgastando (N.T.: off): O tipo mais comum de flutuação motora. Isso acontece quando os sintomas de Parkinson aumentam até que a próxima dose programada de levodopa seja tomada.
Manhã de folga: os sintomas de Parkinson ocorrem logo pela manhã, antes que a primeira dose de levodopa comece a fazer efeito.
Parcial em: Quando uma dose de levodopa não faz efeito completamente.
Retardado: Quando os sintomas permanecem por mais tempo, mesmo após a ingestão de uma dose de levodopa.
Falha na dose: Quando a dose de levodopa falha em mostrar o efeito desejado sobre os sintomas.
Desativado imprevisível: quando os sintomas voltam do nada, e isso não pode ser relacionado racionalmente ao esquema de dosagem.

O que é distonia e congelamento na doença de Parkinson?
Junto com flutuações motoras e discinesia, algumas pessoas com doença de Parkinson apresentam problemas com contrações musculares chamadas distonia e congelamento.

Distonia são as contrações involuntárias e contínuas dos músculos que resultam em movimentos repetitivos, como torcer ou enrolar uma ou mais partes do corpo.

A distonia pode ocorrer em vários momentos, incluindo:

Quando o medicamento está funcionando em todo o seu potencial
Quando os níveis de dopamina são os mais baixos
Quando o medicamento apenas começou a exercer seu efeito
O congelamento é a incapacidade temporária e involuntária de se mover. As pessoas sentem que seus pés estão presos ao chão. Isso pode acontecer por vários segundos a minutos. O fenômeno resulta da diminuição dos níveis de dopamina.

Como as flutuações motoras são tratadas?
As flutuações motoras afetam significativamente a qualidade de vida das pessoas com Parkinson, limitando suas atividades da vida diária, mobilidade e interação social. O tratamento visa manter a pessoa em movimento e fazer com que realize suas atividades diárias com independência.

Os médicos podem usar qualquer uma das seguintes estratégias para ajudar as pessoas afetadas a minimizar ou evitar flutuações motoras:

Ajuste da dose de levodopa: O médico pode aumentar a dose ou alterar o número de vezes que o medicamento é tomado por dia.
Apresentando diferentes medicamentos: Adicionar diferentes medicamentos ao medicamento atual (levodopa) pode ajudar a manter níveis consistentes de dopamina e, assim, prevenir tempos de inatividade.
Esses medicamentos incluem
Inibidores de catecol-O-metiltransferase
Agonistas dopaminérgicos
Inibidores da monoamina oxidase-B

Usando uma forma diferente do medicamento: Uma formulação de liberação controlada ou de liberação prolongada do medicamento pode ajudar a proporcionar efeitos por mais tempo. Isso diminui a necessidade de dosagem frequente.

Cirurgia: estimulação cerebral profunda e terapia duopa.

A estimulação cerebral profunda envolve o implante de eletrodos em certas áreas do cérebro e o fornecimento de estimulação elétrica.

A terapia com duopa envolve a administração de carbidopa ou levodopa em forma de gel chamada suspensão enteral. Para a suspensão enteral, os pacientes precisarão ser submetidos a uma cirurgia que envolve a realização de um pequeno orifício na parede jejunal para colocar um tubo no intestino. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medicinenet.

Estimulação Dopaminérgica Contínua na doença de Parkinson

 02 Feb 2021- Continuous Dopaminergic Stimulation in Parkinson's Disease.

Infusão intrajejunal (intestino delgado) de levodopa-carbidopa na doença de Parkinson: desvendando o papel da idade

22 December 2020 - Levodopa–carbidopa intrajejunal infusion in Parkinson’s disease: untangling the role of age. 

Gel Intestinal de Levodopa Visto por evitar períodos de off no estágio avançado

JULY 20, 2020 - Levodopa Intestinal Gel Seen to Ease Long Off Periods of Advanced Disease.

Infelizmente não temos esta opção no Brasil.

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