Vacina de DNA estimula anticorpos contra um alvo comum de Parkinson em camundongos

A proteína neuronal alfa-sinucleína é o alvo de vários medicamentos desenvolvidos por biofármacos e também está no centro das vacinas da Vaxxinity e da AC Immune. Nuravax espera se juntar à multidão. (FG Trade/iStock/Getty Images Plus/Getty Images)

Jan 18, 2022 - A proteína neuronal alfa-sinucleína tem sido um alvo para a pesquisa da doença de Parkinson, mas apresentou resultados mistos em várias terapêuticas diferentes. Agora, uma equipe de cientistas diz que uma vacina baseada em DNA foi capaz de induzir altos níveis de anticorpos específicos para esse alvo popular em um modelo de camundongo.

O Instituto de Medicina Molecular e colaboradores testaram quatro vacinas de DNA em camundongos com o objetivo de direcionar e prevenir a patologia do Parkinson, disse Michael Agadjanyan, Ph.D., chefe de imunologia do instituto, em entrevista.

Três das vacinas visavam diferentes epítopos de células B – que são partes de um antígeno reconhecido pelo sistema imunológico – da alfa-sinucleína. A quarta vacina, conhecida como PV-1950D, teve como alvo três epítopos patológicos simultaneamente, o que permite uma "resposta imune mais ampla", disse Agadjanyan.

Essa última vacina foi a mais eficaz para melhorar os déficits motores no modelo de camundongo, disse Agadjanyan. O instituto e colaboradores do Instituto Nacional do Envelhecimento, da Universidade da Califórnia (UC), Irvine e UC San Diego relataram suas descobertas na Nature's NPJ Vaccine este mês.

Camundongos fêmeas produziram níveis mais altos de resposta de anticorpos às vacinas de DNA do que os machos, segundo o estudo. Os pesquisadores disseram que não sabiam se as diferentes respostas entre os sexos se traduziriam de camundongos para humanos. O distúrbio neurodegenerativo é cerca de 1,5 vezes mais comum em homens do que em mulheres.

Provavelmente levará mais dois a três anos antes que o Nuravax coloque o PV-1950D em um teste clínico em humanos, disse Agadjanyan. A empresa precisará de cerca de US$ 7 milhões a US$ 8 milhões para estudos que levem ao teste em humanos, incluindo segurança e toxicologia, acrescentou.

Registro
Se o PV-1950D entrar em testes clínicos em humanos, não seria a primeira vacina a ser testada contra o Parkinson. A biotecnologia suíça AC Immune testará uma vacina visando a alfa-sinucleína em um teste de fase 2 depois de comprar o jab, apelidado de ACI-7104, da Affiris por US $ 58,7 milhões em julho passado. A Vaxxinity também está estudando uma vacina direcionada à alfa-sinucleína para o Parkinson. O candidato, UB-312, está em um estudo de fase 1 programado para terminar em dezembro, de acordo com ClinicalTrials.gov.

Além das vacinas, a Big Pharma e as biotecnologias incipientes embarcaram no trem de pesquisa e desenvolvimento de alfa-sinucleína. A Biogen saiu em fevereiro, no entanto, quando seu anticorpo monoclonal intermediário falhou. Mais recentemente, Novartis e Sanofi embarcaram. A Novartis distribuiu US$ 150 milhões antecipadamente para o inibidor de pequenas moléculas de fase intermediária da UCB em dezembro, e a Sanofi distribuiu US$ 75 milhões antecipadamente para um biespecífico pré-clínico da ABL Bio este mês. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Sanofi faz aposta pré-clínica de US$ 75 milhões para se juntar a Roche, Novartis e mais no campo congestionado de Parkinson

Jan 12, 2022 - Adicione a Sanofi à lista de empresas que visam tratar a doença de Parkinson visando a alfa-sinucleína. A Big Pharma conquistou um lugar no final da lista pagando US $ 75 milhões adiantados pelos direitos globais de um biespecífico pré-clínico que visa a proteína.

A Sanofi está adquirindo os direitos do medicamento, atualmente chamado ABL301, da ABL Bio da Coréia do Sul em troca da taxa inicial e da promessa de até US$ 985 milhões em marcos. A ABL conseguiu o acordo depois de gerar evidências pré-clínicas de que o ABL301 atravessa a barreira hematoencefálica (BBB) ​​com mais eficiência do que um anticorpo monoclonal e reduz a alfa-sinucleína agregada ao cérebro.

A ABL tentou equipar o ABL301 para atravessar o BBB através do uso de Grabody-B, um anticorpo anti-IGF1R não neutralizante projetado para atuar como um transporte molecular. Se o ABL estiver certo, a parte anti-IGF1R do biespecífico aumentará a captação no cérebro, e a parte anti-alfa-sinucleína abordará a causa do Parkinson.

A abordagem dá uma reviravolta nos anticorpos monoclonais em desenvolvimento. A Roche e a Prothena estão realizando um teste de fase 2 de um anticorpo contra a alfa-sinucleína agregada. No entanto, a droga, prasinezumab, forneceu dados mistos em um estudo anterior. A Biogen já se afastou de uma molécula semelhante depois de não conseguir uma prova de conceito. AstraZeneca e Lundbeck também possuem anticorpos anti-alfa-sinucleína.

Se a penetração da BBB está limitando a eficácia dos monoclonais, o ABL301 pode representar uma melhoria em muitos dos atuais candidatos clínicos. No entanto, o campo também apresenta vacinas anti-alfa-sinucleína, como a perspectiva da AC Immune, juntamente com um conjunto de pequenas moléculas. A Novartis colocou a pequena molécula da UCB no mapa no final do ano passado, quando pagou US$ 150 milhões adiantados pelo candidato da fase clínica.

O ABL301 está atrás de todos esses programas. Os termos do acordo, que inclui US$ 45 milhões em marcos de curto prazo, exigem que a ABL lidere o desenvolvimento pré-clínico e um ensaio clínico de fase 1 do ABL301. A Sanofi cuidará de todo o trabalho além do estudo da fase inicial. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Fiercebiotech.

Ainda há esperança de que o prasinezumabe da Roche possa superar a recente série de falhas na doença de Parkinson

22nd February 2021 - Este mês viu a falha dos principais ativos no pipeline da doença de Parkinson (DP). Em 3 de fevereiro, a Biogen anunciou a descontinuação de seu anticorpo monoclonal (mAb - monoclonal antibody), droga cinpanemab (BIIB054), após seu fracasso em atingir os desfechos primários e secundários no ensaio de prova de conceito de Fase II denominado SPARK na doença de Parkinson (DP). O ensaio estava investigando cinpanemabe em 357 pacientes com DP, e os desfechos foram avaliar o impacto da droga na Escala de Avaliação da Doença de Parkinson Unificada da Sociedade de Doenças do Movimento (MDS-UPDRS) após 52 e 72 semanas de tratamento contra placebo. Da mesma forma, a Sanofi anunciou em 5 de fevereiro que seu ativo de pipeline, venglustat, falhou em seu teste de Fase II, levando a empresa a interromper seu desenvolvimento para a indicação de DP. O ensaio de duas partes envolveu 270 pacientes, avaliando as melhorias no MDS-UPDRS ao longo de 52 semanas. Nenhum outro detalhe dos resultados de ambos os ensaios foi revelado até agora. O pipeline de DP foi atingido significativamente com uma série de falhas entre as terapias modificadoras de doença (DMTs - disease-modifying therapies) de estágio intermediário mais esperadas. Esta notícia apresenta um desafio para candidatos a pipeline semelhantes em desenvolvimento. Também amplia que uma grande necessidade não atendida permanece em trazer DMTs e agentes neuroprotetores para este mercado, que atualmente é dominado por tratamentos sintomáticos. Com o ativo prasinezumabe da Roche sendo o único mAb avançando para o desenvolvimento da fase final da Fase IIb, os resultados de seu próximo teste da fase final são agora ainda mais críticos para o desenvolvimento de novos mecanismos de ação (MOA - mechanisms of action) e estratégias no futuro tratamento da DP.

A Roche está atualmente desenvolvendo seu mAb prasinezumabe depois de fornecer evidências suficientes para prosseguir em um ensaio de Fase IIb. Ele tem um novo MOA semelhante ao cinpanemab da Biogen: ambos têm como alvo a proteína α-sinucleína, um fator patológico característico na DP, prevenindo sua agregação e potencialmente interrompendo a progressão da doença. Este MOA foi unanimemente considerado pelos principais líderes de opinião (KOLs - key opinion leaders) entrevistados pela GlobalData, afirmando que esta abordagem, se aprovada, tem o potencial de revolucionar o tratamento do DP. No entanto, alguns estavam preocupados que ainda não estivesse claro se o direcionamento da proteína α-sinucleína extracelular ofereceria benefício suficiente para pacientes com DP. Como tal, todos os olhos estarão voltados para o ensaio de prasinezumabe da Roche como a esperança remanescente de ressuscitar a hipótese da α-sinucleína. Espera-se que as atualizações sobre o início do estudo planejado de Fase IIb sejam lidas no segundo semestre de 2021. A GlobalData espera que, se aprovado, o prasinezumabe poderá entrar no mercado dos EUA em 2028 e que terá uma rápida aceitação inicial, gerando mais de $ 1,5B no pico de vendas nos EUA.

A Sanofi adotou uma nova abordagem diferente que é muito menos estudada em oposição à abordagem da α-sinucleína com venglustat. É um inibidor da glicosilceramida sintase que atua visando a mutação GBA encontrada em até 10% dos pacientes com DP e associada ao início precoce da doença. Apesar de sua falha na DP, a empresa continuará a estudar o venglustat em outras doenças raras, como a doença de Gaucher.

Embora essas falhas sejam decepcionantes, não são nenhuma surpresa. KOLs expressaram dúvidas sobre a probabilidade de sucesso em ensaios que investigam DMT para DP, dada a complexa fisiopatologia da doença e a necessidade de direcionar os pacientes no início da progressão da doença.

As estratégias de modificação da doença variam desde aquelas que desempenham um papel neuroprotetor, até aquelas que podem reverter a doença. A GlobalData acredita que a neuroproteção está mais ao alcance no futuro próximo, embora esta área ainda se revele muito arriscada para as empresas farmacêuticas, devido ao recente fracasso nos testes. Ainda assim, a oportunidade para os desenvolvedores explorarem estratégias alternativas agora é imperativa, dada a significativa necessidade não atendida no espaço de DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Clinicaltrialsarena.

Sanofi é reprovada na Fase II de Parkinson e rejeita vários programas de estágio intermediário nos ganhos do quarto trimestre

 February 5, 2021 - Sanofi flunks Parkinson's Phase II, axes handful of mid-stage programs in Q4 earnings.

Veja mais aqui: 010321 - RESTORE-1 Phase 2 Trial of VY-AADC for Parkinson’s Disease.