April 15, 2021 - Resumo
Evidências circunstanciais apontam para um papel patológico da alfa-sinucleína (aSyn; símbolo do gene SNCA), conferida pelo dobramento incorreto e agregação aSyn, na doença de Parkinson (DP) e sinucleionpatias relacionadas. Vários achados em modelos experimentais implicam perturbações nos mecanismos homeostáticos do tecido desencadeados pelo acúmulo de aSyn patológico, incluindo homeostase redox prejudicada, como contribuintes significativos na patogênese da DP. O fator nuclear relacionado ao eritroide 2 (NRF2) é reconhecido como o regulador mestre da resposta antioxidante celular, tanto em condições fisiológicas quanto patológicas. Usando análises imunohistoquímicas, mostramos um forte acúmulo de NRF2 nuclear no mesencéfalo post-mortem com DP, detectado por fosforilação de NRF2 no resíduo de serina 40 (nuclear ativo p-NRF2, S40). Análises de expressão gênica com curadoria de quatro conjuntos de dados independentes de microarray disponíveis publicamente revelaram alterações consideráveis em genes responsivos a NRF2 nas regiões afetadas pela doença em DP, incluindo substantia nigra, núcleo motor dorsal do vago, locus coeruleus e globo pálido. Para examinar melhor o papel putativo do acúmulo de aSyn patológico na resposta NRF2 nuclear, empregamos um modelo de camundongo transgênico de sinucleionopatia (linha M83, Prnp-SNCA * Ala53Thr), que manifesta patologia aSyn generalizada (aSyn fosforilada; S129) no sistema nervoso seguinte inoculação intramuscular de fibrilar exógena aSyn. Observamos forte imunodetecção de NRF2 nuclear em populações neuronais que abrigam p-aSyn (S129) e encontramos uma resposta aberrante do gene anti-oxidante e inflamatório no neuroeixo afetado. Tomados em conjunto, nossos dados suportam a noção de que o acúmulo patológico de aSyn prejudica a homeostase redox no sistema nervoso e o aumento da resposta antioxidante neuronal é uma abordagem potencialmente promissora para mitigar a neurodegeneração em DP e doenças relacionadas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: BioRxiv.
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