Análise funcional de populações distintas de neurônios do núcleo subtalâmico na doença de Parkinson e comportamentos semelhantes ao TOC em camundongos

June 11, 2020 - Resumo
O Núcleo Subtalâmico (STN) é um componente dos gânglios da base e desempenha um papel fundamental no controle de movimentos e funções associativas límbicas. A modulação STN com Estimulação Cerebral Profunda (DBS) melhora os sintomas de pacientes com Doença de Parkinson (DP) e Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). No entanto, o DBS não permite modulação específica do tipo de célula do STN. Embora um extenso trabalho tenha se concentrado no entendimento da funcionalidade da STN, o entendimento de seus componentes celulares é limitado. Aqui, primeiro realizamos uma caracterização anatômica de marcadores moleculares para neurônios STN específicos. Esses estudos revelaram que a maioria dos neurônios STN expressa Pitx2 e que diferentes subconjuntos sobrepostos expressam Gabrr3, Ndnf ou Nos1. Em seguida, usamos ferramentas moduladoras neuronais para demonstrar seu papel na regulação das funções locomotoras e límbicas em camundongos. Especificamente, mostramos que a fotoativação optogenética de neurônios STN em camundongos Pitx2-Cre ou da subpopulação que expressa Gabrr3 induz alterações locomotoras e melhora a locomoção em um modelo de camundongo PD. Além disso, a fotoativação das células Pitx2 e Gabrr3 induziu repetição, um fenótipo associado ao TOC. A estimulação repetida levou a um aumento persistente no tratamento que poderia ser revertido pelo tratamento com fluoxetina, uma terapia medicamentosa de primeira linha para o TOC. Por outro lado, a inibição repetida dos neurônios STNGabrr3 suprimiu a limpeza em camundongos Sapap3-KO, um modelo para o TOC. Finalmente, o mapeamento em circuito e funcional dos neurônios STNGabrr3 mostrou que esses efeitos são mediados por projeções no globus pallidus / núcleo entopeduncular e na substância negra reticulada. No total, esses dados identificam os neurônios Gabrr3 como uma população-chave na mediação dos efeitos benéficos da modulação STN, proporcionando assim um novo controle molecular para a descoberta de medicamentos para PD e TOC. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Biotxiv.