Dipraglurant alivia sintomas motores e não motores em roedores

A terapia oral demonstrou anteriormente aliviar os movimentos involuntários resultantes da levodopa

Uma mão enorme segura um camundongo ao lado de tubos de ensaio cheios de sangue.

5 de abril de 2023 - Dipraglurant, uma terapia oral experimental da Addex Therapeutics, aliviou os sintomas motores e não motores associados à doença de Parkinson em modelos de roedores, mostrou um estudo.

Além de ser rapidamente absorvido na corrente sanguínea, o dipraglurant demonstrou efeitos antiparkinsonianos e reduziu os comportamentos associados à ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em camundongos e ratos.

Foi demonstrado anteriormente que alivia com segurança os movimentos involuntários resultantes da levodopa - conhecida como discinesia induzida por levodopa (LID) - em um ensaio clínico de Fase 2 (NCT01336088).

“Com base nesses resultados e estudos pré-clínicos e clínicos conduzidos pela Addex, acreditamos que o dipraglurant pode ajudar a lidar com o impacto desses sintomas negativos e ajudar os pacientes [com Parkinson] a viver com melhor qualidade de vida”, disse Tim Dyer, CEO da Addex, em um comunicado de imprensa da empresa. “Agora estamos avaliando o melhor e mais eficiente caminho a seguir com o desenvolvimento futuro do dipraglurant em múltiplas aplicações terapêuticas potenciais”.

O estudo, “Efeito do Receptor Metabotrópico de Glutamato Tipo 5 Negativo Alostérico Modulador Dipraglurant nos Sintomas Motores e Não Motores da Doença de Parkinson”, foi publicado na Cells.

Acredita-se que a perda marcante de células nervosas produtoras de dopamina no Parkinson conduz à sinalização excessiva de glutamato, um importante mensageiro químico do cérebro. As ações do glutamato no receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) foram particularmente associadas aos sintomas motores e não motores de Parkinson e ao LID.

Dipraglurant é uma pequena molécula oral que suprime a atividade mGluR5. Como um modulador alostérico negativo, no entanto, em vez de simplesmente desligar o mGluR5, ele fornece um controle mais sutil e seguro sobre a atividade da proteína.

Addex originalmente projetou o dipraglurant para prevenir LID em pacientes usando terapias de reposição de dopamina. Os dados de um estudo anterior de Fase 2 controlado por placebo com 76 pacientes com LID moderada a grave mostraram que ele aliviou com segurança o LID sem exacerbar outros sintomas.

A terapia recebeu a designação de medicamento órfão nos EUA em 2016 para o tratamento de LID associada a Parkinson.

Após um adiamento devido à pandemia de COVID-19, um estudo principal de Fase 2/3 (NCT04857359) foi lançado em 2021 para avaliar ainda mais o dipraglurant para LID. O julgamento foi encerrado no ano passado devido ao recrutamento lento e altos custos, no entanto.

A Addex iniciou discussões com parceiros em potencial sobre o reinício do desenvolvimento da Fase 2 do dipraglurant para LID ou outras indicações.

Dado o papel potencial do glutamato e mGluR5 em outras manifestações motoras e não motoras de Parkinson, a empresa acredita que sua molécula experimental pode ter benefícios que vão além do LID.

Efeitos do dipraglurant nos sintomas motores e não motores
No estudo atual, os pesquisadores da Addex avaliaram a capacidade do dipraglurant de aliviar sintomas motores, bem como sintomas não motores, como ansiedade, depressão e transtorno obsessivo-compulsivo em vários modelos de roedores.

Os resultados mostraram que o dipraglurant oral foi rapidamente absorvido na corrente sanguínea e prontamente passou para o cérebro a partir da corrente sanguínea.

O tratamento reduziu as deficiências motoras em um modelo de rato com doença de Parkinson. Esses efeitos dose-dependentes foram comparáveis a outro modulador alostérico negativo de mGluR5 usado para fins de pesquisa chamado MTEP.

Em vários modelos de camundongos e ratos com sintomas psiquiátricos, o dipraglurant também reduziu os sinais de ansiedade de maneira dependente da dose, mostrou efeitos anticompulsivos comparáveis a um medicamento aprovado para ansiedade chamado clordiazepóxido e demonstrou efeitos antidepressivos.

Não resultou em deficiências motoras indesejadas em camundongos ou ratos em qualquer dose testada. Em contraste, os animais tratados com medicamentos anti-ansiedade aprovados mostraram atividade motora significativamente suprimida e coordenação prejudicada.

Os resultados indicam que o dipraglurant pode ser promissor para LID, bem como sintomas motores e psiquiátricos primários de Parkinson, de acordo com os pesquisadores, e tem o potencial de permitir que as doses de terapias padrão de substituição de dopamina sejam reduzidas.

“Essas descobertas se somam a esse crescente corpo de evidências pré-clínicas e clínicas sobre o amplo potencial terapêutico dos inibidores de mGlu5 em uma variedade de distúrbios psiquiátricos e neurológicos”, disse Mikhail Kalinichev, PhD, chefe de ciência translacional da Addex. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.