Avaliação de alvos terapêuticos para estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson ​

November 29, 2023 - Evaluating Therapeutic Targets for Deep Brain Stimulation in Parkinson Disease 

O ponto ideal do cérebro profundo pode ser a chave para deter o Parkinson

Jun. 7, 2023 - Um ponto ideal no cérebro profundo com linhas diretas de comunicação para regiões motoras distantes no córtex cerebral pode ser a chave para interromper a progressão da doença de Parkinson em estágio inicial.

Uma nova análise de dados coletados há 15 anos de participantes de pesquisas com Parkinson em estágio inicial vincula suas respostas à estimulação cerebral profunda, ou DBS, com colocações de eletrodos que carregam certas conexões de rede de longo alcance no cérebro. Relatado no Annals of Neurology, o estudo liderado por pesquisadores do Vanderbilt University Medical Center e da Charité-Berlin University of Medicine sugere um alvo ideal para a implantação de eletrodos nesses pacientes.

Notavelmente, no piloto de VUMC de 24 meses, alguns pacientes randomizados para DBS experimentaram uma interrupção da progressão da doença subjacente medida pelos sintomas motores. O neurocirurgião Peter Konrad, MD, PhD, agora na West Virginia University em Morgantown e co-autor do novo estudo, teve como alvo implantes permanentes de eletrodos em um pequeno aglomerado neuronal cerebral profundo, o núcleo subtalâmico dorsolateral, ou STN. No novo relatório, as colocações de eletrodos em respostas positivas ao DBS são mostradas para convergir em um endereço STN cujas coordenadas 3D são dadas em décimos de milímetro.

A pesquisa de Mallory Hacker, PhD, David Charles, MD, e colegas pode apontar novas maneiras de interromper a progressão da doença de Parkinson em estágio inicial.

A caixa de ferramentas de software usada para encontrar esse ponto ideal é chamada de Lead-DBS. Ele foi projetado para reconstruir as colocações de eletrodos DBS a partir de imagens cerebrais pré e pós-operatórias. Desenvolvida na Alemanha, a caixa de ferramentas não estava disponível quando o piloto foi conduzido.

O neurologista David Charles, MD, lançou o piloto com Konrad em 2006, e continua sendo o único estudo de DBS em pacientes em estágio inicial e o único estudo de DBS a usar washouts de terapia para examinar a progressão da doença subjacente. Trinta pacientes randomizados para medicamentos de Parkinson ou para medicamentos mais DBS realizaram internações periódicas de uma semana na unidade de pesquisa clínica do VUMC para washouts de toda a terapia. As gravações de vídeo feitas durante esses períodos permitiram a pontuação cega da progressão dos sintomas motores.

O piloto foi projetado para testar a segurança do DBS no estágio inicial do Parkinson e não foi dimensionado para demonstrar eficácia ou influenciar a prática clínica. Dos 15 pacientes randomizados para DBS, cinco tiveram respostas excepcionais – nenhuma progressão de seus sintomas motores após dois anos.

“Uma questão central de pesquisa que tínhamos era: a estimulação cerebral profunda precoce pode impactar ou alterar a progressão subjacente do Parkinson? Neste estudo, pudemos observar as associações entre onde cada paciente estava sendo estimulado, e por quanto, e como seus sintomas motores progrediram ao longo do ensaio clínico de dois anos”, disse Mallory Hacker, PhD, professor assistente de Neurologia e autor principal do estudo.

Hacker passou um mês em Berlim aprendendo a usar o Lead-DBS no laboratório de um de seus desenvolvedores, Andreas Horn, MD, PhD, que se junta a Charles como co-autor sênior do novo estudo. (Horn está agora na Universidade de Harvard em Cambridge, Massachusetts.)

“Estávamos procurando por uma característica comum do paciente que pudesse explicar essas respostas excepcionais ao DBS, e nunca conseguimos encontrar uma”, disse Charles, professor e vice-presidente de Neurologia. “De repente, o Dr. Hacker vai para Berlim para colaborar com o laboratório do Dr. Horn e, vejam só, as colocações de eletrodos nesses respondedores excepcionais localizados em um local muito específico no núcleo subtalâmico, onde foram encontrados para modular um conjunto distinto de conexões de rede, e foram mostrados para ficar longe da interação com outro conjunto de conexões de rede.” Descobriu-se que os pacientes com eletrodos mais próximos do ponto ideal conseguiram controlar os sintomas com menos medicamentos e com configurações de estimulação mais baixas em seus implantes.

Em comparação com os estudos de ponto ideal em pacientes típicos de DBS, a localização emergente na nova análise, disse Charles, “é semelhante, mas distinta, um pouco mais ventral e um pouco mais lateral”.

Em pacientes com respostas positivas, o relatório destaca conexões de longo alcance originárias da área motora suplementar e do córtex motor primário, passando pelo ponto ideal e sujeitas à modulação por eletrodos DBS. Hacker enfatizou que, embora essas mesmas conexões de rede positivas apareçam em estudos em pacientes com Parkinson mais avançados, este é o único estudo que analisou a progressão subjacente dos sintomas motores.

Outra conexão de longo alcance captada na análise, da área motora pré-suplementar, está correlacionada com respostas mais pobres dos participantes, executadas por posicionamentos de eletrodos mais distantes do que agora é considerado um provável ponto ideal.

“Evitar a área motora pré-suplementar é potencialmente essencial para retardar a progressão motora”, disse Charles.

Para a validação cruzada, as respostas dos pacientes foram removidas do conjunto piloto DBS uma de cada vez, deixando-as para serem previstas com base nas conexões de rede obtidas em todas as colocações de eletrodos na coorte.

“Essas numerosas validações cruzadas”, disse Charles, “sugere que esta não é uma descoberta espúria e aleatória. Existem fortes correlações entre essas diferentes conexões de rede e o quanto os sintomas motores subjacentes dos pacientes progrediram”.

Ecoando um ponto enfatizado por Charles, Hacker disse: “Consideramos os resultados deste estudo geradores de hipóteses. Não podemos tomar este resultado como indicação de que devemos mudar a prática clínica ou mudar a forma como o DBS é feito hoje, mas nos fornece uma grande base para explorar mais se o DBS aplicado no estágio inicial do Parkinson pode retardar a progressão motora.”

Quando Charles iniciou este trabalho, os estudos de DBS para Parkinson haviam rastreado os sintomas, mas os efeitos na progressão da doença nunca haviam sido medidos. Em 1997, a Food and Drug Administration aprovou o DBS para certos sintomas de Parkinson avançado e, em 2002, expandiu essa aprovação para sintomas adicionais. Os pacientes são implantados com eletrodos finos, posicionados através de duas aberturas cirúrgicas no crânio para fornecer uma corrente elétrica constante a pequenos aglomerados de neurônios localizados no fundo do cérebro em ambos os lados. (Assim como acontece com os marcapassos, a bateria para DBS é normalmente implantada logo abaixo da clavícula.) Não há sensores físicos de dor no cérebro, então este é normalmente um procedimento acordado, com a equipe cirúrgica tentando várias configurações de estimulação e várias colocações de eletrodos no STN, discutindo o que funciona melhor com o paciente imobilizado (e alerta).

Após o piloto, o FDA aprovou o VUMC para liderar um estudo multissite em escala real, ainda a ser financiado, de DBS versus tratamento padrão no estágio inicial do Parkinson. Em 2016, o DBS foi aprovado para pacientes com Parkinson em estágio intermediário, aqueles com pelo menos quatro anos desde o início, mas sem nenhum estudo em estágio inicial em larga escala ainda iniciado, isso é o máximo de aprovações do FDA. Charles e Hacker dizem que continuam comprometidos em liderar o estudo aprovado pela FDA que investiga se o DBS retarda a progressão de Parkinson em pacientes em estágio inicial.

O único pesquisador remanescente do VUMC no novo estudo é Thomas Davis, MD. Além de Konrad, todos os outros autores estão associados ao laboratório de Horne. O piloto foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (TR000445). Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Vumc.

Novos alvos terapêuticos para interromper a progressão da doença de Parkinson: uma revisão aprofundada sobre as cascatas de sinalização molecular

30 May 2023 - Novel therapeutic targets to halt the progression of Parkinson’s disease: an in-depth review on molecular signalling cascades.

Resumo

Pesquisas recentes têm se concentrado principalmente na compreensão e combate dos mecanismos neurodegenerativos e sintomas da doença de Parkinson (DP). Além disso, o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para interromper a progressão da DP continua sendo o foco principal dos pesquisadores. Até o momento, nenhum agente foi encontrado com evidências inequívocas de ações modificadoras da doença na DP. O objetivo principal desta revisão é resumir os alvos promissores que foram descobertos recentemente, que incluem receptores de histamina 4, receptor beta2 adrenérgico, fosfodiesterase 4, receptor de esfingosina-1-fosfato subtipo 1, receptores de angiotensina, caixa de grupo 1 de alta mobilidade, rabfilina -3A, receptor purinérgico 2Y tipo 12, receptor do fator 1 estimulador de colônias, potencial receptor transitório vanilóide 4, transportador 2 de alanina-serina-cisteína, receptor de estrogênio acoplado à proteína G, uma proteína de sinalização antiviral mitocondrial, glicocerebrosidase, indolamina-2, 3-dioxigenase-1, epóxi hidroxilase solúvel e fosfatase de dupla especificidade 6. Também revisamos as cascatas de sinalização molecular desses novos alvos que causam o início e a progressão da DP e reunimos alguns agentes modificadores da doença emergentes que podem retardar a progressão da DP . Essas abordagens ajudarão na descoberta de novas moléculas-alvo, para curar os sintomas da doença e podem fornecer um vislumbre de esperança para o tratamento da DP. Até o momento, não há medicamento disponível que impeça completamente a progressão da DP ao inibir a patogênese envolvida na DP e, portanto, os alvos mais novos e seus inibidores ou ativadores são o foco principal dos pesquisadores para suprimir a sintomatologia da DP. E as principais limitações desses alvos são a falta de dados clínicos e menos dados pré-clínicos, já que discutimos principalmente os diferentes alvos, todos bem relatados para a patogênese de outras doenças. Assim, encontrar as interações doença-droga, os mecanismos moleculares e os principais efeitos colaterais serão grandes desafios para os pesquisadores. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Springer.