Terapia combinada de CST-2032/CST-107 mostra promessa no tratamento de comprometimento cognitivo em ensaio de fase 2a

21 de março de 2024 - Terapia combinada de CST-2032/CST-107 mostra promessa no tratamento de comprometimento cognitivo em ensaio de fase 2a.

A combinação de formulações de Clenbuterol e Nadolol mostra impactos cognitivos positivos para a doença de Parkinson

Melhorias estatisticamente significativas em várias medidas de teste quantitativo de memória episódica, atenção e viés emocional depressivo foram observadas em pacientes tratados com clenbuterol e nadolol.

Apr 2, 2023 - Apresentado na conferência Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease (AD/PD'23), realizada de 28 de março a 1º de abril de 2023, novas descobertas mostraram que uma combinação de CST-103, também conhecido como clenbuterol, e CST-107, conhecido como nadolol, melhorou o desempenho em testes de cognição e foi bem tolerado entre pacientes com DP com distúrbio comportamental do sono REM (RBD).

A CuraSen, fabricante do medicamento para ambos os candidatos, também apresentou dados positivos para o CST-2032, outro agonista beta-2 adrenérgico (ß2-AR), em voluntários saudáveis e pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI). A empresa já iniciou um estudo exploratório de fase 2a com CST-2032/CST-107 e planeja iniciar um estudo de fase 2 com clenbuterol/nadolol ainda este ano.

O estudo de prova de conceito de fase 2 inscreveu 25 pacientes com DP e RBD cegos para CST-103 oral ou placebo por 2 semanas, com cognição avaliada por várias medidas, incluindo a bateria automatizada de testes neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB). Locus coeruleus (LC) integridade, uma fonte primária de prosencéfalo noradrenalina e um dos primeiros sinais de patologia em doenças neurodegenerativas, foi quantificada usando neuromelanina-MRI. CST-107, um antagonista ß2 com absorção insignificante pelo sistema nervoso central, foi coadministrado com CST-103 para inibir os efeitos periféricos conhecidos dos agonistas ß2-AR.

Os resultados mostraram que na ressonância magnética de neuromelanina, realizada em 18 dos 25 indivíduos, a mediana da integridade do CL observada em pacientes com DP e RBD estava abaixo daquelas de controles saudáveis pareados por idade medidos anteriormente. Após 1, 7 ou 14 dias de dosagem com CST-103/CST-107, vários domínios cognitivos testemunharam melhora, principalmente, aumentos estatisticamente significativos em relação ao placebo foram observados no número de palavras lembradas imediatamente (1,12 palavras; P = 0,003 ) e 45 minutos (1,72 palavras; P = 0,003) após a apresentação de uma lista de palavras de 18 itens.

"Pela primeira vez, conseguimos mostrar melhores resultados na cognição e humor com agonismo adrenérgico em pacientes com doença neurodegenerativa, restaurando com segurança um estímulo ao cérebro que foi perdido no início do processo patológico", Anthony Ford, PhD, diretor executivo, CuraSen Therapeutics, disse em um comunicado. “Com seu forte perfil de segurança e tamanhos de efeito impressionantes em domínios-chave, esperamos testar este tratamento combinado de ação rápida em um estudo de longo prazo em pacientes com Parkinson ainda este ano”.

O Clenbuterol é um medicamento estabelecido que tem sido usado em pneumologia há anos, enquanto o CST-2032 foi descoberto e desenvolvido no CuraSen, com propriedades que fornecem a capacidade de diferenciar e reduzir o risco dos 2 produtos em populações distintas de pacientes neurodegenerativos e medidas de resultados. O outro estudo, um ensaio de fase 1, incluiu 79 voluntários saudáveis e pacientes com MCI para avaliar a segurança, farmacocinética e efeitos de CST-2032/nadolol na cognição e perfusão cerebral.

No estudo, doses orais únicas ou múltiplas de CST-2032 ou placebo foram administradas em coortes de adultos saudáveis com idades entre 18 e 50 anos (n = 67), 55 e 75 anos (n = 8) ou aqueles com MCI (n = 4). Ao todo, a terapia foi considerada segura e bem tolerada, com eventos adversos relatados de natureza leve a moderada e transitórios. Aumentos na frequência cardíaca e EAs comuns típicos para agonistas ß2 foram relatados e inibidos quando CST-107 foi adicionado.

Achados adicionais mostraram que o CST-2032, não o CST-107, distribuiu-se eficientemente no SNC com base nas concentrações do líquido cefalorraquidiano, consistente com tendências de aumento da perfusão cerebral regional e benefício cognitivo em participantes saudáveis mais velhos. Especificamente, a perfusão cerebral regional foi aumentada em 31% no hipocampo de pacientes com MCI, e adultos mais velhos saudáveis viram 8,8 menos erros ajustados em Aprendizagem Associada Pareada e 24,25 ms mais rápido no tempo médio de resposta no Índice de Tempo de Reação após 3 mg CST-2032. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.