LU AF82422

Tipo de Terapia: Imunoterapia (passiva) (linha do tempo)

Tipo alvo: alfa-sinucleína

Condição(ões): Doença de Parkinson, Atrofia de Múltiplos Sistemas

Status da FDA dos EUA: Doença de Parkinson (Fase 1), Atrofia de Múltiplos Sistemas (Fase 2)

Companhia: Genmab A/S, Lundbeck

FUNDO

LU AF82422 é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que tem como alvo o C-terminal da α-sinucleína. Evidências genéticas e patológicas implicam formas agregadas dessa proteína na patogênese molecular da doença de Parkinson e outras α-sinucleinopatias, como a demência com corpos de Lewy (DCL).

A avaliação pré-clínica estabeleceu a segurança e o engajamento do alvo do LCR em ratos e macacos cynomolgus. As células sanguíneas expressam α-sinucleína, mas o anticorpo não se ligou à maioria dos tipos de células sanguíneas humanas. Ele se ligou a um pequeno subconjunto de monócitos, mas supostamente não os inibiu nem os ativou (Fjord-Larsen et al., 2021).

O AF82422 LU é um dos vários anticorpos contra α-sinucleína que estão sendo investigados para DP. Outros incluem ABBV-0805, cinpanemab, TAK-341, prasinezumab e UCB7853.

RESULTADOS

Lundbeck iniciou um estudo de segurança de fase 1 do LU AF82422 em julho de 2018. O estudo incluiu 60 voluntários japoneses e não japoneses saudáveis e 24 pessoas com doença de Parkinson em quatro locais nos EUA Os participantes receberam uma das três doses de anticorpo ou placebo por infusão, seguidas por 12 semanas de observação. O ensaio também foi para medir a exposição e a farmacocinética do anticorpo no sangue. Foi concluída em julho de 2021. Nenhum resultado foi divulgado, mas a empresa afirma que o anticorpo é bem tolerado.

Em 2021, este anticorpo recebeu a designação de medicamento órfão da Agência Europeia de Medicamentos.

Em novembro de 2021, um estudo de fase 2 começou a incluir 64 pacientes com atrofia de múltiplos sistemas, por 48 a 72 semanas de infusões mensais de 4.200 mg Lu AF82422 ou placebo. O desfecho primário é a mudança na Escala Unificada de Avaliação de Atrofia de Sistemas Múltiplos ao final do tratamento. Dezessete desfechos secundários abrangem medidas adicionais de sintomas, função diária, impressão global, quedas e qualidade de vida, além de RM volumétrica, concentrações de cadeias leves de neurofilamentos e farmacocinética. O julgamento, em 19 locais nos EUA e no Japão, deve durar até novembro de 2023. Fonte: Alzforum.

Futuro da terapia com anticorpos monoclonais na doença de Parkinson

2023 Jan, 30 - Recentemente, no New England Journal of Medicine (NEJM), foram publicados dois ensaios promissores de duas fases, Fase 2 Trial of Anti-alpha-Synuclein Antibody in Early Parkinson's Disease (PASADENA) e SPARK.1, 2 Dois anticorpos monoclonais ( mAbs), Prasenizumabe e Cinpanemabe, direcionados à alfa-sinucleína agregada (α-sinucleína) foram investigados como terapias modificadoras da doença de Parkinson com um desfecho primário semelhante (alterações basais na revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da Unified Parkinson's Disease Rating Scale [ MDS-UPDRS] pontuação total). Eles também tiveram um desfecho secundário de neuroimagem semelhante, ou seja, tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT).1, 2

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurológica progressiva para a qual não existe tratamento reconhecido, mas existem terapias disponíveis para proporcionar alívio dos sintomas e manter a qualidade de vida. O objetivo dos estudos clínicos da DP deveria ser retardar o desenvolvimento de problemas motores que poderiam levar a dificuldades a longo prazo. No entanto, encontrar novas terapias multialvo com efeitos colaterais mínimos é um sério desafio, dado o aumento dramático nas taxas de incidência de DP em todo o mundo. 3

Os corpos de Lewy e as neurites de Lewy contêm quantidades significativas da proteína α-sinucleína. A proteína citoplasmática α-sinucleína, que é pequena e nativamente desdobrada e pode se dobrar para formar polímeros agregados, tem sido associada à fisiopatologia da DP. A proteína α-sinucleína é codificada pelo gene da sinucleína alfa (SNCA), e mutações genéticas raras neste gene causam DP, que é herdada pelo mecanismo autossômico dominante.4, 5 Estudos em camundongos transgênicos de α-sinucleína usando anticorpos monoclonais (passivo imunoterapia) revelam que anticorpos anti-sinucleína com maior afinidade relativa à região da proteína C-terminal moderaram a patologia neuronal, reduzindo o acúmulo intracelular de α-sinucleína em corpos celulares e sinapses, projetados para proteger contra perda sináptica e gliose, e melhorar motor e cognitivo comprometimento.6–8 Assim, o princípio baseia-se no fato de que a regulação dos corpos de Lewy e os mecanismos de depuração celular são aumentados principalmente pela terapia de agregação anti-sinucleína. 9

Observando os resultados encorajadores dos anticorpos monoclonais em ratos, os investigadores concentraram a sua atenção nos ensaios em humanos de diferentes mAbs dirigidos à α-sinucleína. Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de múltiplas doses ascendentes, de fase 1b, um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada (Ig)G1 PRX002/RG7935 (PRX002), feito para atingir as formas neurotóxicas (agregadas) de α -sinucleína do terminal C, foi administrada entre pacientes com DP leve a moderada em oito locais de estudo nos Estados Unidos. As doses únicas e múltiplas de PRX002 demonstraram ligação de alta afinidade à α-sinucleína periférica. Da mesma forma, PRX002 teve um aumento dependente da dose no líquido cefalorraquidiano (LCR). Assim, pensa-se que os mAbs encontrados nas concentrações de LCR no cérebro causam agregação extracelular de α-sinucleína. Não houve fatalidades relatadas, efeitos adversos graves (EAs) ou anticorpos anti-PRX002. O ensaio PASADENA de fase 2 foi apoiado pelos perfis de segurança e tolerabilidade de todos os níveis de dosagem testados do PRX002. 10

Os resultados do ensaio de fase 2 eram altamente aguardados e os investigadores tinham a certeza de desbloquear a opção de tratamento de mAbs para DP com resultados favoráveis. No entanto, aconteceu o contrário. O ensaio de fase 2 do PASADENA, um ensaio clínico randomizado e controlado em três partes, examinou a segurança e eficácia de doses baixas (1.500 mg) e doses altas (4.500 mg). O estudo descobriu que a progressão de um ano da soma das pontuações nas partes I, II e III do MDS-UPDRS não teve diferença significativa quando comparada ao placebo. As reações à infusão foram os eventos adversos mais comumente relatados. Os participantes do grupo placebo que mudaram para Prasinezumab na parte 2 (coorte de início retardado) em comparação com a coorte de início precoce não notaram uma melhoria nas pontuações totais ou subpontuações do MDS-UPDRS. Isto mostrou que é improvável que o tratamento com Prasinezumab durante mais 48 semanas tenha qualquer efeito sobre os sintomas. A terapia com prasinezumabe também não mostrou efeito aparente na imagem SPECT com 123I-ioflupano. 1

Outro aguardado pelo resultado do ensaio foi o SPARK, que utilizou Cinpanemab, um mAb de origem humana. 2 Tal como o ensaio PASADENA, este ensaio não apoiou as conclusões dos estudos pré-clínicos. As concentrações de cinpanemab no soro e no LCR aumentaram de forma dependente da dose num estudo de fase 1 que examinou voluntários saudáveis e pessoas com DP, sem evidência de formação de anticorpos anti-cinpanemab. Da mesma forma, pode haver atividade biológica dose-dependente em pessoas com DP, com base na formação de complexos cinpanemabe-sinucleína no plasma. 11

Os efeitos do cinpanemabe nos indicadores clínicos de desenvolvimento da doença, como o MDS-UPDRS e alterações na imagem do Dopamine Transporter SPECT, ao longo de um período de 52 semanas foram semelhantes quando comparados ao grupo placebo no ensaio SPARK de fase 2, uma continuação do acima estudo de fase 1. 2 De acordo com os resultados destes dois ensaios, a utilização de um anticorpo direcionado ao terminal N como monoterapia para atingir a sinucleína extracelular pode não ser suficiente para limitar a progressão da doença.1.2

No seu editorial no NEJM, Alan Whone revisou as conclusões e colocou duas questões. A primeira foi que a pesquisa pré-clínica deu origem a falsas esperanças na comunidade da DP, e a segunda foi que erros do tipo II estavam sendo produzidos pelos nossos atuais desenhos de ensaios clínicos, o que nos impediu de demonstrar a modificação da doença na DP. A primeira razão é mais plausível para PASADENA e o ensaio SPARK, mas a última explicação ainda é possível. Isto implica a necessidade de medidas de resultados mais sofisticadas. Os resultados, acrescentou, foram “mais do que decepcionantes e definitivamente não tiveram implicações para a prática atual”. 12

Agora, os futuros ensaios com mAbs representam uma crise financeira, uma vez que as grandes empresas farmacêuticas hesitam em financiar o desenvolvimento de medicamentos com resultados negativos. Mas o patrocinador do PASADENA não foi desencorajado de iniciar um ensaio de fase 2b, apesar dos resultados desfavoráveis. 12 Enquanto isso, a Biogen anunciou que descontinuará o desenvolvimento do Cinpanemab. 13

Okun e Subramanian discutiram as causas do fracasso do estudo em uma postagem no blog Parkinson Secrets. Eles questionaram a precisão dos corpos de Lewy como alvos e a lenta atividade dos agregados de α-sinucleína no processo patogênico. As falhas presentes foram a falha na medição do LCR como biomarcador e a falta de avaliação do envolvimento do alvo. Eles também afirmaram que a patologia dos corpos de Lewy, que significa o fim da “α-sinucleína funcional”, precisa ser abordada. De acordo com Alberto Espay, da Universidade de Cincinnati, a patologia de Lewy é composta por “lápides de sinucleína monomérica solúvel, anteriormente normal”. Provavelmente será tarde demais quando as proteínas se polimerizarem em corpos de Lewy. Isto pode ajudar a esclarecer a(s) causa(s) da falha dos anticorpos monoclonais e das futuras pesquisas de vacinação. 14

De acordo com as evidências, que parecem ser conclusivas em sua totalidade, os anticorpos monoclonais não podem mais ser usados para tratar a DP precoce. Esperamos também que haja uma falha no desenho do ensaio, necessitando de um desenho de ensaio mais coerente e sofisticado, com medidas de resultados de envolvimento no ensaio durante mais tempo. Assim, o caminho dos anticorpos monoclonais para a DP é uma tarefa difícil, com menos evidências de apoio e interesse financeiro reduzido por parte das grandes empresas farmacêuticas. Porém, a excelência é uma característica do ser humano. Embora seja um beco sem saída, há sempre uma terra americana à espera de ser descoberta por Colombo. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NCBI.

O potencial dos anticorpos monoclonais (mAb - monoclonal antibody) Cinpanemab e Prasinezumab demonstrou-se frustrado até o presente

020223 - O potencial dos anticorpos monoclonais (mAb - monoclonal antibody) Cinpanemab e Prasinezumab, a última aposta das bigfarmas, demonstrou-se frustrado até o presente, de forma que as terapias supostamente endereçadas à alfa-sinucleína deram em nada. Mas ainda restam esperanças, embora tímidas, e com certeza não será para nossa geração.

A Sanofi adotou uma nova abordagem diferente que é muito menos estudada em oposição à abordagem da α-sinucleína com venglustat (que também falhou). É um inibidor da glicosilceramida sintase que atua visando a mutação GBA encontrada em até 10% dos pacientes com DP e associada ao início precoce da doença. Apesar de sua falha na DP, a empresa continuará a estudar o venglustat em outras doenças raras, como a doença de Gaucher.

Embora essas falhas sejam decepcionantes, não são nenhuma surpresa. KOLs (key opinion leaders) expressaram dúvidas sobre a probabilidade de sucesso em ensaios que investigam DMT (disease-modifying therapies) para DP, dada a complexa fisiopatologia da doença e a necessidade de direcionar os pacientes no início da progressão da doença.

As estratégias de modificação da doença variam desde aquelas que desempenham um papel neuroprotetor, até aquelas que podem reverter a doença. A GlobalData acredita que a neuroproteção está mais ao alcance no futuro próximo, embora esta área ainda se revele muito arriscada para as empresas farmacêuticas, devido ao recente fracasso nos testes. Ainda assim, a oportunidade para os desenvolvedores explorarem estratégias alternativas agora é imperativa, dada a significativa necessidade não atendida no espaço de DP. Fontes: Alzforum e Parkinsonsnewstoday.

'Teste de Cinpanemab no início da doença de Parkinson' e 'Teste de prasinezumab no estágio inicial da doença de Parkinson'

September 1, 2022 - A α-sinucleína agregada demonstrou desempenhar um papel importante na patogênese da doença de Parkinson. Aqui, relatamos os resultados de dois ensaios de fase 2 investigando anticorpos de ligação à α-sinucleína como potencial tratamento modificador da doença de Parkinson.

O primeiro, conduzido por Lang et al., investigou o Cinpanemab, um anticorpo monoclonal de origem humana direcionado à α-sinucleína extracelular versus placebo. Este estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 52 semanas, recrutou 357 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber placebo ou cinpanemab na dose de 250mg, 1250mg ou 3500mg, administrados por via intravenosa a cada quatro semanas. O estudo foi seguido por um período de extensão com tratamento ativo e cego para a dose (por um período total de até 112 semanas). Este estudo não demonstrou qualquer benefício do tratamento com cinpanemab em relação ao placebo no que diz respeito à progressão da função motora e não motora, realização de atividades da vida diária, qualidade de vida ou biomarcadores de imagem (DaT-SPECT).

O segundo ensaio, conduzido por Pagano et al., investigou o prasinezumab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga à α-sinucleína agregada em seu terminal C. Este estudo relata os resultados das duas primeiras partes (cada uma realizada ao longo de 52 semanas) do estudo de fase 2 do Anticorpo Anti α-Sinucleína na Doença de Parkinson Inicial (PASADENA), avaliando a eficácia e segurança de doses baixas (1500mg) ou alta dose (4500mg) de prasinezumab, administrado por via intravenosa a cada quatro semanas, em 306 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial. A primeira parte foi duplo-cega e controlada por placebo, enquanto a segunda foi uma extensão cega em que todos os indivíduos receberam tratamento ativo. A Parte 3 é uma extensão contínua de rótulo aberto de cinco anos. Os resultados dessas duas primeiras partes do estudo não mostraram nenhum benefício do tratamento com prasinezumabe em relação ao placebo na progressão da doença em um ano avaliada pelo escore MDS-UPDRS e na imagem SPECT com 123I-ioflupano.

Embora esses dois ensaios não tenham relatado nenhum benefício dos anticorpos de ligação à α-sinucleína na limitação da progressão clínica dos pacientes, mais estudos maiores são necessários para investigar um potencial papel modificador da doença dessas moléculas em pacientes com doença de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eanpages.

A terapia com cinpanemab não previne a progressão da doença de Parkinson

August 15, 2022 - Cinpanemab therapy does not prevent Parkinson’s disease progression.

Anticorpos anti-Parkinson de ligação à alfa-sinucleína falham em ensaios clínicos

Sonntag, 14. August 2022 - Alpha-Synuclein-bindende Anti-Parkinson-Antikörper scheitern in klinischen Studien.

Ou seja: vacina não.

Um anticorpo monoclonal pode tratar a doença de Parkinson?

August 3, 2022 - Cinpanemab, um anticorpo monoclonal derivado de humanos para α-sinucleína, falha no estudo randomizado de Parkinson.

As terapias direcionadas à α-sinucleína agregada na doença de Parkinson (DP) têm sido de grande interesse como um potencial modificador terapêutico e da doença. O cinpanemab é um anticorpo monoclonal direcionado ao terminal N derivado de humanos que se liga à α-sinucleína. Os pesquisadores realizaram um estudo de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, de 52 semanas, focado em 357 pacientes com DP inicial que foram randomizados 2:1:2:2 para receber placebo ou doses de cinpanemab de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg, entregues mensalmente. Houve também um período de extensão de tratamento ativo e cego para a dose por até 112 semanas no total. Em 110 dos 118 participantes testados, foi encontrada α-sinucleína indutora de agregação no fluido espinhal. O desfecho primário foi a mudança da linha de base na pontuação total da Escala de Avaliação da Doença de Parkinson da Movement Disorder Society United (MDS-UPDRS) nas semanas 52 e 72.

O estudo foi encerrado na semana 72 com base na falta de eficácia. Em 52 semanas, as alterações no escore MDS-UPDRS foram de 10,8 pontos no grupo controle, 10,5 pontos com 250 mg de cinpanemab, 11,3 pontos com 1250 mg e 10,9 pontos com 3500 mg. Os desfechos secundários, incluindo imagens DaT-SPECT na semana 52, não foram reveladores. Os eventos adversos comuns com cinpanemab incluíram dor de cabeça, nasofaringite e quedas.

COMENTÁRIO
O tratamento com anticorpos para a doença de Parkinson, conforme fornecido neste estudo, pode ser tarde demais para ser eficaz ou não atingir o alvo certo. A formação de oligômeros de α-sinucleína é provavelmente um evento precoce e, portanto, pode não ser um alvo ideal. Os pontos fortes deste estudo foram a inclusão de DP precoce não tratada e a confirmação da agregação de α-sinucleína em muitos participantes. Os dados, no entanto, foram claros que direcionar a α-sinucleína extracelular com um anticorpo direcionado ao N-terminal não retardou a progressão da doença. O campo continua precisando de uma nova abordagem terapêutica “fora da caixa” para abordar a progressão da DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Jwatch.

Dois ataques e anticorpos monoclonais estão fora de Parkinson precoce?

— A falha de dois agentes em dois ensaios de fase II pode significar o fim de uma via de tratamento

August 3, 2022 - Uma renderização de computador de anticorpos monoclonais.
Ensaios de fase II projetados de forma semelhante de dois produtos biológicos direcionados à alfa-sinucleína frustraram as esperanças de drogas de anticorpos monoclonais modificadores da doença no estágio inicial da doença de Parkinson.

No estudo SPARK, o cinpanemab não atingiu nenhum dos endpoints primários para alteração na soma das pontuações nas partes I, II e III da revisão patrocinada pela Movement Disorder Society da pontuação total da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS), relatou Tien Dam, MD, do desenvolvedor de medicamentos Biogen em Cambridge, Massachusetts, e colegas.

Nenhuma mudança significativa ocorreu da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -0,3 pontos de 236 possíveis no grupo de 250 mg, 0,5 pontos no grupo de 1.250 mg e 0,1 ponto no grupo de 3.500 mg) ou em semana 72 (diferença no início do cinpanemab na linha de base vs semana 52: -0,9, 0,6 e -0,8 pontos, respectivamente).

No estudo PASADENA, o prasinezumabe também não alterou significativamente o mesmo desfecho da linha de base até a semana 52 (alteração vs placebo: -2,0 pontos no grupo de 1.500 mg e -0,6 pontos no grupo de 4.500 mg), relatou Gennaro Pagano, MD , PhD, do Roche Innovation Center Basel, na Suíça, e colegas. Uma coorte de início tardio produziu resultados igualmente negativos.

O efeito não foi significativo em geral para as medidas de imagem, concluíram ambos os grupos nos estudos publicados juntos no New England Journal of Medicine.

Os resultados foram "mais do que decepcionantes e certamente não têm implicações para a prática atual", observou Alan Whone, PhD, da Universidade de Bristol e Southmead Hospital em Bristol, Inglaterra, em um editorial de acompanhamento.

“Os dados negativos aparentemente não impediram o patrocinador do PASADENA de iniciar um estudo de fase 2b, embora pareça provável que a evidência agregada marque o fim do caminho para anticorpos monoclonais no tratamento da doença de Parkinson inicial”, escreveu ele.

A Biogen anunciou que estava descontinuando o desenvolvimento de cinpanemab.

Ambos os agentes investigacionais têm como alvo a forma agregada da proteína alfa-sinucleína, considerada a principal culpada na patogênese da doença de Parkinson. Ambos são um anticorpo monoclonal humanizado que se liga seletivamente à alfa-sinucleína agregada, que o prasinezumab agarra no C-terminal da proteína e o cinpanemab no N-terminal.

O prasinezumab teve um benefício significativo em um desfecho secundário - progressão mais lenta com a dose mais baixa na parte III do MDS-UPDRS, refletindo o exame motor conduzido pelo médico, observou o grupo de Pagano.

Whone advertiu que os desfechos secundários não foram corrigidos para comparações múltiplas, "e, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada deles".

"Ainda assim, isso não deve descartar as possibilidades de que o sucesso ainda possa ser alcançado com os mesmos ou semelhantes agentes na doença de Parkinson prodrômica ou em formas genéticas do distúrbio ou que mecanismos alternativos para afetar a alfa-sinucleína agregada possam ser benéficos", escreveu ele.

Uma questão maior que Whone levantou é se a "lamentável falta de realização" dos agentes modificadores da doença para a doença de Parkinson se deve a pesquisas pré-clínicas enganosas, projetos de ensaios clínicos atuais que entregam erros do tipo II ou ambos.

"Para PASADENA e o estudo SPARK, parece que a primeira explicação é mais provável, mas a última continua sendo possível; se for verdade, isso pode implicar que as medidas de resultado devem ser mais sofisticadas e passar para a era digital", escreveu ele.

O SPARK incluiu 357 pacientes com doença de Parkinson inicial randomizados para placebo IV ou cinpanemab na dose de 250 mg, 1.250 mg ou 3.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas, seguido por um período de extensão sem dose de tratamento ativo por até 112 semanas .

O estudo PASADENA envolveu 316 pacientes com doença de Parkinson em estágio inicial randomizados para receber placebo IV ou prasinezumabe na dose de 1.500 mg ou 4.500 mg a cada 4 semanas por 52 semanas. A parte 2 do estudo envolveu uma coorte de início tardio recebendo placebo nas primeiras 52 semanas que mudou para prasinezumabe na dose de 1.500 ou 4.500 mg das semanas 56 a 104.

Ambos os ensaios envolveram pacientes na América do Norte e na Europa, com a adição de Israel no SPARK.

Apesar dos resultados negativos, escreveu Whone, "se alguém quiser tentar novamente do zero - e ainda é possível que haja um atraso temporal entre a eliminação da alfa-sinucleína agregada e a preservação neuronal e que uma duração consideravelmente maior do teste pode ser mais bem sucedido - ambos os agentes pareciam ser relativamente seguros e não suscitaram preocupações de imunogenicidade". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medpagetoday.

Ainda há esperança de que o prasinezumabe da Roche possa superar a recente série de falhas na doença de Parkinson

22nd February 2021 - Este mês viu a falha dos principais ativos no pipeline da doença de Parkinson (DP). Em 3 de fevereiro, a Biogen anunciou a descontinuação de seu anticorpo monoclonal (mAb - monoclonal antibody), droga cinpanemab (BIIB054), após seu fracasso em atingir os desfechos primários e secundários no ensaio de prova de conceito de Fase II denominado SPARK na doença de Parkinson (DP). O ensaio estava investigando cinpanemabe em 357 pacientes com DP, e os desfechos foram avaliar o impacto da droga na Escala de Avaliação da Doença de Parkinson Unificada da Sociedade de Doenças do Movimento (MDS-UPDRS) após 52 e 72 semanas de tratamento contra placebo. Da mesma forma, a Sanofi anunciou em 5 de fevereiro que seu ativo de pipeline, venglustat, falhou em seu teste de Fase II, levando a empresa a interromper seu desenvolvimento para a indicação de DP. O ensaio de duas partes envolveu 270 pacientes, avaliando as melhorias no MDS-UPDRS ao longo de 52 semanas. Nenhum outro detalhe dos resultados de ambos os ensaios foi revelado até agora. O pipeline de DP foi atingido significativamente com uma série de falhas entre as terapias modificadoras de doença (DMTs - disease-modifying therapies) de estágio intermediário mais esperadas. Esta notícia apresenta um desafio para candidatos a pipeline semelhantes em desenvolvimento. Também amplia que uma grande necessidade não atendida permanece em trazer DMTs e agentes neuroprotetores para este mercado, que atualmente é dominado por tratamentos sintomáticos. Com o ativo prasinezumabe da Roche sendo o único mAb avançando para o desenvolvimento da fase final da Fase IIb, os resultados de seu próximo teste da fase final são agora ainda mais críticos para o desenvolvimento de novos mecanismos de ação (MOA - mechanisms of action) e estratégias no futuro tratamento da DP.

A Roche está atualmente desenvolvendo seu mAb prasinezumabe depois de fornecer evidências suficientes para prosseguir em um ensaio de Fase IIb. Ele tem um novo MOA semelhante ao cinpanemab da Biogen: ambos têm como alvo a proteína α-sinucleína, um fator patológico característico na DP, prevenindo sua agregação e potencialmente interrompendo a progressão da doença. Este MOA foi unanimemente considerado pelos principais líderes de opinião (KOLs - key opinion leaders) entrevistados pela GlobalData, afirmando que esta abordagem, se aprovada, tem o potencial de revolucionar o tratamento do DP. No entanto, alguns estavam preocupados que ainda não estivesse claro se o direcionamento da proteína α-sinucleína extracelular ofereceria benefício suficiente para pacientes com DP. Como tal, todos os olhos estarão voltados para o ensaio de prasinezumabe da Roche como a esperança remanescente de ressuscitar a hipótese da α-sinucleína. Espera-se que as atualizações sobre o início do estudo planejado de Fase IIb sejam lidas no segundo semestre de 2021. A GlobalData espera que, se aprovado, o prasinezumabe poderá entrar no mercado dos EUA em 2028 e que terá uma rápida aceitação inicial, gerando mais de $ 1,5B no pico de vendas nos EUA.

A Sanofi adotou uma nova abordagem diferente que é muito menos estudada em oposição à abordagem da α-sinucleína com venglustat. É um inibidor da glicosilceramida sintase que atua visando a mutação GBA encontrada em até 10% dos pacientes com DP e associada ao início precoce da doença. Apesar de sua falha na DP, a empresa continuará a estudar o venglustat em outras doenças raras, como a doença de Gaucher.

Embora essas falhas sejam decepcionantes, não são nenhuma surpresa. KOLs expressaram dúvidas sobre a probabilidade de sucesso em ensaios que investigam DMT para DP, dada a complexa fisiopatologia da doença e a necessidade de direcionar os pacientes no início da progressão da doença.

As estratégias de modificação da doença variam desde aquelas que desempenham um papel neuroprotetor, até aquelas que podem reverter a doença. A GlobalData acredita que a neuroproteção está mais ao alcance no futuro próximo, embora esta área ainda se revele muito arriscada para as empresas farmacêuticas, devido ao recente fracasso nos testes. Ainda assim, a oportunidade para os desenvolvedores explorarem estratégias alternativas agora é imperativa, dada a significativa necessidade não atendida no espaço de DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Clinicaltrialsarena.