Estudo em camundongos visa a subunidade do receptor GluN2B em neurônios de controle do movimento
8 de junho de 2026 -Muitas pessoas com doença de Parkinson desenvolvem discinesia, ou movimentos involuntários, após tratamento prolongado com levodopa.
Em um modelo de camundongo, a discinesia foi associada a níveis anormais da subunidade do receptor GluN2B em neurônios específicos de controle do movimento.
Uma estratégia experimental de terapia gênica que reduziu os níveis de GluN2B em camundongos preveniu e aliviou a discinesia sem reduzir os benefícios da levodopa.
A levodopa, um tratamento padrão para a doença de Parkinson, pode causar movimentos involuntários chamados discinesia — e esse efeito colateral pode ser causado por alterações em um componente específico do receptor em certas células cerebrais, mostra um novo estudo.
Cientistas descobriram que uma estratégia experimental de terapia gênica, com o objetivo de diminuir os níveis desse componente do receptor nessas células cerebrais específicas, poderia atenuar o desenvolvimento da discinesia e aliviar substancialmente a discinesia já estabelecida em um modelo de camundongo.
“Esta é uma forma pela qual podemos controlar a discinesia com uma estratégia completamente inovadora”, disse D. James Surmeier, PhD, autor sênior do estudo na Universidade Northwestern, em uma notícia da universidade. “Quase 80% dos pacientes com doença de Parkinson desenvolverão discinesia. Atualmente, temos um conjunto muito limitado de ferramentas para ajudar esses pacientes. Este trabalho aponta para a possibilidade de uma terapia gênica não invasiva que seria transformadora.”
O estudo, intitulado “Plasticidade celular e específica do estado das sinapses glutamatérgicas estriatais é crucial para a expressão da discinesia induzida por levodopa”, foi publicado na revista Neuron.
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O tratamento com levodopa pode desencadear discinesia.
A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico caracterizado pela degeneração e morte de células cerebrais que produzem dopamina, uma molécula sinalizadora essencial para a coordenação dos movimentos. Níveis baixos de dopamina são a principal causa dos sintomas da doença de Parkinson.
A levodopa e seus derivados atuam principalmente sendo convertidos em dopamina no cérebro. Esses medicamentos são considerados, há décadas, o padrão ouro no tratamento da doença de Parkinson e podem ser altamente eficazes para aliviar os sintomas — mas, como qualquer tratamento médico, a levodopa pode causar efeitos colaterais. Em particular, muitas pessoas que tomam levodopa a longo prazo desenvolvem discinesia, caracterizada por movimentos bruscos e incontroláveis.
Embora seja bem estabelecido que a levodopa pode desencadear discinesia, os mecanismos moleculares precisos pelos quais esse medicamento causa esse efeito colateral ainda não são totalmente compreendidos.
Trabalhando com um modelo de camundongo, pesquisadores descobriram que o tratamento repetido com levodopa, que induziu discinesia, levou a anormalidades moleculares em um subconjunto de células cerebrais chamadas neurônios de projeção espinhosos da via indireta, ou iSPNs. Em circunstâncias normais, acredita-se que essas células nervosas ajudem o cérebro a prevenir movimentos indesejados.
Os pesquisadores descobriram especificamente que a discinesia estava ligada a níveis aumentados de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) contendo uma subunidade específica chamada GluN2B nos iSPNs. Os receptores NMDA normalmente ajudam as células nervosas a se comunicarem entre si, mas alterações nesses receptores podem interromper a comunicação entre os neurônios.
“As conexões entre os neurônios determinam quando eles se tornam ativos e como desempenham suas funções no controle do movimento. Em pacientes com Parkinson em estágio avançado, a levodopa começa a ‘embaralhar’ essas conexões, o que acreditamos levar a movimentos descontrolados ou discinesia”, disse Surmeier. “Quando induzimos discinesia, observamos essa alteração nos receptores NMDA nesse subconjunto de neurônios estriatais, que se acredita ser responsável pela supressão de movimentos indesejados.”
A redução do GluN2B aliviou a discinesia em camundongos.
Motivados por essa descoberta, os pesquisadores testaram os efeitos de uma estratégia experimental de terapia gênica projetada para diminuir os níveis da subunidade GluN2B dos receptores NMDA em neurônios espinhosos médios induzidos (iSPNs). Eles descobriram que esse tratamento poderia reduzir substancialmente a discinesia estabelecida e atenuar o desenvolvimento da discinesia quando administrado antes do tratamento repetido com levodopa no modelo de camundongo.
“O que foi muito empolgante foi que – ao contrário de quase tudo o que foi tentado nos últimos 30 anos – a redução dessa subunidade específica do receptor NMDA nesse grupo de células reverteu a discinesia estabelecida”, disse Surmeier.
Notavelmente, a redução dessa subunidade do receptor não tornou a levodopa menos eficaz no controle dos sintomas da doença de Parkinson.
“A supressão da subunidade GluN2B especificamente nos iSPNs atenuou a indução e a expressão da discinesia induzida por levodopa sem comprometer o benefício sintomático da levodopa”, concluíram os pesquisadores.
Embora sejam necessários mais estudos para testar a segurança e a eficácia dessa abordagem, os pesquisadores afirmaram que sua terapia gênica “abre a possibilidade de uma estratégia alternativa não apenas para prevenir a discinesia induzida por levodopa”. Fonte: parkinsonsnewstoday
