9 de abril de 2026 - Atualmente, não há cura para a doença de Parkinson. A descoberta da função, há muito negligenciada, de uma proteína envolvida na doença está levando a uma melhor compreensão de seu desenvolvimento e pode abrir novos caminhos terapêuticos.
A doença de Parkinson continua a progredir. Estima-se que, até 2050, afetará mais de 25 milhões de pessoas em todo o mundo, em comparação com 11,8 milhões em 2021. De acordo com essas estimativas, a situação na França, que está entre os dez países mais afetados do mundo, não deve melhorar.
Isso não é surpreendente: atualmente, não existe tratamento capaz de curar essa doença. Os medicamentos disponíveis apenas aliviam os sintomas experimentados pelos pacientes. Para que haja esperança de mudança, é imprescindível entender melhor os mecanismos da doença.
É nisso que minha equipe e eu estamos trabalhando. Nossa pesquisa revelou que uma proteína associada à doença — a parkina — é capaz de interagir com o DNA. A descoberta dessa função lança luz sobre certos mecanismos da doença e pode levar à identificação de novas vias terapêuticas.
Na raiz da doença: uma queda na produção de dopamina
A progressão da doença de Parkinson é explicada tanto pelo envelhecimento da população quanto pelas melhorias nos métodos de diagnóstico. As consideráveis consequências médicas, sociais e econômicas dessa condição a tornam um importante problema de saúde pública. Atualmente, no entanto, muitas perguntas permanecem sem resposta em relação às suas causas.
Sabemos que essa condição se origina em uma região do cérebro chamada substância negra. É lá que se localiza um tipo específico de neurônio, chamado "neurônio dopaminérgico". Como o próprio nome sugere, eles são responsáveis pela produção de dopamina.
Essa molécula, que atua tanto como neurotransmissor (um mensageiro químico que transporta informações entre as células nervosas) quanto como hormônio, desempenha um papel central em muitos processos. Por exemplo, ela está envolvida na regulação do prazer e do sistema de recompensa. A dopamina também é crucial para o controle do movimento, bem como para muitas outras funções: motivação, aprendizado, atenção, regulação emocional, resposta ao estresse e funções cognitivas.
Quando os neurônios que a produzem degeneram, sua produção diminui, o que causa os sintomas motores da doença de Parkinson: tremores, lentidão dos movimentos e rigidez muscular. Embora esses sintomas sejam bem conhecidos, é menos conhecido que a doença também é acompanhada pelos chamados sintomas "não motores": perda do olfato, constipação, depressão, dificuldades cognitivas e outros.
Todos esses sinais complicam o diagnóstico e o tratamento dos pacientes à medida que a doença progride. O diagnóstico precoce é particularmente importante porque, para retardar ao máximo o declínio das capacidades dos pacientes, os tratamentos disponíveis devem ser administrados o mais cedo possível. Esses tratamentos, como veremos, ainda têm considerável espaço para melhorias.
Tratamentos a serem aprimorados
Os tratamentos atualmente disponíveis baseiam-se principalmente na administração de L-DOPA, um precursor da dopamina (isto é, uma molécula que, após modificação, pode ser convertida em dopamina). Esses medicamentos podem aliviar os sintomas, às vezes drasticamente, mas não retardam a progressão da doença.
Para avançar, é essencial entender o que acontece dentro dos neurônios. Para isso, pesquisadores estão estudando diversas proteínas. Em nossa equipe, estamos trabalhando para elucidar o papel de um trio de moléculas, cada uma com função central no início e na progressão da doença de Parkinson: parkina, alfa-sinucleína e glicocerebrosidase.
Nosso objetivo é esclarecer como esses três alvos prioritários interagem, a fim de identificar novas vias terapêuticas para as formas esporádicas e familiares da doença. Para entender como essas três proteínas podem levar ao desenvolvimento da doença, precisamos revisitar o papel que desempenham dentro das células.
Uma nova função para a parkina
Em condições normais, a alfa-sinucleína é uma proteína benéfica, pois previne a morte das células nervosas. No entanto, quando sofre mutações ou alterações químicas, ela se torna uma proteína que pode levar à morte das células nervosas.
Se não for eliminada em quantidade suficiente, a alfa-sinucleína se acumula nos neurônios, onde gradualmente forma agregados tóxicos. Esses aglomerados, que interrompem a função neuronal, são considerados uma das principais características da doença de Parkinson.
Por que e como a alfa-sinucleína se acumula? Nosso trabalho, que se concentra na parkina, outro membro do trio de proteínas mencionado anteriormente, oferece caminhos para responder a essa pergunta.
Nas células nervosas, a parkina promove a eliminação do excesso de proteínas. No entanto, em 2009, demonstramos que ela também desempenha outra função: é capaz de controlar a expressão de certos genes nas células.
Essa descoberta derrubou o dogma estabelecido de que essa proteína desempenhava apenas uma função. Isso tem implicações importantes para o desenvolvimento da doença de Parkinson.
Uma cascata de disfunções
Quando a parkina é alterada — devido a mutações, envelhecimento ou outros mecanismos — vários processos celulares são desregulados. Isso se aplica não apenas à regulação da produção de alfa-sinucleína, mas também à do terceiro membro do nosso trio de proteínas: a glicocerebrosidase. Normalmente, essa enzima desempenha um papel crucial na degradação da alfa-sinucleína (assim como de outros compostos celulares).
Atualmente, continuamos nosso trabalho com o objetivo de estimar a contribuição da parkina para a regulação direta e indireta do gene da alfa-sinucleína.
Se a parkina deixa de desempenhar seu papel como reguladora da expressão gênica, a produção de alfa-sinucleína é interrompida, levando à sua agregação (por meio de diversos mecanismos que não detalharemos aqui).
Além disso, a inativação da parkina leva à diminuição da expressão do gene da glicocerebrosidase, o que dificulta os processos de degradação envolvidos na eliminação da proteína. Como resultado, a alfa-sinucleína, em sua forma agregada e tóxica, se acumula nas células nervosas (resultados aguardando publicação).
Em direção a novas vias terapêuticas
Nossos resultados destacam o papel crucial da parkina no controle de genes envolvidos na degradação de proteínas tóxicas (através da regulação da glicocerebrosidase).
Essa capacidade está implicada não apenas no desenvolvimento da doença de Parkinson, mas também, provavelmente, em outras doenças neurodegenerativas associadas a disfunções na maquinaria celular responsável pela degradação de proteínas, como a doença de Alzheimer.
Em última análise, esperamos obter uma melhor compreensão dos mecanismos de regulação gênica da alfa-sinucleína, bem como do papel desempenhado pela parkina no desenvolvimento de formas genéticas (ligadas a mutações no gene dessa proteína) e esporádicas da doença de Parkinson (as formas mais comuns).
Esse conhecimento poderá levar à identificação de novas abordagens terapêuticas que visem as causas da doença, e não apenas seus sintomas.
O projeto SynaPark (ANR-20-CE16-0008) é financiado pela Agência Nacional de Pesquisa Francesa (ANR), que financia pesquisas baseadas em projetos na França. A missão da ANR é apoiar e promover o desenvolvimento da pesquisa básica e aplicada em todas as disciplinas e fortalecer o diálogo entre a ciência e a sociedade. Para saber mais, visite o site da ANR. Fonte: theconversation.
