Como reduzir a progressão da doença de Parkinson?

 

Variantes genéticas ligadas à mortalidade, progressão motora na doença de Parkinson

Seis variantes identificadas em estudos genômicos

Uma ilustração de uma fita de DNA destaca sua forma de dupla hélice.

14 de junho de 2024 - Seis variantes genéticas associadas à mortalidade e progressão motora foram descobertas em pessoas com doença de Parkinson.

Esses fatores genéticos recém-detectados que influenciaram a progressão da doença eram em grande parte diferentes daqueles que aumentaram o risco de Parkinson, descobriram os pesquisadores.

"Este trabalho nos ajudará a entender melhor a biologia da progressão [de Parkinson] e desenvolver novos tratamentos modificadores da doença", escreveram no estudo "Genoma amplo determinantes da mortalidade e progressão motora na doença de Parkinson", publicado no npj Parkinson's Disease.

Embora a causa da doença de Parkinson permaneça obscura, sabe-se que a genética desempenha um papel.

Estudos anteriores de associação genômica ampla (GWAS) - que encontraram alterações genéticas únicas em locais específicos do genoma associados a uma doença - identificaram 90 variantes ligadas a um risco de Parkinson. Ainda assim, poucas variantes foram associadas à progressão da doença. É "importante estudar a genética e a biologia da progressão da doença" porque "permitirá o desenvolvimento de potenciais tratamentos modificadores da doença", escreveu a equipe, baseada na Europa e nos EUA.

Estudos em larga escala coletaram dados ao longo de vários anos

Os pesquisadores realizaram dois GWASs para identificar variantes genéticas associadas à progressão para mortalidade e um estágio de Hoehn e Yahr de 3 ou maior. O estágio 3 representa independência física, apesar de comprometimento leve a moderado em ambos os lados do corpo, com alguma instabilidade postural. Estágios mais altos indicam pior incapacidade.

Dados de 6.766 pacientes com Parkinson foram coletados em um tempo médio de seguimento de 4,2 anos a 15,7 anos.

Dos 5.744 pacientes na análise de mortalidade, 1.846 (32,1%) indivíduos morreram. Em todo o genoma desses pacientes, a equipe procurou mudanças genéticas únicas chamadas polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs, associados a uma progressão para a mortalidade.

O SNP associado à mortalidade mais significativo (rs429358) foi ligado ao épsilon 4 da APOE, uma das três versões do gene APOE, que codifica a apolipoproteína E, uma proteína que facilita o transporte de lipídios semelhantes a gordura na corrente sanguínea. O efeito desse SNP sobre a mortalidade de Parkinson foi mais forte em mulheres do que em homens. Também estava em desequilíbrio de ligação com outros 12 SNPs, o que significa que esses marcadores genéticos provavelmente foram herdados juntos.

As variantes na APOE têm sido associadas a um declínio cognitivo mais rápido e a um maior risco de comprometimento cognitivo em pacientes com Parkinson, e são o fator de risco genético mais forte para a doença de Alzheimer.

Outro SNP (rs4726467) significativamente associado à mortalidade foi no gene TBXAS1, com cinco SNPs adicionais em desequilíbrio de ligação. Esse gene carrega instruções para tromboxano A sintase 1, uma enzima envolvida na produção de lipídios semelhantes a gordura. Este SNP pareceu reduzir a atividade do TBXAS1 no sangue, mas não em outros tecidos, ou afetar sua atividade em regiões cerebrais.

Apenas um SNP relacionado à mortalidade (rs35749011) foi encontrado no gene GBA1, um conhecido fator de risco genético para Parkinson.

O monitoramento digital doméstico discerne perfis de flutuação motora.

Sinais para problemas motores

Entre os 3.331 indivíduos analisados quanto à progressão, 753 (22,6%) atingiram o desfecho de progressão motora para o estágio de Hoehn e Yahr de 3 ou maior. Esse desfecho foi associado a quatro SNPs dentro ou próximos aos genes MORN1 (rs115217673), ASNS (rs145274312), PDE5A (rs113120976) e XPO1 (rs141421624).

O SNP superior para MORN1, que codifica uma proteína de função desconhecida, não pareceu afetar sua atividade em diferentes tecidos, semelhante ao SNP superior mais próximo do gene ASNS. Este gene fornece instruções para asparagina sintetase, uma enzima que produz asparagina, um bloco de construção de proteínas.

O terceiro SNP mais significativo foi o mais próximo do gene PDE5A, que reduziu a atividade de outro gene chamado USP53 no sangue, mas não em outros tecidos. O quarto SNP superior, e nove SNPs associados, abrangeram vários genes: XPO1, USP34, KIAA1841 e C2orf74, embora apenas o SNP superior ligado a XPO1 destes tenha atingido significância. Este SNP alterou outros genes no sangue e aumentou a atividade de C2orf74 no cérebro.

"Conduzimos dois GWASs em grande escala da progressão [do Parkinson], incluindo o primeiro GWAS da mortalidade [do Parkinson]", concluiu a equipe. "Identificamos seis sinais significativos em todo o genoma, incluindo TBXAS1."

Os pesquisadores disseram que seu trabalho "nos ajudará a entender melhor a biologia da progressão [do Parkinson] e desenvolver novos tratamentos modificadores da doença, embora tenham notado a necessidade de mais estudos "para entender as ligações entre essas variantes genômicas e a biologia subjacente da doença". Fonte: https://parkinsonsnewstoday.com/news/genetic-variants-tied-mortality-motor-progression-parkinsons/

Determinantes genômicos da mortalidade e progressão motora na doença de Parkinson

07 Junho 2024 - Resumo

Existem 90 variantes de risco genético significativas independentes para a doença de Parkinson (DP), mas atualmente apenas cinco loci nomeados para progressão da DP. É provável que a biologia da progressão da DP seja de importância central na definição de mecanismos que podem ser usados para desenvolver novos tratamentos. Estudamos 6766 pacientes com DP, ao longo de 15.340 visitas com seguimento médio entre 4,2 e 15,7 anos e realizamos estudos de sobrevida genômica para o tempo até um desfecho de progressão motora, definido por atingir o estágio 3 de Hoehn e Yahr ou maior, e morte (mortalidade). Houve um efeito robusto do alelo ε4 da APOE sobre a mortalidade na DP. Também identificamos um locus dentro do gene TBXAS1 que codifica tromboxano A sintase 1 associado à mortalidade na DP. Também relatamos 4 loci independentes associados à progressão motora em MORN1, ASNS, PDE5A e XPO1 ou próximos a eles. Apenas a variante de risco E326K da doença de não Gaucher causadora da DP GBA1, das variantes de risco de DP conhecidas, foi associada à mortalidade na DP. Mais trabalhos são necessários para entender as ligações entre essas variantes genômicas e a biologia subjacente da doença. No entanto, estes podem representar novos candidatos para a modificação da doença na DP.

Introdução

A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva para a qual não existem tratamentos medicamentosos para parar ou retardar a progressão da doença. Estudos de associação de caso-controle em larga escala (GWASs) genoma largo da DP identificaram 90 variantes independentes associadas ao risco de doença1. No entanto, também é importante estudar a genética e a biologia da progressão da doença. Isso permitirá o desenvolvimento de potenciais tratamentos modificadores da doença. Já existe um punhado de GWAS que visam identificar variantes genéticas associadas à progressão na DP. Estes nomearam loci em SLC44A1 (codificando a proteína -1 do transportador de colina, envolvida na síntese de membrana) para progressão para Hoehn e Yahr (H&Y) estágio 3 ou superior2, APOE para progressão cognitiva3, LRP1B (que codifica um receptor de lipoproteína de baixa densidade que está envolvido no tráfico de proteínas precursoras de amiloide) para progressão para demência 4e RIMS2 (que codifica a proteína RIMS2 com interação RAB3, envolvida na liberação de neurotransmissores) para progressão para demência da DP5. Além disso, muitos estudos de genes candidatos relataram que variantes em GBA1, APOE e MAPT estão associadas à taxa de progressão motora e cognitiva da DP6.

A progressão da DP pode ser determinada pela suscetibilidade celular diferencial, relacionada à função mitocondrial ou proteostase, disseminação diferencial célula-célula da patologia ou novas vias e mecanismos. Os fatores de risco determinados a partir de estudos caso-controle indicam vias etiológicas e orientam futuros estudos preventivos, mas estes podem diferir dos fatores de risco que determinam a progressão da doença. Atualmente, os estudos de tratamento modificador da doença concentram-se na intervenção em pacientes recém-diagnosticados, relacionada à progressão da doença após o diagnóstico. O trabalho em coortes longitudinais em grande escala nos últimos dez anos permitiu o estudo colaborativo de grandes conjuntos de dados clínico-genéticos. Aqui realizamos duas GWASs de progressão: progressão para mortalidade e H&Y estágio 3 ou maior (H&Y3+). Foram analisados dados de 6766 pacientes com DP com mais de 15.340 consultas e seguimento médio variando entre 4,2 e 15,7 anos. (segue ...) Fonte: Nature.

Avanço na doença de Parkinson

Pesquisadores do Krembil Brain Institute da UHN. Os pesquisadores na equipe do estudo incluíram, (L a R), o Dr. Suneil Kalia, a Dra. Lorraine Kalia, o Dr. Eun Jung Lee e o Dr. David Aguirre-Padilla. (Foto: UHN Research Communications) Por UHN Research Communications

15 de maio de 2024 - Uma pesquisa do Krembil Brain Institute da UHN revelou potenciais efeitos modificadores da doença da estimulação cerebral profunda na doença de Parkinson, lançando uma nova luz sobre um tratamento antigo.

Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. A doença é caracterizada por sintomas motores, como tremores, rigidez, movimentos lentos e equilíbrio prejudicado.

Esses sintomas característicos são causados por uma perda progressiva de neurônios em uma área do cérebro que controla o movimento, chamada de gânglios da base.

Para algumas pessoas com Parkinson, sintomas motores graves podem ser tratados com um procedimento cirúrgico conhecido como estimulação cerebral profunda (DBS). Esta terapia envolve a implantação de eletrodos em áreas específicas do cérebro, onde eles fornecem impulsos elétricos que corrigem a atividade anormal dos neurônios.

Apesar dos benefícios conhecidos do DBS para aliviar os sintomas de Parkinson, ainda há muitas incógnitas em torno de como a terapia funciona e se pode alterar o curso da doença.

Em um estudo recente publicado na Brain Stimulation, os Drs. Suneil e Lorraine Kalia, pesquisadores do Instituto do Cérebro Krembil da UHN, forneceram evidências de que o DBS pode servir como mais do que apenas um tratamento sintomático – ele pode realmente alterar os processos subjacentes da doença.

"Um fator determinante na maioria das doenças neurodegenerativas é o acúmulo de proteínas mal dobradas dentro ou fora das células cerebrais", explica o Dr. Suneil Kalia, cientista sênior da Krembil e co-líder do estudo.

"No Parkinson, vemos um acúmulo de uma forma mal dobrada da proteína alfa-sinucleína (α-Syn), que interrompe a comunicação do neurônio e, eventualmente, causa a morte do neurônio", acrescenta o Dr. Suneil Kalia, que também é professor associado do Departamento de Neurocirurgia da Universidade de Toronto (U of T) e ocupa a cadeira R. R. Tasker em Neurocirurgia Estereotáxica e Funcional na UHN.

De acordo com o Dr. Suneil Kalia, a busca é por tratamentos que possam interromper a produção e agregação de α-Syn, retardando ou até mesmo impedindo a progressão do Parkinson.

A doença de Parkinson afeta mais de 100.000 canadenses. A estimulação cerebral profunda é uma opção de tratamento valiosa para um subgrupo de pacientes cujos sintomas motores não podem ser controlados apenas com medicação. (Fotos: Getty Images)

Para determinar se a ECP tem tais efeitos modificadores da doença, os laboratórios Kalia examinaram se a estimulação elétrica de alta frequência, semelhante à fornecida pelos eletrodos DBS, altera o α-Syn.

"Quando estimulamos células cerebrais cultivadas, vimos significativamente menos expressão e acúmulo de α-Syn agregado", diz a Dra. Lorraine Kalia, cientista sênior da Krembil, neurologista e co-líder do estudo.

"Dentro do cérebro, quando estimulamos uma pequena região dos gânglios basais chamada substância negra pars compacta, vimos um nível geral mais baixo de α-Syn e menos efeitos a jusante", acrescenta a Dra. Lorraine Kalia, que também é professora associada do Departamento de Medicina da U of T e ocupa a cadeira Wolfond-Krembil em Pesquisa da Doença de Parkinson na UHN.

Essas descobertas sugerem o potencial do DBS para proteger os neurônios e retardar a doença.

Curiosamente, a equipe viu esse benefício apenas quando simulou a substância negra pars compacta e não uma região próxima que os médicos mais comumente visam no DBS.

Dr. Suneil Kalia, que também é neurocirurgião no Krembil Brain Institute, juntamente com seus dois colegas, realiza o maior número de cirurgias DBS no Canadá.

“Aplicamos regularmente DBS em uma das três regiões funcionalmente conectadas dos gânglios da base, dependendo do paciente e de seus sintomas específicos – mais comumente o núcleo subtalâmico”, diz ele. “A DBS nesta região pode melhorar drasticamente os sintomas motores de um paciente, por isso ficamos um tanto surpresos ao ver que não teve efeito nos níveis de α-Syn.

“Esta descoberta diz-nos que as ações modificadoras da doença da ECP podem depender, até certo ponto, da região do cérebro visada – esta será uma consideração importante ao otimizar os planos de tratamento para pacientes individuais.”

Dr. Eun Jung Lee e Dr. David Aguirre-Padilla são co-primeiros autores do estudo e ex-pesquisadores de pós-doutorado nos laboratórios Kalia.

"O DBS tem sido usado para tratar o Parkinson desde o final da década de 1990, mas só agora estamos aprendendo sobre suas propriedades modificadoras da doença", explica o Dr. Aguirre-Padilla. "Nossas descobertas ressaltam o potencial de aproveitar as terapias existentes para doenças neurológicas de novas maneiras."

Embora mais pesquisas sejam necessárias para determinar exatamente como a ECP altera o α-Syn, este estudo oferece esperança para milhões de pacientes e seus cuidadores.

"Quanto melhor entendermos como o DBS funciona, mais podemos refinar a terapia para aumentar seus benefícios para cada paciente", diz o Dr. Lee. "Essa abordagem pode realmente mudar o cenário do tratamento da DP." Fonte: Uhnfoundation. 

Grau de perda de proteína DAT no cérebro pode marcar a gravidade de Parkinson

Achados mais evidentes em homens e apoiam a imagem DAT no rastreamento da progressão

April 5, 2023 - Quanto maior a perda da proteína do transportador de dopamina (DAT) em uma região do cérebro significativamente afetada pela doença de Parkinson – o corpo estriado – mais graves são os sintomas motores e não motores dos pacientes ao longo do tempo, principalmente nos homens, relatou um estudo.

Os níveis de DAT foram avaliados com imagens DAT, uma técnica de varredura normalmente usada para diagnosticar o Parkinson.

Os resultados do estudo oferecem “novas evidências para o uso clínico da ligação DAT como um marcador de imagem da progressão [do Parkinson]”, escreveram os pesquisadores.

O estudo, “Associações da ligação do transportador de dopamina estriatal com sintomas motores e não motores no início da doença de Parkinson”, foi publicado na Clinical and Translational Science.

Uma perda progressiva de neurônios produtores de dopamina, ou dopaminérgicos, em uma região do cérebro chamada substância negra marca o Parkinson. Esses neurônios dopaminérgicos se estendem até o corpo estriado, onde liberam a dopamina química sinalizadora para modular as habilidades motoras e outras.

A imagem DAT permite que os cientistas visualizem os neurônios produtores de dopamina no cérebro. Um marcador radioativo é injetado na corrente sanguínea e se liga ao DAT, que reside nos neurônios dopaminérgicos e ajuda a transportar a substância química para dentro e para fora das células. Uma técnica de imagem que detecta a radiação é usada para “ver” as células.

O grau de ligação DAT no corpo estriado, refletindo a liberação de dopamina da substância negra, demonstrou estar correlacionado com a presença ou ausência de certos sintomas motores e não motores de Parkinson.

No entanto, a relação entre a ligação DAT estriatal e os sintomas de Parkinson ao longo do tempo permanece incerta.

Pesquisadores na China examinaram dados de imagem DAT coletados para 352 pacientes com Parkinson (idade média de 62 anos) e 167 pessoas sem essa doença (idade média de 61,6). Todos estavam participando da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson (PPMI), um grande estudo internacional que coleta dados clínicos, genéticos, de neuroimagem e outros dados de pessoas com e sem Parkinson ao longo do tempo.

O grupo de Parkinson ainda não estava em nenhum tratamento da doença quando entrou no PPMI e as medidas iniciais - ou de linha de base - foram tomadas, observaram os cientistas.

“Nosso estudo teve como objetivo definir a… correlação entre as características clínicas da DP [doença de Parkinson] e a ligação do DAT na DP no estágio inicial”, escreveram os pesquisadores.

Os resultados dos dados iniciais mostraram que os pacientes com Parkinson tinham habilidades motoras e cognitivas piores, bem como uma carga maior de sintomas não motores e menor ligação de DAT no corpo estriado.

Entre os pacientes, a pior função motora, avaliada pela Escala de Hoehn e Yahr e pela Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS), foi associada a menor ligação do DAT estriatal.

Menos ligação DAT também foi evidente em pacientes com rigidez muscular e congelamento da marcha, ou incapacidade de levantar o pé e dar um passo.

Todas essas associações eram geralmente verdadeiras para homens, mas não para mulheres, com Parkinson.

Entre as pessoas sem Parkinson, menor ligação DAT também foi evidente naqueles com maior tremor e problemas com olfato (disfunção olfativa).

Perda significativa de ligação de proteínas no estriado observada ao longo do tempo
Um total de 266 pacientes tinham dados de até dois anos e 232 tinham dados de até quatro anos. As análises desses dados de longo prazo indicaram uma redução significativa na ligação do estriado DAT ao longo de quatro anos.

O distúrbio comportamental do sono REM (RBD) mais grave, um distúrbio do sono comum nesta doença, nas medidas iniciais previu maiores declínios na ligação DAT ao longo de quatro anos.

Durante esse período, maiores aumentos nas pontuações no MDS-UPDRS e suas subescalas, refletindo o agravamento das deficiências não motoras e motoras, foram associados a maiores declínios na ligação do DAT para todo o grupo de pacientes com Parkinson, com associações particulares observadas entre os homens.

Da mesma forma, à medida que as medidas de ansiedade pioraram, a ligação DAT diminuiu.

Os achados foram frequentemente semelhantes em duas sub-regiões do estriado - o caudado e o putâmen - ao estriado como um todo, mas a ligação DAT no caudado mostrou ligações mais fortes com sintomas motores e não motores do que o putâmen.

Essas descobertas, em geral, apóiam o uso de imagens DAT estriatais para monitorar a progressão de Parkinson, escreveram os pesquisadores.

As limitações do estudo incluíam que esse grupo de pacientes era mais jovem e menos incapacitado do que a população geral de Parkinson na coleta inicial de dados e o fato de que inicialmente não estavam usando terapias de reposição de dopamina, embora tenham começado mais tarde.

“Mais estudos são necessários para esclarecer as associações entre diferentes ligações regionais de dopamina com características clínicas específicas”, concluiu a equipe. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson´s News Today.

Força da língua e correlações clínicas na doença de parkinson.

Colaboradores: Exequiel Plaza, Angela Ruviaro Busanello-Stella.

Jan 23, 2023 - Indivíduos com doença de Parkinson apresentam funcionamento lingual afetado em algum estágio da progressão da doença. O objetivo foi determinar os valores de força e resistência da língua em indivíduos com DP e se a fraqueza na elevação da língua pode ser um indicador de progressão da doença.

Sessenta indivíduos realizaram tarefas de pressão isométrica máxima (PIM) de língua ao palato e sustentaram 50% da PIM para resistência. O Iowa Oral Performance Instrument foi utilizado como instrumento de avaliação. Foram considerados domínios selecionados do Questionário de Qualidade de Vida em Deglutição (SWAL-QOL) relacionados à pressão da língua. Variáveis de sexo, idade, duração da doença, progressão da doença (estágio de Hoehn & Yahr) e índice de massa corporal foram selecionadas para análise de associação. valores normais de referência. Da mesma forma, a resistência da língua foi significativamente diminuída. A análise de variância mostrou diferenças na força da língua entre os estágios de progressão da doença F(3) = 6,503, p = 0,001, mas não para resistência. Sujeitos no estágio IV apresentaram os menores valores. Nenhum efeito de sexo foi encontrado. A força da língua apresentou correlações significativas com os domínios do SWAL-QOL, como seleção de alimentos, frequência dos sintomas e duração da alimentação.

A força e a resistência da língua são significativamente reduzidas na doença de Parkinson. A força da língua é maior no estágio inicial da doença e significativamente diferente dos estágios mais graves, surgindo a noção de que a força da língua é um indicador sensível da progressão da doença. Itens selecionados sobre a qualidade de vida da deglutição estão fortemente associados à força da língua. Este artigo é protegido por direitos autorais. Todos os direitos reservados. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Physiciansweekly.

Combinação de Biomarcadores Associados a Previsões Mais Fortes de Progressão na Doença de Parkinson

October 8, 2022 - Os resultados de um estudo sobre a doença de Parkinson revelaram que a combinação de biomarcadores sanguíneos, além de medidas clínicas com modelagem de prognósticos, está associada a uma previsão mais vital na progressão da doença.

Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology
Nirosen Vijiaratnam, MBBS

Um estudo recente em 291 pacientes com doença de Parkinson (DP) mostrou que uma combinação de luz de neurofilamento sérico (NfL - serum neurofilament light), resultados clínicos e status genético dos pacientes pode ajudar na previsão da progressão da DP.1 Ter previsões mais precisas de progressão em pacientes com DP pode melhorar a seleção para ensaios clínicos.

Não só o NfL basal foi associado ao estado cognitivo basal, mas também predisse um tempo mais curto para demência (HR, 2,64), instabilidade postural (HR, 1,32) e morte (HR, 1,89).1 Em comparação, apolipoproteína E (APOE - apolipoprotein E) ε4 o status foi associado à progressão para demência (HR 3,12; IC 95%, 1,63-6,00). As variáveis ​​genéticas e os níveis de NfL previram uma progressão desfavorável em contraste semelhante aos preditores clínicos.

Ao combinar dados de NfL, clínicos e genéticos, os dados produziram uma previsão mais forte de resultados desfavoráveis, indicados por uma área sob a curva (AUC = area under the curve) de 0,84, em comparação com idade e sexo, que tiveram uma AUC de 0,74 (P = . 0103). O NfL sérico em combinação com variáveis ​​genéticas como glicocerebrosidase (GBA) e APOE forneceu uma melhor previsão de vários aspectos da progressão da DP na modelagem prognóstica do que apenas com medidas clínicas.

O investigador principal Nirosen Vijiaratnam, MBBS, pesquisador acadêmico, Departamento de Neurociências Clínicas e do Movimento, University College London, UCL Queen Square Institute of Neurology e colegas observaram que eles “classificaram os pacientes como tendo um resultado favorável ou desfavorável com base em um resultado previamente validado modelo e explorou como os biomarcadores sanguíneos se comparam com as variáveis ​​clínicas na distinção de fenótipos prognósticos”.

As alterações do sono experimentadas pelos pacientes em infusão de apomorfina foram indicadas por pontuações no Índice de Gravidade da Insônia e na Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global.

Os pacientes com DP incluídos na análise foram recrutados a partir do estudo de observação Tracking Parkinson's. Os pacientes inscritos no estudo preencheram os critérios do Queen Square Brain Bank e tiveram neuroimagem de suporte. Os pacientes também tinham que estar dentro de 3,5 anos após o diagnóstico no recrutamento, o que incluiu pacientes virgens de tratamento e tratados com idades entre 18 e 90 anos.

Foi necessário um seguimento mínimo de 2,5 anos para que os pacientes fossem selecionados para a análise de NfL. Além disso, para facilitar uma análise sobre se a NfL pode ajudar a discriminar a DP típica com alto índice de certeza diagnóstica (maior que 95%), de uma amostra equivalente de casos com características clínicas atípicas com menor índice de certeza diagnóstica (menos de 80 %), outros critérios de seleção foram aplicados em sua avaliação clínica de 2,5 anos. As limitações do estudo foram a falta de avaliação no estado de medicação OFF e a falta de confirmação diagnóstica neuropatológica na coorte.

Outros achados foram que os escores basais de MoCA e SF foram associados aos níveis de NfL, que foram consistentes com outros estudos que exploraram a função cognitiva global,2 e destacaram o valor de testes neuropsicológicos mais detalhados. Além disso, não houve diferença significativa nos níveis de NfL ao comparar pacientes com status APOE ε4 heterozigoto ou homozigoto para aqueles que não o fizeram. Embora a capacidade preditiva do status APOE ε4 no desenvolvimento de demência e progressão cognitiva tenha sido confirmada, observaram Vijiaratnam et al.1

Houve um efeito principal negativo de níveis basais mais altos de NfL nos escores de progressão na modelagem mista, que era consistente com os níveis de NfL atingindo o pico antes do início de características clínicas apreciáveis. conforme determinado por mudanças no MoCA, os pesquisadores identificaram uma capacidade preditiva significativa para o desenvolvimento precoce de demência. Isso apoiou um estudo anterior que sugeriu que a revelação de NfL é melhor na previsão do desenvolvimento de demência do que o comprometimento cognitivo leve.4

Com base nos resultados, a capacidade da NFL de prever a progressão cognitiva pode ser explicada através da previsão de progressão mais precisa, refletindo a magnitude da deposição de alfa-sinucleína e disfunção anatômica presente. Status da NfL no momento do recrutamento”, escreveram Vijiaratnam e colegas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurology live.

A arquitetura genética de como a doença de Parkinson progride é revelada

May 13, 2021 - Quase tudo o que se sabe sobre a genética da doença de Parkinson (DP) está relacionado à suscetibilidade - o risco de uma pessoa desenvolver a doença no futuro. Mas para pacientes e voluntários inscritos em ensaios clínicos, um melhor conhecimento de como a doença progride é muito necessário. Um novo estudo realizado por investigadores do Brigham and Women's Hospital publicado na Nature Genetics revela a arquitetura genética de progressão e prognóstico, identificando cinco localizações genéticas (loci) associadas à progressão. A equipe também desenvolveu o primeiro escore de risco para prever a progressão da DP ao longo do tempo para demência (PDD), um dos principais determinantes da qualidade de vida.

"Os pacientes que vêm me ver na clínica estão preocupados com seu futuro, ao invés de seus fatores de risco passados", disse o autor correspondente, Clemens Scherzer, MD, diretor do Centro de Pesquisa Avançada de Parkinson no Brigham e diretor do Brigham Programa de Neurologia de Precisão. "Eles querem saber como estarão no futuro e precisam de medicamentos projetados para impedir que a doença progrida rapidamente. Esta é a questão central em nosso estudo: quais genes determinam se um paciente terá um curso agressivo ou benigno, e quais as variantes influenciam quem desenvolverá demência? "

Como parte de uma iniciativa internacional, Scherzer e colegas realizaram um estudo de sobrevivência de todo o genoma (GWSS) de 11,2 milhões de variantes genéticas em 3.821 pacientes com DP em 31.578 visitas de estudo longitudinal conduzidas ao longo de 12 anos.

A equipe encontrou cinco pontos de progressão no genoma onde as variantes genéticas foram associadas com o tempo desde o início da DP até a progressão para demência. Estes incluíram três novos loci: RIMS2, um gene envolvido no encaixe da vesícula sináptica; TMEM108; e WWOX. Os pesquisadores também confirmaram a importância de GBA e APOE4 como loci de progressão para DP. As variantes RIMS2 tiveram um efeito mais de 2,5 vezes mais forte no prognóstico cognitivo do que GBA e APOE4.

Os autores observam que as análises de populações maiores estudadas ao longo do tempo serão necessárias para detectar outras variantes com tamanhos de efeito pequenos e para entender melhor a sobreposição e diferenças nos contribuintes genéticos para suscetibilidade, progressão e demências. Surpreendentemente, os loci de progressão GWSS divergem dos loci de suscetibilidade previamente identificados, sugerindo que os gatilhos genéticos responsáveis ​​por iniciar a doença e os condutores genéticos que avançam progressivamente a doença podem ser muito diferentes.

"Esta é uma maneira diferente de pensar sobre a doença e o desenvolvimento de medicamentos", disse Scherzer. "Os medicamentos modificadores da doença que visam os condutores genéticos da progressão da doença devem ser os alvos principais para transformar progressores rápidos em progressores lentos e melhorar a vida dos pacientes." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Technologynetworks, in The Genetic Architecture of How Parkinson's Disease Progresses Is Revealed.

Estudo identifica o impacto das variações da doença de Parkinson no risco de progressão

 April 30, 2021 - Study Identifies Impact of Parkinson Disease Variations on Progression Risk.

Tremor facial em pacientes com doença de Parkinson: prevalência, determinantes e impactos na progressão da doença

23 February 2021 - Facial tremor in patients with Parkinson’s disease: prevalence, determinants and impacts on disease progression

Pesquisadores da SFU desenvolvendo um medicamento que pode interromper a progressão da doença de Parkinson

December 02, 2020 - Uma equipe de pesquisadores da Simon Fraser University desenvolvendo uma abordagem de design de drogas que poderia levar a novas terapias modificadoras de doenças como Parkinson recebeu uma bolsa de US $ 1 milhão dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde.

Liderada pelo professor de química Andrew Bennet, a equipe - que também inclui David Vocadlo da SFU, Rob Britton e Brian Mark da Universidade de Manitoba - espera desenvolver o primeiro tratamento que pode alterar o curso da doença e interromper sua progressão, em vez de apenas tratar os sintomas.

O Parkinson foi associado a deficiências em uma enzima chamada glicocerebrosidase, que é crítica para quebrar os resíduos do corpo em componentes metabolizados mais facilmente, como glicose e ceramida, um tipo de gordura. No entanto, as mutações genéticas associadas a esta enzima podem resultar em uma estrutura instável e uma perda de função que pode causar danos ao corpo e contribuir para a progressão da doença de Parkinson.

A abordagem da equipe de Bennet é projetar pequenas moléculas que formam uma ligação química com a enzima mutada, agindo como um manequim, imitando o substrato natural da enzima e "enganando" a glucocerebrosidase para se dobrar em torno das pequenas moléculas como um traje. Uma vez que seu trabalho é feito, as moléculas se separam da enzima sob medida, permitindo que ela seja “usada” por outras moléculas no corpo e mais uma vez desempenhe seu papel crítico de quebrar os resíduos.

O custo econômico da doença de Parkinson sozinho é estimado em 14,4 bilhões de dólares anualmente nos Estados Unidos e sua prevalência está prevista para mais do que o dobro em 2040. As terapias atuais tratam os sintomas da doença, mas não alteram o curso da doença. Identificar novas terapias que modificam a doença é uma necessidade crítica não atendida. Os estudos fundamentais de biologia química em andamento por esta equipe de pesquisa prometem produzir insights e ferramentas importantes que permitirão ao setor de biotecnologia desenvolver terapias modificadoras da doença para o Parkinson e muitos outros chamados distúrbios de armazenamento lisossomal. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: SfuUniversity.

Drogas para diabetes podem retardar a progressão da doença de Parkinson

30 Nov 2020 - Ao introduzir baixas concentrações de agregados estruturalmente definidos de alfa sinucleína, uma espécie tóxica chave na doença de Parkinson, em neurônios dopaminérgicos individuais, pesquisadores da Universidade de Warwick mostraram que esses agregados de proteína abrem um canal específico na membrana celular, reduzindo a excitabilidade neuronal. Além disso, eles mostraram que isso pode ser parcialmente evitado pela pré-aplicação do medicamento antidiabético comumente usado, glibenclamida.

Uma marca registrada da doença de Parkinson é a degeneração de um grupo de neurônios dopaminérgicos no cérebro, que desempenham papéis importantes na iniciação e coordenação do movimento. A degeneração desses neurônios leva à acinesia (falta de movimento), bradicinesia (movimento lento), rigidez e tremor.

Os neurônios dopaminérgicos afetados acumulam uma proteína específica chamada alfa sinucleína que forma estruturas chamadas corpos de Lewy; com o número desses corpos de Lewy presentes correlacionando-se com a gravidade da doença. Os estágios iniciais da agregação da proteína produzem pequenas espécies que apresentam uma variedade de efeitos tóxicos, muitos dos quais ainda não estão totalmente definidos.

No artigo 'agregados de alfa-sinucleína aumentam a condutância dos neurônios dopaminérgicos da substância negra, um efeito parcialmente revertido pelo inibidor do canal KATP glibenclamida', publicado na revista eNeuro, pesquisadores da Universidade de Warwick descobriram que ao introduzir baixas concentrações de definidos agregados da proteína alfa sinucleína em neurônios dopaminérgicos únicos, um canal na membrana celular é aberto, o que reduz bastante a excitabilidade neuronal.

Emily Hill, da Escola de Ciências da Vida da Universidade de Warwick, explica: “Ao injetar baixas concentrações de agregados de alfa-sinucleína estruturalmente definidos em neurônios dopaminérgicos individuais, podemos caracterizar mudanças precoces na função neuronal, que podem ocorrer antes do início clínico do doença. Observamos que a excitabilidade dos neurônios diminuiu acentuadamente com a abertura de um canal de membrana. Então pensamos que se pudéssemos bloquear esse canal, talvez pudéssemos prevenir esses efeitos tóxicos iniciais.

O Dr. Mark Wall, da Escola de Ciências da Vida da Universidade de Warwick, continua: “Havia algumas evidências de que o canal de membrana aberto era um tipo de canal chamado canal KATP, que poderia ser bloqueado por alguns medicamentos antidiabéticos existentes. Ficamos felizes ao descobrir que os efeitos dos agregados de alfa-sinucleína podem ser bastante reduzidos pela droga antidiabética glibenclamida.”

Emily acrescentou: “É possível que os medicamentos existentes possam ser reutilizados para o tratamento de doenças diferentes. Sabe-se que pacientes tratados para diabetes tipo 2 têm menor prevalência de doença de Parkinson. Compreender os mecanismos subjacentes à patologia da alfa-sinucleína em neurônios cerebrais individuais pode levar a novos alvos terapêuticos para a doença de Parkinson”. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Select Science.

Validação da cadeia leve do neurofilamento sérico como um biomarcador da progressão da doença de Parkinson

 15 August 2020 - Validation of Serum Neurofilament Light Chain as a Biomarker of Parkinson’s Disease Progression.

Michael J. Fox Foundation e IBM criaram uma I.A. para entender a progressão de Parkinson

14/08/2020 - Michael J. Fox Foundation e IBM criaram uma I.A. para entender a progressão de Parkinson

O modelo promete determinar o quanto a doença de Parkinson de um paciente progrediu. Veja mais aqui: 16/08/2020 | IBM Research e a Michael J. Fox Foundation desenvolvem metodologia de modelagem para ajudar a compreender a doença de Parkinson usando aprendizado de máquina.

O DBS na doença de Parkinson precoce pode reduzir a progressão da doença?

July 09, 2020 - Can DBS in Early Parkinson's Disease Reduce Disease Progression?

Estudo piloto sugere que a progressão da doença de Parkinson pode ser retardada

JUNE 29, 2020 - A stimulation cerebral profunda (DBS) implantada no estágio inicial da doença de Parkinson diminui o risco de progressão da doença e a necessidade de prescrever vários medicamentos aos pacientes simultaneamente, de acordo com um estudo de resultados de cinco anos de 30 pacientes lançado na edição de julho de 2020 da Neurology, o jornal médico da Academia Americana de Neurologia.

O jornal divulgou uma declaração de Classificação de Evidência, juntamente com o estudo, afirmando que "fornece evidências de Classe II de que o DBS implantado no estágio inicial da doença de Parkinson diminui o risco de progressão da doença e polifarmácia, em comparação com a terapia médica ideal".

"O Parkinson é implacável. Não há nada que diminua sua progressão. Com este estudo piloto, mostramos que, se o DBS for implantado cedo, é provável que diminua o risco de progressão, e se isso for confirmado em nosso estudo mais amplo, seria uma conquista marcante no campo da doença de Parkinson", disse o autor sênior David Charles, MD, professor e vice-presidente de Neurologia na Vanderbilt University Medical Center (VUMC).

O FDA aprovou a VUMC para liderar um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com 130 pacientes e com vários locais de DBS para Parkinson em estágio inicial; se os resultados do estudo piloto forem replicados nesse estudo maior, o DBS se tornará a primeira terapia comprovada para retardar a progressão de qualquer elemento do Parkinson.

O Parkinson é um distúrbio neurodegenerativo de longo prazo, mais obviamente caracterizado por tremor, rigidez, movimento lento (bradicinesia) e dificuldade de equilíbrio e caminhada.

Em 2016, cerca de 6,2 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com Parkinson. Segundo a Fundação Parkinson, até 60.000 americanos são diagnosticados a cada ano com a doença.

A doença de Parkinson em estágio inicial é definida como dentro de quatro anos após o início da doença.

De 2006 a 2009, os pesquisadores registraram 30 pacientes, todos os quais receberam terapia medicamentosa ideal, com metade aleatória recebendo adicionalmente DBS, que geralmente é caracterizado como um marcapasso para o cérebro.

A cirurgia DBS usa um par de eletrodos ultrafinos implantados cirurgicamente no cérebro para fornecer pulsos elétricos ao núcleo subtalâmico, um pequeno aglomerado de neurônios. Como no marcapasso cardíaco, os pulsos elétricos são fornecidos por uma bateria implantada sob a pele, perto da clavícula.

Após cinco anos, os pacientes que receberam apenas terapia medicamentosa ideal, mas não a cirurgia nos estágios iniciais de Parkinson, tiveram chances cinco vezes maiores de apresentar piora do tremor de repouso, uma característica da doença em comparação aos pacientes que receberam DBS precoce, além para terapia medicamentosa.

Em outros resultados de cinco anos do estudo, os pacientes com DBS necessitaram consideravelmente menos do medicamento usado para controlar os sintomas de Parkinson.

"Os pacientes que foram randomizados para receber terapia medicamentosa ideal precoce tiveram chances 15 vezes maiores de precisar de vários tipos de medicamentos para a doença de Parkinson", disse o líder do projeto Mallory Hacker, Ph.D., MSCI, professor assistente de Neurologia da VUMC.

Em uma tendência acentuada, mas incerta, pouco aquém da significância estatística, os pacientes de Parkinson randomizados para receber medicamentos isoladamente tiveram duas vezes mais chances de apresentar sintomas motores piores do que pacientes que receberam DBS precoce.

"O que este estudo piloto está nos dizendo claramente é que o novo estudo de Fase III aprovado pela FDA deve ser feito para determinar definitivamente se o DBS retarda o progresso da doença de Parkinson quando implantado nos estágios iniciais", disse Charles.

"Embora essa seja uma descoberta incrivelmente empolgante, pacientes e médicos não devem mudar a prática clínica no momento", acrescentou. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedicalXpress. Veja mais aqui: June 29, 2020 - Deep Brain Stimulation in Early-Stage Parkinson’s Disease: Five Year Outcomes.

Agonistas beta e progressão da doença de Parkinson em idosos: um estudo de coorte retrospectivo

15 May 2020 - Beta Agonists and Progression of Parkinson's Disease in Older Adults: A Retrospective Cohort Study.

Estimulação Cerebral Profunda primeira terapia a reduzir a Progressão da Doença de Parkinson

October 10, 2018 - Deep Brain Stimulation First Therapy to Slow the Progression of Parkinson’s Disease.