Neuromodulação terapêutica não invasiva na doença de Parkinson e transtornos neuropsiquiátricos

1 de julho de 2024 - Esta Sessão Especial coorganizada com a Associação Europeia de Psiquiatria e moderada pelo seu Presidente, Geert Dom, e Antonio Suppa, professor de neurologia de Roma, foi um evento de casa cheia que mergulhou no promissor campo da neuromodulação terapêutica não invasiva para a doença de Parkinson (DP) e transtornos neuropsiquiátricos. O painel envolvente, com os principais especialistas, cobriu novos e empolgantes terrenos e forneceu aos participantes insights valiosos sobre tratamentos emergentes. A interação do público foi fervorosa, refletindo o alto nível de interesse nessas terapias inovadoras.

As técnicas de estimulação cerebral não invasiva (SBNI) têm ganhado atenção por sua capacidade de melhorar os sintomas sem a necessidade de procedimentos invasivos. A sessão destacou várias abordagens promissoras e a plasticidade induzida por essas técnicas.

Antonio Suppa, de Roma, abriu a sessão, fazendo uma apresentação brilhante e abrangente sobre ferramentas neurofisiológicas não invasivas em humanos. Ele começou com a estimulação magnética transcraniana (EMT), que utiliza campos magnéticos para induzir correntes elétricas em áreas específicas do cérebro, visando a plasticidade cerebral e induzindo modificações de longo prazo. Ele explicou a eficácia da estimulação theta burst, uma técnica bem estabelecida com dois protocolos: contínua (cTBS) e intermitente (iTBS). Ele também falou sobre a estimulação associativa emparelhada (PAS), que aproveita a plasticidade dependente do tempo de pico para melhorar os resultados. Finalmente, ele descreve a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), que envolve a aplicação de uma corrente elétrica de baixa intensidade para modular a atividade neuronal. Esta técnica influencia a dinâmica do cálcio e a transmissão de NMDA, sendo a ativação de interneurônios crucial para a plasticidade. Suas considerações finais foram sobre o futuro desses tratamentos com o objetivo de alcançar a plasticidade neural estrutural.

Antonella Macerollo, de Liverpool, tomou a palavra e introduziu o conceito de neuromodulação e seu efeito terapêutico na doença de Parkinson. Ela destacou o efeito da ETCC no congelamento da marcha por meio da estimulação da área motora suplementar e discutiu os resultados mistos do uso da EMT em sintomas não motores como disfagia e depressão. Embora a EMT não tenha sido eficaz para esses sintomas não motores, a ETCC mostrou-se promissora. Ela também discutiu a estimulação ultrassônica transcraniana (UST), destacando mecanismos teóricos, como seus efeitos mecânicos, térmicos e sonogênicos. Ela concluiu com mensagens de take-home, enfatizando que as técnicas de NIBS têm benefícios potenciais sobre os sintomas motores e não motores na DP, observando a necessidade de diretrizes para melhorar e harmonizar o uso, e acrescentando sua visão pessoal da importância de priorizar estudos sobre sintomas não tratáveis por drogas, como congelamento da marcha e camptocormia.

Ela foi seguida por Jean-François Aubry, um físico de Paris, que apresentou uma nova técnica possível que poderia fornecer estimulação cerebral profunda por meio de ultrassom transcraniano focado, bem como sua possível aplicação em distúrbios de movimento e psiquiátricos. Ele explicou os possíveis efeitos mecânicos do ultrassom em vez de efeitos térmicos na neuromodulação ultra-sônica. Ele descreveu a técnica de reversão temporal para correção de aberrações transcranianas e enfatizou os avanços tecnológicos em direção à focalização transcraniana de baixo custo, bem como a necessidade de diretrizes para padronizar essas técnicas promissoras em todo o campo da neurologia.

Em resumo, a sessão ressaltou o potencial significativo da neuromodulação terapêutica não invasiva no tratamento dos sintomas motores e não motores da doença de Parkinson. As apresentações e discussões envolventes destacaram os avanços empolgantes e a necessidade de pesquisas contínuas neste campo em evolução. Fonte: eanpages.

Nova abordagem de neuromodulação leva a melhorias na marcha em pacientes com doença de Parkinson

Aug 8 2023 - Distúrbios relacionados à marcha afetam adversamente a qualidade de vida de pacientes com doença de Parkinson (DP), uma condição que afeta milhões em todo o mundo. Embora existam vários tratamentos farmacológicos, cirúrgicos e de reabilitação, sua eficácia é limitada. Agora, uma equipe de pesquisadores do Japão resolveu com sucesso essa limitação. Usando uma nova abordagem de neuromodulação que incorpora estimulação elétrica transcraniana de circuito fechado combinada à marcha, a equipe demonstrou melhorias significativas na marcha em pacientes com vários distúrbios neurológicos, incluindo a DP.

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa debilitante caracterizada pelo declínio da função motora, principalmente em relação aos distúrbios da marcha. Esses distúrbios da marcha se manifestam como diminuição do comprimento do passo, redução do balanço do braço, movimentos lentos, rigidez e instabilidade postural, que são prevalentes entre os pacientes com DP. Embora as abordagens não farmacológicas, como a estimulação transcraniana por corrente contínua, sejam promissoras na melhora da função motora, pesquisas recentes se concentram na estimulação de circuito fechado combinada à marcha, que sincroniza a estimulação cerebral com o ritmo da marcha do indivíduo. Um estudo recente publicado em 9 de junho de 2023 no Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry propõe uma nova intervenção para melhorar a marcha, criando assim uma nova esperança para pacientes com DP.

"Recentemente, desenvolvemos uma nova abordagem de neuromodulação usando estimulação elétrica transcraniana (tES) de circuito fechado combinada à marcha e demonstramos melhorias promissoras na marcha em pacientes pós-AVC. Aqui, testamos a eficácia dessa intervenção em pacientes com distúrbios de marcha parkinsonianos, " explica o principal autor Ippei Nojima da Universidade de Shinshu e da Universidade da Cidade de Nagoya, Japão.

Para esse fim, os pesquisadores clínicos do Japão recrutaram 23 pacientes com DP ou síndrome de Parkinson. Todos os participantes do estudo foram designados aleatoriamente para receber o tratamento ativo ou um tratamento "simulado" que imita o tratamento ativo, mas não oferece nenhum benefício terapêutico.

Durante o experimento, um eletrodo de baixa corrente (até 2 mA) foi afixado externamente na região occipital da cabeça. Um eletrodo de referência foi então colocado na região do pescoço para estabelecer um ponto de referência elétrico estável e para completar o circuito elétrico. O tratamento incluiu a realização de tES no cerebelo de forma não invasiva. O lado do cérebro que mostrava impacto severo foi especificamente direcionado durante a eletroterapia.

"A perturbação da marcha diminui as atividades da vida diária em pacientes com DP e distúrbios relacionados. No entanto, a eficácia dos tratamentos farmacológicos, cirúrgicos e de reabilitação é limitada. Nossa nova intervenção pode ser capaz de melhorar a função física não apenas para pacientes com DP, mas também para aqueles com outras deficiências", comenta o autor sênior Yoshino Ueki, do Departamento de Medicina de Reabilitação da Nagoya City University.

O cerebelo desempenha um papel fundamental no controle da entrada. Portanto, é provável que a estimulação elétrica dessa região exerça benefícios terapêuticos. A terapia mostrou resultados encorajadores após apenas dez repetições. O grupo de tratamento mostrou uma melhora significativa nos parâmetros da marcha, incluindo velocidade, simetria da marcha e comprimento da passada.

Diz o professor Nojima: "Essas descobertas mostraram que o tES de circuito fechado combinado de marcha sobre o cerebelo melhorou os distúrbios de marcha parkinsonianos, possivelmente por meio da modulação de redes cerebrais que geram ritmos de marcha".

Curiosamente, nenhum paciente desistiu durante o estudo. Além disso, os pacientes de ambos os grupos (tratamento e sham) apresentaram adesão boa e comparável. Efeitos colaterais como irritação da pele, vertigem ou sensações/percepções estranhas também não foram observados em nenhum dos pacientes voluntários. Este estudo tem um significado especial, considerando o fato de que o Japão está testemunhando um aumento acentuado em sua população idosa.

"Pacientes com marcha impactada têm atividades diárias restritas. Desenvolvemos com sucesso uma nova intervenção não farmacológica e não invasiva para a reabilitação de pacientes com DP e outros distúrbios neurológicos. Nosso método inovador pode ser usado para restaurar a marcha desses pacientes", conclui Professor Uek.

Embora o estudo tenha algumas limitações, ele sugere que a estimulação cerebral personalizada, sincronizada com o ritmo individual da marcha, pode efetivamente melhorar a função da marcha na DP e tem potencial para ser usada como terapia adjunta para a reabilitação da marcha. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-Medical.

Previsão de parâmetros de estimulação cerebral profunda ideal para a doença de Parkinson usando ressonância magnética funcional e aprendizado de máquina

24 May 2021 - Resumo

Normalmente usado para a doença de Parkinson (DP), a estimulação cerebral profunda (DBS) produz benefícios clínicos marcantes quando otimizada. No entanto, avaliar o grande número de configurações de estimulação possíveis (ou seja, programação) requer várias visitas à clínica. Aqui, examinamos se a ressonância magnética funcional (fMRI) pode ser usada para prever as configurações de estimulação ideais para pacientes individuais. Analisamos os dados de 3 T fMRI adquiridos prospectivamente como parte de um estudo observacional em 67 pacientes com DP usando configurações de estimulação ideais e não ideais. A estimulação clinicamente ideal produz um padrão de resposta cerebral fMRI característico marcado pelo envolvimento preferencial do circuito motor. Em seguida, construímos um modelo de aprendizado de máquina prevendo o ideal em comparação com configurações não ideais usando os padrões de fMRI de 39 pacientes com DP com DBS a priori clinicamente otimizado (88% de precisão). O modelo prevê configurações de estimulação ideais em conjuntos de dados invisíveis: pacientes com DP clinicamente otimizados a priori e sem estimulação. Propomos que as respostas do cérebro fMRI à estimulação DBS em pacientes com DP podem representar um biomarcador objetivo da resposta clínica. Após validação adicional com estudos adicionais, esses achados podem abrir a porta para a programação de DBS assistida por imagem funcional.

Introdução
A estimulação cerebral profunda (DBS) tornou-se um padrão de terapia de tratamento para distúrbios do movimento, particularmente doença de Parkinson (DP), tremor essencial e distonia, e está sendo investigada em distúrbios psiquiátricos e cognitivos, incluindo transtorno depressivo maior e doença de Alzheimer1,2. DBS envolve a colocação de um eletrodo para fornecer estimulação elétrica dentro de um circuito neural disfuncional para suprimir a atividade aberrante e / ou conduzir uma rede subativa. Apesar de seus benefícios reconhecidos, o mecanismo terapêutico de ação do DBS permanece incompletamente compreendido1.

O núcleo subtalâmico (STN), um hub integral no circuito do motor, é o alvo mais comum no PD-DBS3. O sucesso do DBS é criticamente dependente da aplicação da dose apropriada de estimulação no melhor local da região-alvo. A programação de DBS, o processo de titulação individual da dose de estimulação elétrica fornecida para alcançar benefícios clínicos máximos, permanece em grande parte um processo de tentativa e erro baseado em observações clínicas imediatas e experiência neurologista4,5. Algumas características clínicas respondem rapidamente à estimulação elétrica no PD-DBS, por exemplo, rigidez e, menos previsivelmente, tremor. Para outras deficiências, incluindo bradicinesia, postura anormal e dificuldades de marcha, onde pode haver benefícios lentos e progressivos, mas também efeitos deletérios, a programação empírica representa um desafio significativo4. Além da DP, a programação é particularmente difícil em pacientes com DBS para indicações como distonia, depressão e doença de Alzheimer, em que a resposta ao DBS normalmente ocorre de forma retardada e pode até estar clinicamente oculta por semanas a meses após o ajuste do parâmetro. Em cada caso, a programação do DBS requer várias visitas clínicas (normalmente a centros de saúde terciários) para testar o grande número de parâmetros possíveis e descobrir o ambiente que produz o maior alívio sintomático com o mínimo de efeitos colaterais4. Esse processo impõe um desgaste significativo de tempo e financeiro aos pacientes e aos sistemas de saúde6. Portanto, há uma necessidade de um marcador fisiológico que possa predizer rápida e precisamente a resposta clínica aos parâmetros DBS e melhorar a eficiência e diminuir a carga das práticas de programação atuais4.

Os avanços nas técnicas de neuroimagem aumentaram nossa compreensão dos efeitos fisiológicos do DBS sobre a atividade dos circuitos cerebrais (Tabela Suplementar 1). Uma vez que a ressonância magnética em pacientes com DBS está sujeita a diretrizes de segurança rígidas7, estudos têm aproveitado conectomas normativos para investigar retrospectivamente regiões e redes cerebrais cuja modulação está associada a benefícios clínicos8. A aquisição de imagens de ressonância magnética funcional prospectiva (fMRI) nesta população de pacientes tem sido amplamente limitada a estudos usando hardware de ressonância magnética abaixo do ideal devido a questões de segurança7. No entanto, avanços recentes estabeleceram a segurança e a viabilidade do uso de várias sequências de ressonância magnética em pacientes com DBS7,9 e permitiram um exame mais detalhado das consequências fisiológicas da aplicação de DBS em circuitos cerebrais específicos. A fMRI está sendo estudada agora para investigar as consequências da estimulação nas redes cerebrais10,11,12,13, mas ainda não foi usada para prever parâmetros de estimulação DBS ideais nem para aumentar diretamente o potencial terapêutico do DBS.

Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia do DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reprodutível do cérebro. Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reproduzível de resposta do cérebro para estimulação DBS ideal e (2) prever configurações de DBS ideais com base nesses padrões de resposta do cérebro com um algoritmo de aprendizado de máquina (ML). Este algoritmo foi treinado em pacientes com DP já otimizados e testado em dois novos conjuntos de dados: um grupo de pacientes com DP otimizado para estimulação definida clinicamente a priori e um grupo de pacientes com DP sem estimulação.

Resultados
Com base em publicações anteriores que descrevem a segurança e a viabilidade da ressonância magnética em pacientes com DBS7,9,14,3 T dados de fMRI foram adquiridos prospectivamente ao longo de 203 sessões de fMRI (n = 67 pacientes com PD-DBS, Fig. 1, Tabela 1 ) Uma vez que STN é o alvo mais comum para DBS no tratamento de DP, recrutamos principalmente pacientes STN-DBS (n = 62). Também incluímos pacientes com DBS de globo pálido interno (GPi) (n = 5), que é um segundo local de estimulação comumente usado, para avaliar se diferentes alvos de PD-DBS também poderiam contribuir para o modelo de ML (Tabela 1). Cada sessão teve 6,5 min de duração e empregou um paradigma de ciclagem DBS-ON / OFF de 30 s repetido seis vezes em que a estimulação DBS unilateral esquerda foi administrada em contatos ou tensões específicos do paciente, clinicamente definidos ideais e não ótimos (Fig. 1C) . Conforme relatado anteriormente15, isso foi feito para diferenciar entre as alterações do sinal BOLD unilateral e contralateral, bem como para tentar imitar a programação do DBS, o que geralmente envolve a avaliação de um eletrodo de cada vez. Os dados de fMRI adquiridos foram pré-processados ​​usando um pipeline estabelecido que executou movimento e correção de tempo de corte (Fig. 2). O sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) foi extraído de 16 regiões de interesse motoras e não motoras (ROIs) determinadas a priori com base na literatura existente de PET e SPECT16,17,18,19 e nossa experiência com efeitos adversos (por exemplo, problemas de fala e distúrbios visuais) com configurações não ideais durante DBS fMRI20. Dado que estudos de fMRI foram realizados de forma incomum devido a questões de segurança, PET e SPECT informaram amplamente nossas escolhas de ROIs. Os valores t absolutos (alterações BOLD) foram normalizados por valores t médios positivos em áreas presumivelmente envolvidas em estimulação não ideal. Isso foi feito para comparar os valores t de DBS-ON de resposta BOLD vs. DBS-OFF de cada ROI entre os pacientes e para levar em conta os efeitos adversos - uma consideração importante, dado que o objetivo da programação do DBS é maximizar os benefícios do motor enquanto minimiza os efeitos adversos. Alterações BOLD normalizadas (recursos) de 39 pacientes clinicamente otimizados a priori (n = 35 STN-DBS e n = 4 GPi-DBS) e sua marcação binária associada (ideal vs. não ideal) foram usados ​​como entrada para treinar o modelo de ML (Fig. 2, Tabela 1). Configurações de DBS clinicamente ideais foram obtidas usando algoritmos publicados4,5. Posteriormente, dois conjuntos de dados fMRI invisíveis (n = 9 para cada conjunto de dados) - adquiridos com diferentes contatos ativos ou tensões - foram alimentados no modelo de ML treinado para fins de validação. A capacidade do modelo para determinar se uma configuração de DBS era ideal ou não ideal de acordo com o padrão de fMRI correspondente foi avaliada (Fig. 2). (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Um paciente DBS implantado com eletrodos DBS ativos e totalmente internalizados bilaterais direcionados ao STN. O cabo DBS (Medtronic 3387) tem quatro contatos (largura = 1,5 mm) espaçados 1,5 mm. Usando o programador DBS portátil, a programação DBS envolve a titulação da corrente fornecida ajustando vários parâmetros (isto é, contato do eletrodo, tensão, frequência e largura de pulso) a fim de fornecer o melhor alívio dos sintomas. B Imagem coronal ponderada em T1 demonstrando um paciente com DP com eletrodos DBS totalmente internalizados e ativos (azul) implantados no STN. Paradigma de projeto de bloco C fMRI usado durante a aquisição de dados 3 T fMRI. Enquanto o paciente estava deitado no scanner, a estimulação DBS unilateral (esquerda) foi ligada e desligada a cada 30 s por seis ciclos. O ciclo ON / OFF do DBS foi sincronizado manualmente para a aquisição de fMRI. Cada sequência de fMRI foi adquirida em contatos ou tensões ideais (verde) ou não ideais (vermelho). Neste exemplo, os quatro contatos foram selecionados com fMRI; o contato clinicamente ideal a priori (marcado em verde) e os contatos não ideais (marcado em vermelho) são mostrados. Estimulação cerebral profunda DBS, ressonância magnética funcional fMRI, doença de Parkinson.

Abordagens de neuromodulação não invasivas podem prevenir a cirurgia invasiva em pacientes com Parkinson

Apr 13 2021 - De optogenética a sonogenética a magnetognética, cientistas de todo o mundo estão investigando novas técnicas para tratar a doença de Parkinson sem a necessidade de cirurgia invasiva.

Ainda não existe um tratamento que possa reverter os efeitos do Parkinson, condição que afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. À medida que a expectativa de vida aumenta, o número de pessoas que sofrem desta doença tende a aumentar no futuro, tornando a necessidade de um tratamento eficaz uma prioridade.

Os médicos prescrevem medicação oral para aliviar os principais sintomas e, para alguns pacientes, usam estimulação cerebral profunda. Os eletrodos estimulam as áreas afetadas e aliviam as reações induzidas pela doença, como tremor ou rigidez.

No entanto, essa técnica apresenta desafios significativos porque os cirurgiões precisam fazer um orifício no crânio para implantar os eletrodos. Mas e se pudéssemos controlar os neurônios sem a necessidade desse procedimento invasivo e caro?

Esta é a pergunta que alguns cientistas se fizeram há algumas décadas, abrindo as portas para o que é conhecido como técnicas de neuromodulação não invasivas. Embora manipular neurônios sem tocá-los fosse considerado ficção científica, esse método ganhou muita popularidade, e vários grupos de pesquisadores em todo o mundo começaram a investigá-lo para uma ampla variedade de condições, incluindo a doença de Parkinson.

Em 2004, uma dessas técnicas, denominada optogenética, foi descrita pela primeira vez, revolucionando o campo da neurociência. Consiste em modificar geneticamente as células cerebrais para expressar proteínas sensíveis à luz, o que significa que a atividade do aneurônio pode ser controlada por meio de pulsos de luz. Até o ano passado, esse procedimento ainda era considerado invasivo, pois conseguir os pulsos de luz dentro do cérebro para controlar as células exigia implantes.

No entanto, isso mudou em outubro passado, quando um grupo de pesquisadores da Universidade de Stanford relatou ter desenvolvido com sucesso uma versão sem implante da técnica, tornando possível a optogenética cerebral profunda sem cirurgia em camundongos.

Seguindo os princípios da optogenética, uma nova técnica denominada sonogenética foi proposta em 2015.

Descobrimos um novo conjunto de proteínas, que normalmente não são expressas nas células que estamos tentando controlar. E o que é especial sobre essas proteínas é que são sensíveis ao ultrassom. Ao entregar essas proteínas às células afetadas, elas se tornam responsivas ao ultrassom”, diz ele. “Você não precisa de nenhuma cirurgia, você coloca seu transdutor no crânio e entrega o ultrassom para controlar as células”.

Sreekanth Chalasani, professor associado, Salk Institute for Biological Studies, EUA

Chalasani descreveu pela primeira vez a sonogenética. Além da dispensa da cirurgia, uma das principais vantagens dessa técnica é a segurança, como aponta Chalasani. "O ultrassom são ondas sonoras com frequências mais altas do que os humanos podem ouvir.

É seguro, não invasivo e temos muita experiência com ele. Por décadas, usamos o ultrassom para fazer imagens de bebês e para aliviar a dor”, explica. Além disso, o ultrassom atravessa a pele e os ossos. Por isso, “o transdutor que produz o ultrassom pode estar fora do corpo e ainda estruturas-alvo que estão nas profundezas do cérebro, necessárias para aliviar os sintomas da doença de Parkinson", acrescenta Chalasani.

Embora muito tenha sido realizado desde 2015, algumas questões permanecem sem solução. Por um lado, os cientistas precisam encontrar uma maneira confiável de introduzir proteínas sensíveis à luz e ao ultrassom no corpo humano. "No momento, não temos uma maneira de entregar genes a alvos específicos no cérebro humano", diz Chalasani.

"Precisamos de uma maneira de expressar uma proteína apenas nas células desejadas, e não em qualquer outro lugar." Por outro lado, a tecnologia do transdutor também precisa ser mais desenvolvida. “Queremos algo que seja minúsculo, mas que produza energia suficiente para passar pelo crânio sem aquecer o cérebro”, explica Chalasani. “Estamos desenvolvendo uma nova classe de transdutor que não causa aquecimento e, ao mesmo tempo, produz energia suficiente para controlar as células”.

Além de usar luz e ultrassom, os cientistas também descobriram que poderiam usar ímãs para controlar o comportamento das células. Eles chamaram essa abordagem de magnetogenética. O projeto aberto FET da UE Magneuron, que começou em 2016, buscou usar a técnica para fazer a terapia de reposição celular avançar um passo adiante.

O princípio é simples: substituir neurônios danificados no cérebro por novos neurônios saudáveis ​​criados em laboratório. Mas a terapia enfrenta um desafio significativo, dada a complexidade do cérebro humano.

“Na regeneração cerebral, temos um problema no que diz respeito ao sistema nervoso central. Você coloca os neurônios no cérebro e eles não sabem para onde ir após o transplante. Além disso, a conectividade entre os neurônios não é restaurada”, explica Rolf. Heumann, chefe do grupo de neuroquímica molecular da Universidade Ruhr Bochum, na Alemanha, e um dos participantes do projeto Magneuron.

Para superar esse desafio, o consórcio interdisciplinar teve a ideia de pré-carregar neurônios em laboratório com nanopartículas magnéticas para que, uma vez implantadas no cérebro, os cientistas pudessem controlar a direção em que os neurônios crescem por meio de ímãs.

Uma das principais diferenças em relação às duas técnicas explicadas anteriormente é que, neste caso, os neurônios dos pacientes não precisam ser geneticamente modificados. "Com os métodos que usamos, tentamos evitar a manipulação genética", explica Heumann. “Usamos nanopartículas que possuem proteínas responsáveis ​​por direcionar o crescimento do neurônio ligado a elas. Essas proteínas são feitas em bactérias, purificadas e anexadas às nanopartículas. Portanto, não é um método genético primário no paciente”, ressalta Heumann.

Os pesquisadores alcançaram vários marcos. "Descrevemos como lidar com as nanopartículas puras e ligar as proteínas a elas. Além disso, descobrimos uma maneira de colocar as nanopartículas em células vivas e manipulá-las uma vez dentro", explica Fabian Raudzus, professor assistente da Universidade de Kyoto, no Japão, que também trabalhou no projeto.

Uma das conquistas mais significativas foi encontrar uma maneira de carregar as nanopartículas em muitas células ao mesmo tempo. “A ideia é que apliquemos um pouco de pressão nas células para que possamos inserir nelas uma quantidade maior de nanopartículas”, diz o médico Sebastian Neumann, da Universidade Ruhr Bochum, na Alemanha, e outro participante do projeto Magneuron. “E essa seria uma abordagem importante para o futuro no que diz respeito ao tratamento dos pacientes”.

Embora o projeto tenha terminado em 2019, alguns dos membros continuam trabalhando neste campo, focando principalmente em encontrar um gradiente magnético estável para controlar as nanopartículas, avaliar os efeitos das nanopartículas a longo prazo e passar de estudos in vitro em células aos organoides.

Os cientistas ainda estão longe de testar a optogenética, sonogenética e magnetogenética nas clínicas, mas as abordagens de neuromodulação estão alimentando grandes esperanças: elas prometem não apenas evitar a cirurgia invasiva, mas também reativar os neurônios danificados e reverter os efeitos de muitos distúrbios neurodegenerativos. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: News-medical.

Estimulação Cerebral Profunda - Entrando na Era da Modulação da Rede Neural Humana

por Michael S. Okun, M.D.

October 9, 2014 - Scribonius Largus, o médico da corte do imperador romano Cláudio, usou um peixe-torpedo elétrico em 50 d.C. para tratar dores de cabeça e gota. Mais de 1000 anos se passaram antes que a ideia de estimulação cerebral terapêutica fosse reacendida. Em 1786, Luigi Galvani demonstrou que ele poderia conduzir eletricidade através dos nervos na perna de um sapo. Mais tarde, Alessandro Volta conduziu a corrente elétrica através de fios e construiu fontes de bateria rudimentares, mas eficazes. No entanto, nenhum desses pesquisadores poderia ter previsto a utilidade de sua tecnologia no tratamento de doenças humanas, aplicando uma corrente elétrica no cérebro humano.

O Prêmio Lasker-Debakey de Pesquisa Médica Clínica deste ano, anunciado em 8 de setembro, reconhece as contribuições de dois pioneiros da estimulação cerebral profunda (DBS): Alim-Louis Benabid, um neurocirurgião, e Mahlon DeLong, um neurologista. Sua pesquisa e sua tradução na prática clínica melhoraram as vidas de mais de 100.000 pessoas com doença de Parkinson ou outros distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos.

Normalmente, as pessoas com doença de Parkinson recebem o diagnóstico na sexta ou sétima década de vida. A idade é o fator de risco mais importante para a doença, e estima-se que 1 a 2% das pessoas com mais de 60 anos de idade sejam afetadas. A deficiência associada à doença de Parkinson decorre de um amplo espectro de sintomas motores (rosto mascarado, voz suave, tremor, caligrafia pequena, rigidez, bradicinesia, distonia, problemas de equilíbrio e passos embaralhados) e sintomas não motores (depressão, ansiedade, apatia, desordem do sono, e dificuldades cognitivas), bem como problemas do sistema nervoso autônomo (disfunção sexual, constipação, problemas gastrointestinais e hipotensão ortostática). De cada três pacientes diagnosticados com doença de Parkinson, um fica desempregado em um ano e a maioria fica desempregada depois de 5 anos. Em média, os pacientes com doença de Parkinson gastarão de US $ 1.000 a US $ 6.000 por ano com medicamentos, e seu risco anual de hospitalização será superior a 30%.

Antes do final dos anos 1960, os pioneiros seccionaram as vias motoras do cérebro humano, e pesquisadores posteriores ablaram intencionalmente muitas regiões de gânglios da base com álcool ou a aplicação de calor. No entanto, essa abordagem encontrou um sucesso limitado, em parte devido à segmentação imprecisa, imprecisa e inconsistente. Além disso, lesões cerebrais bilaterais criadas intencionalmente freqüentemente levavam a déficits irreversíveis na fala, na deglutição e na cognição. Esta abordagem cirúrgica desvaneceu-se em popularidade com a descoberta da levodopa (substituição da dopamina).

Antes da introdução da levodopa, a vida dos pacientes com doença de Parkinson era terrível. Muitos foram internados. Após a levodopa, tornou-se rotina para os pacientes com doença de Parkinson “despertarem” dos estados congelados, e quase todos puderam viver em casa. Os tremores diminuíram, a rigidez diminuiu e muitos pacientes recuperaram a capacidade de andar. No entanto, desafios importantes e inesperados surgiram. As mais preocupantes foram as complicações induzidas por medicamentos relacionadas à dopamina. Os pacientes começaram a relatar flutuações (com o desaparecimento das doses (n.t.: estado “off”), o congelamento (especialmente ao andar) e os movimentos semelhantes a danças (coreia), mais tarde denominados discinesia induzida por levodopa. Muitos relataram tremores que não responderam à farmacoterapia. Além disso, houve uma percepção crescente de que a levodopa não era uma cura e que a doença progrediu apesar do “despertar” milagroso.

No início dos anos 1970, pouco depois da introdução da levodopa, Mahlon DeLong começou a estudar uma área complexa e negligenciada do cérebro. No momento em que DeLong se juntou ao laboratório de Edward Evarts no National Institutes of Health, todas as “coisas boas” (como o córtex motor e o cerebelo) foram atribuídas a outros pesquisadores. Ele estava preso com os gânglios basais. A escassez de conhecimento até mesmo da anatomia e fisiologia normal dessa parte do cérebro não impediu DeLong, que publicou uma descrição seminal dos padrões de atividade elétrica nos neurônios dos gânglios da base dos primatas e uma descrição completa das respostas desses neurônios ao movimento.

Figura 1 (veja na fonte)

DeLong, junto com Garrett Alexander e Peter Strick, quebraram a pesquisa aberta sobre gânglios da base e doença de Parkinson em 1986, quando introduziram a hipótese do circuito segregado - a ideia de que os gânglios basais e áreas associadas do córtex e tálamo poderiam ser divididos em territórios separados, com pequenas conversas funcionais ou anatômicas.1 Essa observação propiciou um novo entendimento das redes neurais humanas, abrindo caminho para a modulação elétrica. Também esclareceu que muitos dos sintomas de doenças neurológicas e neuropsiquiátricas podem estar associados à disfunção em circuitos cerebrais gânglio-basais específicos. DeLong, Hagai Bergman e Thomas Wichmann testaram essa hipótese destruindo o núcleo subtalâmico em um modelo primata da doença de Parkinson e demonstrou melhora nos sintomas da doença.2 Logo depois, a eletricidade foi introduzida como uma abordagem baseada em modulação para os circuitos cerebrais na doença de Parkinson (ver Figura 1). Um neurocirurgião francês, Alim-Louis Benabid, daria o passo corajoso de deixar um fio que pudesse fornecer corrente elétrica contínua dentro de um cérebro humano.

Em 1987, Benabid operou um homem idoso que tinha tremor. Ele já havia criado uma lesão cerebral para tratar esse tremor, mas estava preocupado com os potenciais efeitos adversos associados a fazer o mesmo no outro hemisfério. E assim, em um segundo procedimento, ele abordou o tremor contralateral. Ele passou por uma grande sonda de teste vários centímetros abaixo da superfície do cérebro. Ele sabia de cirurgias anteriores que a estimulação de baixa frequência piorava o tremor e que pulsos mais rápidos o suprimiam. Benabid deixou um neuroestimulador no cérebro do homem. Ele implantou um fio com quatro contatos de metal em sua ponta. Este fio, o cabo DBS, foi então conectado a uma fonte de bateria externa. Benabid e seus colegas programaram o dispositivo usando uma pequena caixa com botões e interruptores de aparência arcaica. Tão simples quanto o sistema, acabou sendo muito poderoso, permitindo que Benabid e Pierre Pollack individualizassem as configurações; os resultados são descritos em vários artigos seminais.3,4

Embora a biologia e os mecanismos que sustentam a terapia com DBS permaneçam incertos, sabemos agora que a função normal do cérebro humano é amplamente mediada por oscilações rítmicas que se repetem continuamente. Essas oscilações podem mudar e modular, afetando as funções cognitivas, comportamentais e motoras. Se uma oscilação for ruim, pode causar um tremor incapacitante ou outro sintoma da doença de Parkinson. Circuitos cerebrais invasores presos em estados de oscilação anormal em muitas doenças tornaram-se candidatos à terapia com DBS. Alterações na neurofisiologia, neuroquímica, estruturas neurovasculares e neurogênese também podem sustentar os benefícios da terapia com DBS.5

Antes do desenvolvimento do DBS terapêutico, neurologistas, neurocirurgiões, psiquiatras e terapeutas de reabilitação trabalhavam em grande parte isolados uns dos outros no tratamento de pacientes com doença de Parkinson. O sucesso da terapia com DBS estimulou a formação de equipes multidisciplinares, cujos membros avaliam candidatos ao DBS e, em conjunto, personalizam a terapia. Essa personalização inclui selecionar, com base nos sintomas, as regiões do cérebro para direcionar e planejar os cuidados pré e pós-operatórios. Embora as equipes de DBS geralmente tenham muitos membros, acredito que o elemento mais importante para o sucesso tenha sido a parceria entre neurologista e neurocirurgião. Portanto, é apropriado que o Prêmio Lasker para terapia DBS tenha sido dado a um neurologista e a um neurocirurgião.

Figura 2 (veja na fonte)

Dispositivos para DBS.
Unidades menores, mais elegantes e com maior eficiência energética estão no horizonte. Melhores projetos de eletrodos permitirão choques mais precisos. O monitoramento em tempo real da fisiologia do circuito neural está direcionando o campo para tecnologias mais inteligentes. A monitoração remota e o ajuste de dispositivos podem se tornar possíveis. Em sua forma atual, no entanto, a tecnologia tem várias limitações. A corrente pode se espalhar para regiões não intencionais do cérebro, causando efeitos colaterais, e o DBS geralmente não trata efetivamente todos os sintomas. Mais comumente, a fonte da bateria para neuroestimuladores é colocada na região subclavicular (ver Figura 2), mas essa configuração tem sido associada a altos riscos de fratura e infecção do eletrodo (n.t.: desconheço).

No entanto, o DBS teve um enorme efeito no tratamento da doença de Parkinson. Também tem sido usado para tratar tremor essencial, distonia e epilepsia e em tratamentos experimentais de transtorno obsessivo-compulsivo, depressão, doença de Alzheimer e síndrome de Tourette (veja gráfico interativo, disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org). A terapia com DBS é geralmente considerada apenas após todos os outros tratamentos terem sido esgotados, mas ao tornar-se “biônica”, forneceu a muitos pacientes uma nova vida. Graças em grande parte às contribuições de dois cientistas extraordinários, entramos na era da modulação da rede neural humana.

Os formulários de divulgação fornecidos pelo autor estão disponíveis com o texto completo deste artigo no NEJM.org.

Este artigo foi publicado em 8 de setembro de 2014, no NEJM.org.
Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: NEJM, com imagens.

O mercado global de neuromodulação previsão de 2015 a 2020 em novo relatório de pesquisa

01 May 2017 - Este relatório estuda o mercado global de neuromodulação de 2015 a 2020. O mercado global de neuromodulação é estimado em US $ 3,65 bilhões em 2015, e está projetado para chegar a US $ 6,20 bilhões em 2020, a um CAGR de 11,2% durante o período de previsão.

O relatório "Mercado de Neuromodulação por Tecnologia (Estimulação Cerebral Profunda, Estimulação Magnética Transcraniana, Estimulação Magnética Transcraniana), por Aplicação (Depressão, Parkinson, Tinnitus, Alzheimer, Epilepsia, Isquemia, Obesidade) - Trends & Global Forecast to 2020" Principais fatores de mercado, restrições e oportunidades.

Procure 84 tabelas de dados de mercado e 32 figuras espalhadas por 182 páginas e em profundidade TOC em "Mercado de Neuromodulação por tecnologia (estimulação cerebral profunda, estimulação medular espinhal, estimulação magnética transcraniana), por aplicação (depressão, Parkinson, zumbido, Alzheimer, epilepsia, Isquemia, Obesidade) - Tendências & Previsão Global até 2020 "

O mercado global de neuromodulação é segmentado com base em tecnologia, aplicação e região.

Com base na tecnologia, o mercado da neuromodulação é segmentado em neuromodulação interna e neuromodulação externa. A neuromodulação interna é ainda segmentada em estimulação da medula espinhal (SCS), estimulação cerebral profunda (DBS), estimulação do nervo vago (VNS), estimulação nervosa sacral (SNS) e estimulação elétrica gástrica (GES).

A neuromodulação externa é categorizada em estimulação nervosa elétrica transcutânea (TENS), estimulação magnética transcraniana (TMS) e estimulação elétrica respiratória (RES).

Com base na aplicação, o mercado de neuromodulação é segmentado em aplicações tecnológicas, como a estimulação da medula espinhal (dor crônica, cirurgia com falha nas costas, isquemia); Estimulação cerebral profunda (doença de Parkinson, tremor, depressão, outros); Estimulação do nervo sacro (incontinência urinária, incontinência fecal); Estimulação do nervo vago (epilepsia, outros); Estimulação elétrica gástrica (gastro paresia, obesidade); Estimulação nervosa elétrica transcutânea (depressão resistente ao tratamento, outros); E estimulação magnética transcraneal (depressão, enxaquecas).

Com base na região, o mercado é dividido na América do Norte, Europa, Ásia-Pacífico e resto do mundo (RoW). O resto da região do mundo compreende América Latina, Oriente Médio e África.

A América do Norte deverá representar a maior parcela do mercado de neuromodulação, seguida pela Europa, Ásia-Pacífico e resto do mundo em 2015.

Fatores como aumento da população geriátrica, aumento da prevalência de doenças neurológicas, forte oferta de produtos oferecidos pelos fabricantes e aplicações ampliadas e novas indicações estão impulsionando o crescimento desse mercado. No entanto, fatores como desfavorável cenário de reembolso e falta de profissionais treinados estão dificultando seu crescimento do mercado.

Alguns dos principais atores no mercado de neuromodulação global incluem a Medtronic, Inc. (EUA), a Boston Scientific Corporation (EUA), a St. Jude Medical, Inc. (EUA), a Synapse Biomedical, Inc. (US), a Nevro Corporation ), Neurosigma, Inc. (EUA), Neuropace, Inc. (EUA), Neuronetics, Inc. (EUA), Cyberonics, Inc. (US) e BioControl Medical (Israel).

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www.marketsandmarkets.com/PressReleases/…ation-devices.asp
www.prnewswire.co.uk/news-releases/neuro…20-511457501.htm Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Whatech.

Neuromodulação – Novos horizontes para Doença de Parkinson

23 janeiro 2017 · Quem já não se deparou na sua família, ou na vizinhança ou ainda no trabalho, ou em reportagens sobre pessoas que começam a apresentar sintomas da Doença de Parkinson? Doença degenerativa do Sistema Nervoso Central que atinge a população da terceira idade e que traz sérias limitações em termos de qualidade de vida a quem a apresenta. De início costumam aparecer sintomas como lentificação das atividades motoras automáticas mas principalmente um tremor de repouso. Sintomas que se manifestam normalmente de um só lado do corpo mas que com passar dos anos se torna inevitavelmente bilateral. Ser visto por um neurologista especializado em movimentos involuntários é essencial.

Em todos os grandes centros existem Neurologistas atualizados e dedicados aos movimentos involuntários. Mas há ainda mais do que isso. Um time capaz de atender, esclarecer, amadurecer bem com quem porta estes sintomas as novas possibilidades de melhorar a qualidade de vida do paciente com a doença de Parkinson. Para isto buscar não somente um neurologista, mas um neurocirurgião funcional, um fisiatra, um psicólogo (doença de Parkinson traz muitas dificuldades cognitivas), um fisioterapeuta, uma fonoaudióloga. Então um time capaz de cuidar e zelar pelos anos que o paciente tem pela frente com qualidade de vida é fundamental. Hoje se discute inclusive qual a melhor estratégia de medicamentos para combater a progressão da doença, e também qual o melhor momento para indicar a colocação do famoso DBS, ou Neuroestimulador e Neuromodulador.

Hoje em dia novas tecnologias tem proporcionado ao neurocirurgião funcional e ao paciente fazer inúmeras combinações que ao longo do dia podem ir se alternando, fazendo com o paciente, o medicamento tomado, e o programa desenhado especificamente para o mesmo possa ser aplicado, mudando como um controle remoto de um sistema eletrônico comum, e o resultado é a mais perfeita noção de controle motor que já se tenha pensado. A esta inovação chamamos de neuromodulação no sentido exato da palavra. Então hoje temos um time que cuida do paciente, um esquema de Drogas antiParkinsonianas adequadas e apropriadas para cada tempo e finalmente um Neuroestimulador que permite possibilidades impensadas anos atrás, mas hoje realidade. Quem se beneficia de tudo isto? O paciente, aquele pelo qual todo o nosso esforço deve ter como objetivo maior… Isto é fazer diferença em uma doença degenerativa, é trazer qualidade de vida a quem sem nenhuma destas ferramentas aplicadas em conjunto perde o gosto pela vida. Não permita que isso aconteça a nenhum dos citados acima, leve esta informação aos confins do país. Fonte: Blog Canção Nova.

Interleaving

Cada vez fico mais convencido da utilidade do "interleaving". Estive pesquisando sobre a disponibilidade de algum algoritmo de procedimentos para um ótimo ajuste dos parâmetros do dbs, particularmente para os modelos atuais da Medtronic (Activa PC, RC, SC;  atenção: modelos Kinetra e Soletra não dispõem desta opção de programação), que facultam essa opção de programação, melindrosa e trabalhosa, e bati com o mesmo algoritmo já postado aqui no passado (ver em Marcadores: algoritmo).

Espero que surja um expert no assunto para expandir o algoritmo acima (que está em corrente, o interleaving só usa voltagem) para o interleaving, o que certamente resultará num diagrama gigante (embora com o fator  frequência mais restrito), dadas as combinações possíveis.

A convicção da importância deste tipo de programação decorre de meu presente estado positivo, que atingiu o climax no sábado passado (23/11), após uma semana cheia, com cerca de 7 sessões de ajuste no consultório do Dr Telmo Reis, com idas e vindas, visão dupla, etc... Neste clímax cheguei a escrever um texto exageradamente eufórico, que não vou publicar porque foi muito precoce. A regulagem não se mostrou perene. É necessário um tempo mais longo para ser estabilizada. Na semana passada voltei a perturbar e, em que pese não manter a mesma euforia, estou bem.

Dentro deste quadro expresso outra convicção: Ser paciente. Não só o paciente, mas o médico também. Anotar todas as regulagens, seus efeitos positivos e negativos, pois a programação do dbs trata-se a princípio de um método de tentativa e erro, e claro, com o uso de um algoritmo, como acima. Ao extrapolar este algoritmo para o interleaving, ele será exponencial. Para ressaltar a importancia da regulagem, e o tempo que isto demandará, extraí da Medtronic o texto abaixo.

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Sessões de programação
Depois de ter se recuperado do procedimento de implante, o médico irá programar o dispositivo para melhor controlar os seus sintomas individuais, minimizando os efeitos colaterais. Você vai voltar para as sessões de acompanhamento para ajustar ainda mais as configurações. Ajustes periódicos fazem parte da rotina da terapia DBS.

Após a programação inicial, as pessoas com tremor podem sentir uma breve sensação de formigamento, e geralmente experimentam alívio de sintomas quase que imediatamente. No entanto, os resultados variam. Pessoas com outros sintomas da doença de Parkinson, muitas vezes não se sentem qualquer sensação, e o efeito total do tratamento pode não ser imediato. Você vai ter melhores resultados após o sistema ter sido afinado para as suas necessidades específicas de controle dos sintomas. Pode levar vários meses para atingir o efeito máximo.

Dependendo do sistema e suas necessidades de terapia, você pode ter um controlador que lhe permitirá ligar o sistema e desligar, ajustar o estímulo, e verificar a bateria. (original em inglês, tradução Hugo)

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Técnica permite tratar epilepsia e obesidade, mas tem custo alto

Imagine a possibilidade de ter implantado no cérebro um aparelhinho de marca-passo capaz de gerar impulsos elétricos que controlem doenças

07.11.2010 | Imagine a possibilidade de ter implantado no cérebro um aparelhinho de marca-passo capaz de gerar impulsos elétricos que controlem doenças e ajam onde os remédios não conseguem dar uma resposta eficiente.

Não se trata de ficção científica, mas de uma técnica conhecida como neuromodulação e que já é utilizada com sucesso para o tratamento de Epilepsia, Mal de Parkinson, quadros de obesidade mórbida, incontinência urinária, surdez e, mais recentemente, vem sendo estudado o uso para o tratamento de depressão, distúrbios alimentares, enxaqueca e paralisia decorrente de derrame e coma prolongado.

De acordo com o neurologista Arthur Cukiert, considerado uma das maiores autoridades nacionais na técnica, as grandes vantagens da neuromodulação residem em dois aspectos: não causa lesões cerebrais e funciona usando a mesma forma de funcionamento do cérebro, ou seja, enviando e recebendo impulsos elétricos. "Em relação ao passado, a neuromodulação não lesa a estrutura cerebral e não precisa ser retirado", explica o médico, garantindo que o pior que pode acontecer é o uso não surtir os resultados desejados.

Os  atuais dispositivos  de neuromodulação são compostos de bateria, chip e microeletrodos, muito pequenos, medindo cerca de 5 centímetros. "Com a ampliação das pesquisas e a descoberta de novos procedimentos, a meta é que essa técnica possibilite a prevenção de sintomas, antes mesmos que eles apareçam", esclarece Cukiert, um dos pioneiros, no Brasil, do uso da neuromodulação para o controle de crises de epilepsia. (segue...) Fonte: Correio da Bahia.