Imunomodulador mostra promessa para a doença de Parkinson em um pequeno estudo

 May 27, 2021 - Immunomodulator Shows Promise for Parkinson Disease in Small Study.

Sargramostim em baixa dose mostra promessa em um pequeno teste inicial

MAY 24, 2021 - O tratamento com uma dose baixa do medicamento imunomodulador sargramostim foi bem tolerado e aliviou os sintomas motores em um pequeno ensaio clínico de pessoas com doença de Parkinson.

Os resultados “fornecem a base para avaliações em maior escala para determinar a eficácia clínica de um regime reduzido de sargramostim na população [de Parkinson]”, de acordo com os pesquisadores.

Com base nos resultados, a Partner Therapeutics, que comercializa sargramostim sob a marca Leukine, está planejando buscar aprovação regulatória para testes clínicos adicionais de sargramostim para Parkinson.

As descobertas foram publicadas no EBioMedicine do The Lancet, no estudo "Segurança, tolerabilidade e perfil de biomarcador imunológico para o tratamento com sargramostim de um ano da doença de Parkinson".

Um dos processos biológicos que se acredita ser o causador da doença de Parkinson é a inflamação anormal no cérebro. Como tal, os tratamentos que reduzem a inflamação atípica têm atraído interesse por seu potencial na doença de Parkinson.

Sargramostim é uma versão feita em laboratório do fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Essa proteína sinalizadora ajuda a coordenar a atividade de várias células do sistema imunológico; De particular relevância, GM-CSF é conhecido por promover a atividade de células T reguladoras, ou Tregs, que podem reduzir a inflamação.

Nos EUA, o sargramostim é aprovado como um tratamento para certas condições em que é benéfico ter diminuído a inflamação, incluindo algumas infecções e certas situações relacionadas a transplantes de órgãos.

Em um estudo anterior, os pacientes com Parkinson receberam uma alta dose da terapia - 6 microgramas (ug) / kg / dia - e os resultados indicaram que o tratamento melhorou a função motora. No entanto, esta dosagem de tratamento também foi associada a eventos adversos, incluindo reações no local da injeção, dor óssea e reações inflamatórias.

Esses resultados levaram os pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Nebraska (UNMC) a realizar um ensaio clínico (NCT03790670) para testar se uma dose mais baixa poderia diminuir a extensão dos eventos adversos.

No ensaio, cinco pessoas com Parkinson foram tratadas com sargramostim em uma dose de 3 ug / kg / dia por cinco dias, seguido por um "período de descanso" de dois dias. Este ciclo continuou por um ano. Todos os participantes do ensaio eram homens caucasianos, 57-69 anos de idade, que haviam sido diagnosticados com Parkinson por três a 15 anos.

Embora os resultados apresentados neste estudo digam respeito apenas aos primeiros cinco pacientes e a um ano de tratamento, o estudo foi estendido para dois anos e o tamanho do estudo foi expandido para 10 pacientes após solicitações de pacientes e investigadores.

Os participantes foram submetidos a avaliações regulares dos sintomas relacionados ao Parkinson, bem como avaliações de segurança.

Os resultados mostraram que a dosagem reduzida de sargramostim foi geralmente bem tolerada. Todos os participantes relataram pelo menos alguns eventos adversos, sendo os mais comuns contagens elevadas de células imunológicas, reações no local da injeção, quedas que levaram a lesões e problemas digestivos como náuseas. Não houve eventos adversos graves considerados relacionados ao tratamento.

Ao comparar o perfil de segurança neste estudo com o anterior (onde os participantes receberam 6 ug / kg / dia), os pesquisadores descobriram que os participantes que receberam a dosagem mais baixa experimentaram eventos adversos menos frequentes e menos graves. Especificamente, os indivíduos que receberam a dosagem mais baixa “experimentaram menos reações no local da injeção e erupções cutâneas, menos dor no peito, parte superior do tronco, parte inferior do tronco e extremidades e menos coceira, dor muscular e fraqueza”, escreveram os pesquisadores.

Ao longo do estudo, três dos cinco participantes experimentaram um abrandamento dos sintomas motores, conforme avaliado pela Movement Disorder Society - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parte III. Os escores de gravidade dos sintomas dos outros participantes não mudaram substancialmente ao longo do tratamento.

As análises estatísticas indicaram que contagens mais altas de células Treg, como resultado do tratamento com sargramostim, foram associadas a maiores benefícios relacionados aos sintomas motores do tratamento. Esta descoberta “ajuda a apoiar a ideia de utilizar Tregs como um alvo terapêutico”, escreveram os pesquisadores.

Eles observaram que o estudo é limitado por seu pequeno tamanho e população de pacientes homogênea, bem como pela falta de um grupo de placebo.

"Pesquisas adicionais são necessárias em um estudo clínico maior antes que conclusões definitivas possam ser feitas sobre a eficácia do medicamento", disse Howard Gendelman, MD, da UNMC e co-autor do estudo, em um comunicado à imprensa.

A Partner Therapeutics está planejando enviar um pedido de novo medicamento experimental (IND) aos EUA. Food and Drug Administration para sargramostim como um tratamento para Parkinson, solicitando permissão regulatória para iniciar os testes clínicos do medicamento para esta indicação.

"Nossa próxima etapa é enviar um IND para a doença de Parkinson e, em seguida, iniciar um estudo multicêntrico de Fase II, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para confirmar esses resultados em uma população maior de pacientes", disse John McManus, chefe de negócios oficial da Partner. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinsons News Today.

A transformação imunológica se mostra promissora para a doença de Parkinson

May 19, 2021 - Uma equipe de pesquisadores da UNMC, trabalhando com a Partner Therapeutics de Lexington, Massachusetts, concluiu um estudo de prova de conceito de 12 meses demonstrando que o tratamento com Leukine® (rhuGM-CSF, sargramostim) para a doença de Parkinson é bem tolerado e seguro. Os sinais e sintomas da doença se mostraram estáveis ​​e as toxicidades secundárias relacionadas ao medicamento estavam quase ausentes.

Os resultados foram publicados na EBioMedicine, um importante jornal de acesso aberto do Lancet que preenche a lacuna entre a pesquisa básica e a clínica.

Os dados se mostraram promissores, de modo que o estudo foi expandido para 24 meses e incluiu outros participantes no estudo estendido.

"O artigo clínico estudou uma droga de primeira geração, onde a progressão da doença foi alterada e a droga administrada com segurança por um ano", disse Howard Gendelman, MD, presidente da UNMC Farmacologia e Neurologia Experimental (PEN) e um dos principais pesquisadores. No entanto, ele adverte que pesquisas adicionais são necessárias em um estudo clínico maior antes que conclusões definitivas possam ser feitas sobre a eficácia do medicamento.

A equipe de pesquisa da UNMC, incluindo Katherine Olson, PhD, R. Lee Mosley, PhD e Pamela Santamaria, MD, completou seu primeiro ensaio clínico com a droga em 2016. Neste primeiro ensaio, os participantes receberam uma dose de 250 microgramas / mm2 Leucina por dia ou placebo por 56 dias. Os pacientes tratados com Leukine apresentaram melhora da função motora em comparação com o placebo. Antes de passar para um estudo maior, os pesquisadores foram encarregados de determinar se uma dose mais baixa do medicamento melhoraria o perfil de segurança, mantendo a eficácia por longos períodos de tempo. O estudo recém-concluído acompanhou cinco pacientes ao longo de 12 meses - todos os pacientes receberam a dose mais baixa.

"A dose foi ajustada para 125 microgramas / mm2 com um regime de cinco dias consecutivos e dois dias livres. Isso era metade da dosagem anterior - e os pacientes foram capazes de tolerar isso muito bem", disse o Dr. Santamaria. "Não houve essencialmente toxicidade com esta dosagem, o que foi uma grande melhoria em relação à nossa investigação anterior."

Esse foi mais um passo na meta final de um tratamento eficaz para o mal de Parkinson, no qual a equipe vem trabalhando há duas décadas.

É importante ressaltar que a função motora melhorada observada em doses mais altas foi mantida, com os pacientes pontuando, em média, melhor nos testes de mobilidade de Parkinson padrão (Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson Parte III) durante o estudo. Os indivíduos melhoraram em média quatro pontos no teste, enquanto com o tratamento padrão os pacientes com Parkinson pioraram em 2,5 pontos no mesmo período. Quando a decisão de estender o estudo foi tomada, todos os sujeitos originais optaram por permanecer no regime de drogas.

"Os tratamentos para a doença de Parkinson, como a terapia de reposição de dopamina, tratam os sintomas, não a doença", disse o Dr. Santamaria. “Após um ano de tratamento neste estudo, nenhum de nossos pacientes progrediu”.

Além disso, foi observada melhora da disfunção imunológica periférica, com aumento do número e da função das células Treg (que regulam outras células do sistema imunológico). Os pesquisadores também descobriram um espectro de novos exames de sangue que podem monitorar doenças.

Notavelmente, este estudo descobriu um biomarcador transformador para este medicamento durante a terapia de longo prazo. Todos os elementos do sistema imunológico estavam envolvidos na potencialização da homeostase cerebral. "Esses testes serviram para equilibrar as respostas ativas de depuração imunológica e, ao mesmo tempo, atenuar a inflamação para afetar a progressão da doença", disse o Dr. Gendelman. Robert Eisenberg participou de um recente estudo com a equipe de Parkinson e toma Leukine há mais de dois anos.

"Quando comecei a tomar o remédio, estava tendo problemas para andar e estava diminuindo rapidamente", disse ele. "Desde que comecei, minha pontuação na Escala Unificada de Parkinson melhorou. Na verdade, estou melhor.

"Em termos leigos, problemas como rigidez, andar corretamente, dificuldade para se levantar de uma cadeira - tudo isso foi muito aliviado", disse o Sr. Eisenberg.

Outro participante do estudo, um homem de quase 50 anos que foi diagnosticado há sete anos, disse que a progressão de sua doença foi detida durante os 24 meses que passou no experimento.

"Meu declínio, que me disseram ser inevitável com a condição, basicamente estabilizou", disse ele.

O participante disse que era importante para ele ajudar os pesquisadores enquanto trabalhavam para identificar um tratamento eficaz para a doença de Parkinson.

Os investigadores ficaram encorajados com os resultados do estudo. "A próxima etapa", disse o Dr. Mosley, "é um estudo multisite completo, de Fase II, controlado por placebo."

"O tratamento parece estar reduzindo a neurodegeneração e a inflamação, que estão associadas à deterioração, nos pacientes do estudo", disse John McManus, diretor de negócios da Partners Therapeutics. "Mais importante, isso está se traduzindo em melhoria na função motora."

Leukine® é um fator estimulador de colônias de macrófagos-granulócitos humanos recombinante, aprovado pela FDA, derivado de levedura (rhu GM-CSF). O GM-CSF é uma proteína natural chamada citocina que desempenha um papel importante na hematopoiese mieloide, imunomodulação e reprogramação celular.

"A indústria está em uma revolução farmacêutica em termos de tratamento imunológico de Parkinson e Alzheimer", disse o Dr. Mosley. "Temos explorado este tratamento por mais de uma década, e este estudo de prova de conceito é um passo empolgante enquanto trabalhamos para controlar os efeitos da doença de Parkinson e melhorar a vida das pessoas." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: University of Nebraska.