Previsão de parâmetros de estimulação cerebral profunda ideal para a doença de Parkinson usando ressonância magnética funcional e aprendizado de máquina

24 May 2021 - Resumo

Normalmente usado para a doença de Parkinson (DP), a estimulação cerebral profunda (DBS) produz benefícios clínicos marcantes quando otimizada. No entanto, avaliar o grande número de configurações de estimulação possíveis (ou seja, programação) requer várias visitas à clínica. Aqui, examinamos se a ressonância magnética funcional (fMRI) pode ser usada para prever as configurações de estimulação ideais para pacientes individuais. Analisamos os dados de 3 T fMRI adquiridos prospectivamente como parte de um estudo observacional em 67 pacientes com DP usando configurações de estimulação ideais e não ideais. A estimulação clinicamente ideal produz um padrão de resposta cerebral fMRI característico marcado pelo envolvimento preferencial do circuito motor. Em seguida, construímos um modelo de aprendizado de máquina prevendo o ideal em comparação com configurações não ideais usando os padrões de fMRI de 39 pacientes com DP com DBS a priori clinicamente otimizado (88% de precisão). O modelo prevê configurações de estimulação ideais em conjuntos de dados invisíveis: pacientes com DP clinicamente otimizados a priori e sem estimulação. Propomos que as respostas do cérebro fMRI à estimulação DBS em pacientes com DP podem representar um biomarcador objetivo da resposta clínica. Após validação adicional com estudos adicionais, esses achados podem abrir a porta para a programação de DBS assistida por imagem funcional.

Introdução
A estimulação cerebral profunda (DBS) tornou-se um padrão de terapia de tratamento para distúrbios do movimento, particularmente doença de Parkinson (DP), tremor essencial e distonia, e está sendo investigada em distúrbios psiquiátricos e cognitivos, incluindo transtorno depressivo maior e doença de Alzheimer1,2. DBS envolve a colocação de um eletrodo para fornecer estimulação elétrica dentro de um circuito neural disfuncional para suprimir a atividade aberrante e / ou conduzir uma rede subativa. Apesar de seus benefícios reconhecidos, o mecanismo terapêutico de ação do DBS permanece incompletamente compreendido1.

O núcleo subtalâmico (STN), um hub integral no circuito do motor, é o alvo mais comum no PD-DBS3. O sucesso do DBS é criticamente dependente da aplicação da dose apropriada de estimulação no melhor local da região-alvo. A programação de DBS, o processo de titulação individual da dose de estimulação elétrica fornecida para alcançar benefícios clínicos máximos, permanece em grande parte um processo de tentativa e erro baseado em observações clínicas imediatas e experiência neurologista4,5. Algumas características clínicas respondem rapidamente à estimulação elétrica no PD-DBS, por exemplo, rigidez e, menos previsivelmente, tremor. Para outras deficiências, incluindo bradicinesia, postura anormal e dificuldades de marcha, onde pode haver benefícios lentos e progressivos, mas também efeitos deletérios, a programação empírica representa um desafio significativo4. Além da DP, a programação é particularmente difícil em pacientes com DBS para indicações como distonia, depressão e doença de Alzheimer, em que a resposta ao DBS normalmente ocorre de forma retardada e pode até estar clinicamente oculta por semanas a meses após o ajuste do parâmetro. Em cada caso, a programação do DBS requer várias visitas clínicas (normalmente a centros de saúde terciários) para testar o grande número de parâmetros possíveis e descobrir o ambiente que produz o maior alívio sintomático com o mínimo de efeitos colaterais4. Esse processo impõe um desgaste significativo de tempo e financeiro aos pacientes e aos sistemas de saúde6. Portanto, há uma necessidade de um marcador fisiológico que possa predizer rápida e precisamente a resposta clínica aos parâmetros DBS e melhorar a eficiência e diminuir a carga das práticas de programação atuais4.

Os avanços nas técnicas de neuroimagem aumentaram nossa compreensão dos efeitos fisiológicos do DBS sobre a atividade dos circuitos cerebrais (Tabela Suplementar 1). Uma vez que a ressonância magnética em pacientes com DBS está sujeita a diretrizes de segurança rígidas7, estudos têm aproveitado conectomas normativos para investigar retrospectivamente regiões e redes cerebrais cuja modulação está associada a benefícios clínicos8. A aquisição de imagens de ressonância magnética funcional prospectiva (fMRI) nesta população de pacientes tem sido amplamente limitada a estudos usando hardware de ressonância magnética abaixo do ideal devido a questões de segurança7. No entanto, avanços recentes estabeleceram a segurança e a viabilidade do uso de várias sequências de ressonância magnética em pacientes com DBS7,9 e permitiram um exame mais detalhado das consequências fisiológicas da aplicação de DBS em circuitos cerebrais específicos. A fMRI está sendo estudada agora para investigar as consequências da estimulação nas redes cerebrais10,11,12,13, mas ainda não foi usada para prever parâmetros de estimulação DBS ideais nem para aumentar diretamente o potencial terapêutico do DBS.

Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia do DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reprodutível do cérebro. Neste trabalho, mostramos que dados prospectivos de fMRI podem identificar padrões de atividade cerebral associados a benefícios clínicos em pacientes com DP, servindo como um biomarcador da eficácia DBS. Usamos fMRI para (1) identificar um padrão reproduzível de resposta do cérebro para estimulação DBS ideal e (2) prever configurações de DBS ideais com base nesses padrões de resposta do cérebro com um algoritmo de aprendizado de máquina (ML). Este algoritmo foi treinado em pacientes com DP já otimizados e testado em dois novos conjuntos de dados: um grupo de pacientes com DP otimizado para estimulação definida clinicamente a priori e um grupo de pacientes com DP sem estimulação.

Resultados
Com base em publicações anteriores que descrevem a segurança e a viabilidade da ressonância magnética em pacientes com DBS7,9,14,3 T dados de fMRI foram adquiridos prospectivamente ao longo de 203 sessões de fMRI (n = 67 pacientes com PD-DBS, Fig. 1, Tabela 1 ) Uma vez que STN é o alvo mais comum para DBS no tratamento de DP, recrutamos principalmente pacientes STN-DBS (n = 62). Também incluímos pacientes com DBS de globo pálido interno (GPi) (n = 5), que é um segundo local de estimulação comumente usado, para avaliar se diferentes alvos de PD-DBS também poderiam contribuir para o modelo de ML (Tabela 1). Cada sessão teve 6,5 min de duração e empregou um paradigma de ciclagem DBS-ON / OFF de 30 s repetido seis vezes em que a estimulação DBS unilateral esquerda foi administrada em contatos ou tensões específicos do paciente, clinicamente definidos ideais e não ótimos (Fig. 1C) . Conforme relatado anteriormente15, isso foi feito para diferenciar entre as alterações do sinal BOLD unilateral e contralateral, bem como para tentar imitar a programação do DBS, o que geralmente envolve a avaliação de um eletrodo de cada vez. Os dados de fMRI adquiridos foram pré-processados ​​usando um pipeline estabelecido que executou movimento e correção de tempo de corte (Fig. 2). O sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) foi extraído de 16 regiões de interesse motoras e não motoras (ROIs) determinadas a priori com base na literatura existente de PET e SPECT16,17,18,19 e nossa experiência com efeitos adversos (por exemplo, problemas de fala e distúrbios visuais) com configurações não ideais durante DBS fMRI20. Dado que estudos de fMRI foram realizados de forma incomum devido a questões de segurança, PET e SPECT informaram amplamente nossas escolhas de ROIs. Os valores t absolutos (alterações BOLD) foram normalizados por valores t médios positivos em áreas presumivelmente envolvidas em estimulação não ideal. Isso foi feito para comparar os valores t de DBS-ON de resposta BOLD vs. DBS-OFF de cada ROI entre os pacientes e para levar em conta os efeitos adversos - uma consideração importante, dado que o objetivo da programação do DBS é maximizar os benefícios do motor enquanto minimiza os efeitos adversos. Alterações BOLD normalizadas (recursos) de 39 pacientes clinicamente otimizados a priori (n = 35 STN-DBS e n = 4 GPi-DBS) e sua marcação binária associada (ideal vs. não ideal) foram usados ​​como entrada para treinar o modelo de ML (Fig. 2, Tabela 1). Configurações de DBS clinicamente ideais foram obtidas usando algoritmos publicados4,5. Posteriormente, dois conjuntos de dados fMRI invisíveis (n = 9 para cada conjunto de dados) - adquiridos com diferentes contatos ativos ou tensões - foram alimentados no modelo de ML treinado para fins de validação. A capacidade do modelo para determinar se uma configuração de DBS era ideal ou não ideal de acordo com o padrão de fMRI correspondente foi avaliada (Fig. 2). (segue…) Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Nature.

Um paciente DBS implantado com eletrodos DBS ativos e totalmente internalizados bilaterais direcionados ao STN. O cabo DBS (Medtronic 3387) tem quatro contatos (largura = 1,5 mm) espaçados 1,5 mm. Usando o programador DBS portátil, a programação DBS envolve a titulação da corrente fornecida ajustando vários parâmetros (isto é, contato do eletrodo, tensão, frequência e largura de pulso) a fim de fornecer o melhor alívio dos sintomas. B Imagem coronal ponderada em T1 demonstrando um paciente com DP com eletrodos DBS totalmente internalizados e ativos (azul) implantados no STN. Paradigma de projeto de bloco C fMRI usado durante a aquisição de dados 3 T fMRI. Enquanto o paciente estava deitado no scanner, a estimulação DBS unilateral (esquerda) foi ligada e desligada a cada 30 s por seis ciclos. O ciclo ON / OFF do DBS foi sincronizado manualmente para a aquisição de fMRI. Cada sequência de fMRI foi adquirida em contatos ou tensões ideais (verde) ou não ideais (vermelho). Neste exemplo, os quatro contatos foram selecionados com fMRI; o contato clinicamente ideal a priori (marcado em verde) e os contatos não ideais (marcado em vermelho) são mostrados. Estimulação cerebral profunda DBS, ressonância magnética funcional fMRI, doença de Parkinson.