1º paciente dosado no estudo de Fase 2 da terapia de Parkinson VTX3232

Estudo baseado em Connecticut recrutando pacientes com Parkinson precoce

10 de Setembro de 2024 - O primeiro paciente com doença de Parkinson precoce foi dosado no ensaio clínico de Fase 2a da Ventyx Biosciences da terapia de Parkinson VTX3232, um medicamento oral projetado para reduzir a inflamação bloqueando a atividade da proteína NLRP3.

O estudo ainda está recrutando pacientes em seu único local em New Haven, Connecticut. Os dados de primeira linha são esperados em 2025.

"Estamos entusiasmados em iniciar este estudo de VTX3232 em pacientes com doença de Parkinson precoce", disse Mark Forman, MD, PhD, diretor médico da Ventyx, em um comunicado à imprensa da empresa. "Há um corpo convincente de evidências" que apóiam o mecanismo por trás do tratamento, disse ele.

O ensaio clínico, um estudo aberto (NCT06556173), visa avaliar a segurança e a tolerabilidade da VTX3232 em cerca de 10 pessoas com doença de Parkinson idiopática (de causa desconhecida) em estágio inicial, que nunca receberam estimulação cerebral profunda. Os pacientes receberão a terapia oral por 28 dias e serão acompanhados por 14 dias.

O estudo também avaliará a farmacocinética da terapia de Parkinson, ou o movimento de um medicamento para dentro, através e para fora do corpo, e a farmacodinâmica, ou seus efeitos no corpo, bem como o impacto nos biomarcadores da doença. Além disso, a imagem PET explorará a ativação da microglia, as células imunes residentes no cérebro, que se acredita desempenharem um papel fundamental na inflamação cerebral no contexto do Parkinson. A imagem PET usa moléculas radioativas, ou traçadores, para ajudar a visualizar tecidos e órgãos dentro do corpo.

"Essas medidas podem fornecer informações iniciais sobre o potencial da VTX3232 para interromper os processos da doença de Parkinson", disse Forman.

A terapia de Parkinson tem como alvo o NLRP3

VTX3232 é um inibidor de NLRP3 que poderia ser usado para condições neuroinflamatórias e neurodegenerativas, incluindo Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose múltipla, de acordo com a Vertex.

A proteína NLRP3 é um componente do inflamassoma, um complexo multiproteico que, quando ativado, desencadeia uma resposta inflamatória potente, com as células liberando uma molécula de sinalização inflamatória chamada interleucina-1 beta para ajudar a combater infecções.

As evidências sugerem que, no Parkinson, o inflamassoma NLRP3 promove inflamação no cérebro e contribui para a progressão da doença. Espera-se que VTX3232 forneça benefícios contra esses processos, bloqueando o NLRP3 no sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal).

Em um estudo de Fase 1 com voluntários adultos saudáveis, VTX3232 foi bem tolerado, sem efeitos colaterais graves relatados.

A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR), o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal, estava disponível para alguns participantes. Os dados mostraram que a VTX3232, quando administrada na dose de 3 mg / dia, atingiu níveis suficientes no sangue e no LCR para reduzir a produção de IL-1beta em pelo menos 50%. Uma redução de 90% ou mais foi observada quando a dose aumentou para 40 mg / dia. Fonte: Parkinsons News Today.

Quebrando o ciclo de inflamação na doença de Parkinson

15 de julho de 2024 - Halia Therapeutics, NodThera e Gain Therapeutics têm como alvo processos neuroinflamatórios na esperança de modificar o curso da progressão do Parkinson.

Prevenir ou reverter a neuroinflamação pode ser a próxima fronteira clínica no tratamento da doença de Parkinson, de acordo com pesquisas recentes e especialistas familiarizados com a biologia do fenômeno.

Várias empresas biofarmacêuticas – incluindo NodThera, Halia Therapeutics, Gain Therapeutics e Olatec – estão com o objetivo de interromper o ciclo neuroinflamatório que contribui para o Parkinson.

A neuroinflamação também despertou o interesse dos pesquisadores do Alzheimer, com empresas como Vigil Neuroscience e Cerevance visando a proteína TREM2 e o gene KCNK13, respectivamente.

"Esta é uma das maneiras pelas quais o campo está se movendo agora", disse Alan Watt, presidente e diretor científico da NodThera. "O componente anti-inflamatório – não apenas no Parkinson, mas em todas essas doenças neurodegenerativas – está agora sendo reconhecido como um fator-chave da progressão."

O loop sem fim

Embora as pessoas pensem em grande parte na inflamação como a resposta protetora do corpo à infecção ou trauma, quando se trata de Parkinson, "o que nos interessa é quando a inflamação dá errado", disse Watt à BioSpace.

A inflamação crônica de baixo grau pode danificar os neurônios do cérebro e causar morte celular, explicou ele, acrescentando que a NodThera espera intervir e bloquear isso com terapia.

A inflamação crônica "desempenha um papel em quase todas as doenças crônicas que você pode pensar", concordou David Bearss, CEO da Halia Therapeutics.

NodThera e Halia estão entre as empresas que exploram candidatos a medicamentos que têm como alvo o inflamassoma NLRP3, um contribuinte para muitas doenças neurodegenerativas. O NLRP3 é uma espécie de primeiro respondedor que pode notificar o resto do corpo quando algo está errado no cérebro, desencadeando a microglia para estimular a resposta inflamatória para cuidar do problema, disse Bearss. No entanto, nem sempre existe um problema.

"Quando as células são ativadas e recrutadas para tentar encontrar algo, se não conseguem encontrar um problema, elas realmente criam o problema", explicou Bearss. "Eles vão dizer: 'Fui chamado para vir aqui por um motivo. Deve haver algo errado'".

Essa resposta então fica presa em um ciclo, tornando-se mais forte com o tempo e levando a condições neurodegenerativas, disse ele. "Nos últimos 10 anos, começamos a perceber que a sinalização inflamatória crônica no cérebro impulsiona condições [neurodegenerativas]. Não há nada de bom que aconteça quando você tem inflamação no cérebro."

Quebrando o ciclo inflamatório

Halia está investigando um inibidor NEK7/NLRP3 que poderia quebrar o ciclo inflamatório crônico. NEK7 é uma proteína envolvida na montagem do inflamassoma NLRP3 que desencadeia a inflamação crônica. Estudos de fase I mostraram que este candidato a droga poderia impedir a montagem do inflamassoma e ajudar a desmontar os complexos de inflamassoma totalmente formados na doença de Parkinson.

Ao encerrar esse processo, a progressão da doença poderia ser interrompida – e talvez até revertida, disse Bearss. "Estamos muito encorajados pela ideia de que eliminar essa sinalização crônica pode ser capaz de não apenas parar a progressão da doença, mas até mesmo permitir que o cérebro comece a se reparar."

Parar o NLRP3 e a disfunção microglial também é o objetivo da NodThera, que relatou os resultados da Fase II de seu inibidor NLRP3 em março. Pacientes em todos os estágios da doença de Parkinson receberam a droga por 28 dias; amostras de sangue e líquido cefalorraquidiano colhidas no dia 28 mostraram os níveis químicos inflamatórios muito abaixo dos do dia 1 – perto dos de adultos idosos saudáveis sem doença de Parkinson. Reduções também foram observadas nos marcadores neurodegenerativos, cadeia leve de neurofilamentos e TREM2 solúvel.

Bearss e Watt observaram que mais pesquisas são necessárias para determinar se qualquer uma das drogas pode reverter os sintomas motores do Parkinson. A próxima ambição da NodThera é outro estudo de Fase II para rastrear sintomas motores por seis meses. "No mínimo, esperamos estar em uma espécie de progressão lenta. Na melhor das hipóteses, você adoraria estar em uma progressão de espera – ou até mesmo ver algum tipo de neurorregeneração realmente acontecendo e melhorar a sintomatologia", disse Watt.

Bearss enfatizou o potencial de quebrar o ciclo neuroinflamatório. "Há dados saindo agora que se... você pode quebrar esse ciclo, nosso corpo e nosso cérebro têm uma maneira de se reparar que acho que ainda não entendemos completamente", disse ele.

Visando GBA1 na doença de Parkinson

Outra maneira de possivelmente parar a neuroinflamação na doença de Parkinson é visando uma enzima lisossomal chamada glucocerebrosidase (GCase). A versão disfuncional dessa enzima é resultado de mutações no gene GBA1, que é o principal fator de risco genético para o desenvolvimento de Parkinson, de acordo com Joanne Taylor, vice-presidente sênior de pesquisa da Gain Therapeutics. A Gain está desenvolvendo o GT-02287, um modulador de proteína alostérica que restaura a função da GCase.

"Mostramos em vários modelos pré-clínicos da doença de Parkinson que, visando a GCase e corrigindo sua função com o GT-02287, podemos abordar muitas das características fisiopatológicas a jusante vistas na doença de Parkinson GBA1", disse Taylor à BioSpace por e-mail.

Modificação da doença é o futuro

Modificar o curso da doença em vez de tratar os sintomas é o futuro do tratamento do Parkinson, concordaram os pesquisadores.

"Se você olhar para o mercado de Parkinson agora, não há terapias modificadoras de doenças", disse Watt. "Tudo está lá para tratar os sintomas. Eles aumentam a dopamina e trazem alívio para as pessoas, e isso é certamente um alívio. Mas o que eles não fazem é mudar o curso da doença."

A abordagem modificadora da doença poderia se estender ao tratamento de pacientes antes que a doença se apresentasse, previu Taylor. "À medida que continuamos a entender cada vez mais sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao processo da doença, somos capazes de visar esses mecanismos específicos... O sonho é poder eventualmente tratar futuros pacientes antes que a doença se manifeste para que os pacientes nunca desenvolvam as características clínicas que associamos à doença." Fonte: Biospace.

FDA favorece ensaio de Fase 2 de ZYIL1 oral em pacientes de Parkinson

A terapia potencial visa combater a inflamação cerebral e proteger as células nervosas

December 20, 2023 - A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA deu luz verde à Zydus Lifesciences para conduzir um ensaio de Fase 2 do ZYIL1, um inibidor oral de NLRP3 – uma proteína que está ligada à inflamação cerebral, ou neuroinflamação – em pessoas com doença de Parkinson.

O ensaio avaliará a segurança e tolerabilidade do ZYIL1, bem como sua farmacocinética e farmacodinâmica, em pacientes. A farmacocinética refere-se ao movimento de um medicamento para dentro, através e para fora do corpo, enquanto a farmacodinâmica analisa os efeitos de um composto no corpo.

“Nossa equipe está desenvolvendo uma nova abordagem modificadora da doença através da inibição da ativação do inflamassoma NLRP3 com ZYIL1, o que poderia potencialmente reduzir a neuroinflamação e a neurodegeneração em pacientes que sofrem da doença de Parkinson”, disse Pankaj R. Patel, presidente da Zydus, em um comunicado. comunicado de imprensa da empresa.

O ensaio clínico de ZYIL1 em Parkinson segue um em andamento em pacientes com ELA

A proteína NLRP3 funciona como um sensor dentro das células para uma ampla gama de sinais de perigo, incluindo patógenos e outros agentes nocivos. Uma vez detectada uma ameaça, ela desencadeia a formação de um inflamassoma, um complexo molecular envolvido em respostas inflamatórias.

Embora isto seja fundamental para o sistema imunitário se defender contra ameaças, a sobreactivação da proteína NLRP3 pode levar à inflamação cerebral em pessoas com doenças como Parkinson, Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

Zydus relata que sua terapia experimental entrou no cérebro e no líquido cefalorraquidiano (o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal) em estudos pré-clínicos em camundongos, ratos e primatas não humanos.

Sua eficácia no direcionamento da proteína NLRP3 e na supressão da inflamação também foi validada em modelos pré-clínicos de neuroinflamação e doença de Parkinson, observou a empresa, com segurança razoável demonstrada.

Dois ensaios de Fase 1 realizados na Índia testaram a segurança e tolerabilidade do ZYIL1 administrado em doses únicas (NCT04731324) e múltiplas (NCT04972188) em um total de 48 adultos saudáveis.

Os resultados destes estudos mostraram que ZYIL1 foi bem tolerado até uma dose única de 400 mg e em doses múltiplas de até 100 mg, tomadas duas vezes ao dia durante 14 dias.

A terapia candidata está atualmente sendo avaliada em um ensaio de Fase 2 (NCT05981040) em pessoas com ELA. O ensaio, em curso num único local na Índia, está actualmente a recrutar pacientes adultos elegíveis.

ZYIL1 também mostrou boa segurança e tolerabilidade em um pequeno estudo de prova de conceito de Fase 2 (NCT05186051) em pacientes com uma condição inflamatória hereditária rara chamada síndrome periódica associada à criopirina, tratados com cápsulas de 50 mg duas vezes ao dia durante sete dias.

O tratamento potencial recebeu o status de medicamento órfão nos EUA para esta síndrome, uma designação que visa incentivar o desenvolvimento de terapia para doenças raras e graves por meio de benefícios como sete anos de exclusividade de mercado e isenção de taxas de inscrição na FDA. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Parkinson News Today.