As mitocôndrias mantêm as células cerebrais vivas - ajudá-las a funcionar sem problemas pode proteger contra a doença de Parkinson

29 de agosto de 2024 09:48 - Em 1817, um médico britânico chamado James Parkinson publicou An Essay on the Shaking Palsy, descrevendo pela primeira vez casos de uma doença neurodegenerativa agora conhecida como doença de Parkinson. Hoje, a doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum em EUA. Afeta cerca de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas no mundo todo.

O tremor característico em pacientes com a doença é o resultado da morte de células cerebrais que controlam o movimento. Até o momento, não há tratamentos disponíveis que possam parar ou desacelerar o morte dessas células.

Somos pesquisadores que estudam a doença de Parkinson. Por mais de uma década, nosso laboratório tem investigado o papel que as mitocôndrias – as usinas de energia que alimentam as células – desempenham no Parkinson.

Nossa pesquisa identificou uma proteína-chave que pode levar a novas tratamentos para a doença de Parkinson e outras condições cerebrais.

Dinâmica mitocondrial e neurodegeneração

Ao contrário das usinas de energia reais, que são definidas em tamanho e localização, as mitocôndrias são bastante dinâmicas. Elas mudam constantemente em tamanho, número e localização, viajando entre muitas partes diferentes do as células para atender a diferentes demandas. Essas dinâmicas mitocondriais são vitais não apenas para a função das mitocôndrias, mas também para a saúde das células em geral.

Uma célula é como uma fábrica. Vários departamentos devem trabalhar perfeitamente juntos para operações tranquilas. Como muitos processos importantes se interconectam, a dinâmica mitocondrial prejudicada pode causar um efeito dominó entre os departamentos e vice-versa. O mau funcionamento coletivo em diferentes partes da célula eventualmente leva à morte celular.

As mitocôndrias produzem a energia que alimenta as células. OpenStax, CC BY-SA

Estudos emergentes têm vinculado desequilíbrios em processos mitocondriais a diferentes doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. Em muitos distúrbios neurodegenerativos, certos fatores relacionados à doença, como proteínas tóxicas e neurotoxinas ambientais, interrompem a harmonia da fusão e divisão mitocondrial.

A dinâmica mitocondrial prejudicada também derruba os processos de limpeza e reciclagem de resíduos da célula, levando a um acúmulo de proteínas tóxicas que formam agregados prejudiciais dentro da célula. No Parkinson, a presença desses agregados proteicos tóxicos é uma marca registrada da doença.

Visando mitocôndrias para tratar Parkinson

Nossa equipe levantou a hipótese de que restaurar a função mitocondrial por meio da manipulação de sua própria dinâmica poderia proteger contra disfunção neuronal e morte celular. Em um esforço para restaurar a função mitocondrial no Parkinson, nós direcionamos uma proteína-chave que controla a dinâmica mitocondrial chamada proteína relacionada à dinamina 1, ou Drp1. Naturalmente abundante nas células, essa proteína viaja para as mitocôndrias quando elas se dividem em tamanhos menores para maior mobilidade e qualidade controle. No entanto, muita atividade de Drp1 causa divisão excessiva, levando a mitocôndrias fragmentadas com função prejudicada.

Usando diferentes modelos de laboratório de Parkinson, incluindo culturas de células neuronais e modelos de ratos e camundongos, descobrimos que a presença de toxinas ambientais e proteínas tóxicas ligadas ao Parkinson fazem com que as mitocôndrias se tornem fragmentadas e disfuncionais. A presença delas também coincidiu com o acúmulo dessas mesmas toxinas proteínas, piorando a saúde das células neuronais até que elas eventualmente começaram a morrer.

Também observamos mudanças de comportamento em ratos que prejudicaram seus movimentos. Ao reduzir a atividade do Drp1, no entanto, fomos capazes de restaurar as mitocôndrias à sua atividade e função normais. Seus neurônios estavam protegidos de doenças e capazes de continuar funcionando.

Em nosso estudo de 2024, descobrimos um benefício adicional de direcionar Drp1.

Nós expusemos células neuronais ao manganês, um metal pesado ligado à neurodegeneração e a um risco aumentado de parkinsonismo. Surpreendentemente, descobrimos que o manganês era mais prejudicial ao sistema de reciclagem de resíduos da célula do que às suas mitocôndrias, causando acúmulo de proteínas tóxicas antes que as mitocôndrias se tornassem disfuncionais. A inibição do Drp1, no entanto, fez com que o sistema de reciclagem de resíduos voltasse à ação, limpando proteínas tóxicas apesar da presença de manganês.

Nossas descobertas indicam que inibir Drp1 de mais de uma via pode proteger as células da degeneração. Agora, identificamos alguns compostos aprovados pela FDA que têm como alvo Drp1 e os estamos testando como tratamentos potenciais para Parkinson. Fonte: Theconversation.

Transplante de mitocôndrias é promissor em modelos de laboratório de Parkinson

Mitocôndrias funcionais intactas vistas como estratégia terapêutica para o tratamento de doenças

Uma imagem das mitocôndrias, um componente das células que fornecem energia às células e são essenciais para a saúde celular.

16 de abril de 2024 - Um novo tratamento que entrega mitocôndrias saudáveis a células nervosas danificadas mostrou-se promissor em modelos celulares e animais da doença de Parkinson, mostra um estudo.

"Os resultados do estudo fornecem evidências de que o transplante de mitocôndrias pode ser desenvolvido como uma nova terapêutica para Parkinson", escreveram os pesquisadores em "O transplante mitocondrial exibe efeitos neuroprotetores e melhora os déficits comportamentais em um modelo animal da doença de Parkinson", que foi publicado na Neurotherapeutics.

As mitocôndrias são a casa de força das células, estruturas celulares essenciais para a geração de energia. As células nervosas, que precisam de energia para a tarefa ocupada de enviar sinais elétricos, são especialmente sensíveis a danos mitocondriais e a pesquisa mostrou que a disfunção mitocondrial é um fator-chave da doença de Parkinson.

Estudos recentes mostraram que as células às vezes podem absorver mitocôndrias saudáveis de fora de uma célula e essa captação é particularmente pronunciada em células danificadas. Este achado levantou a possibilidade de realizar um "transplante mitocondrial" para fornecer mitocôndrias novas e saudáveis para células com mitocôndrias danificadas.

Danos ao DNA mitocondrial ligados à disseminação da neurodegeneração

Transplante de mitocôndrias

Aqui, cientistas na Coreia testaram essa ideia em modelos de laboratório da doença de Parkinson.

"Com o acúmulo de evidências de transferência mitocondrial, o transplante de mitocôndrias funcionais intactas tem recebido atenção como uma estratégia terapêutica atraente para o tratamento de várias doenças", escreveram os pesquisadores, que disseram que a estratégia se mostrou promissora em modelos de laboratório de danos cerebrais.

Para seus experimentos, os pesquisadores usaram mitocôndrias saudáveis de células-tronco no tecido do cordão umbilical humano. Estas mitocôndrias saudáveis são referidas como PN-101.

Uma característica do Parkinson é a disfunção da produção de dopamina, ou células nervosas dopaminérgicas, no cérebro. Em experimentos em modelos de células humanas, os pesquisadores mostraram que as células dopaminérgicas danificadas poderiam absorver mitocôndrias PN-101 saudáveis, como esperado.

Experimentos posteriores mostraram que o tratamento com PN-101 reduziu os sinais de danos em células nervosas dopaminérgicas. Também reduziu os marcadores de inflamação. Acredita-se que o aumento da inflamação no cérebro, chamado neuroinflamação, esteja envolvido na progressão do Parkinson.

Em seguida, os cientistas testaram o PN-101 em um modelo de camundongo com Parkinson que foi induzido por dar aos camundongos uma substância química tóxica para os neurônios dopaminérgicos. As mitocôndrias terapêuticas foram administradas por injeção na corrente sanguínea.

O tratamento com PN-101 levou a melhorias na função motora no modelo de camundongo. Análises do cérebro dos camundongos sugeriram que o transplante mitocondrial também ajudou a reduzir a inflamação e evitar a morte de células nervosas dopaminérgicas.

"Neste estudo, demonstramos que o transplante mitocondrial melhorou o dano às células dopaminérgicas e a neuroinflamação in vitro [em pratos] e in vivo [em animais vivos]", disseram os cientistas. "Esses resultados sugerem que o PN-101 pode ser um potencial tratamento terapêutico contra [a doença de Parkinson], mediando os efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios." Fonte: Parkinsons NewsToday.

Restaurar as mitocôndrias do cérebro pode retardar o envelhecimento e acabar com a demência

8 March 2023 - Restoring the brain’s mitochondria could slow ageing and end dementia.

'É extremamente complexo': os cientistas que trabalham para derrotar o Parkinson

Pesquisa em células produtoras de dopamina e proteínas nocivas entre os esforços para encontrar um tratamento de longo alcance

Fri 7 Oct 2022 - Foi enquanto assistia ao Desafio Universitário que o médico suspeitou pela primeira vez de algo errado com Jeremy Paxman. Normalmente altamente animado, o apresentador de TV estava menos efusivo e exuberante do que o habitual. Ele havia adquirido o que os especialistas da área chamam de “máscara de Parkinson”.

Paxman foi formalmente diagnosticado com doença de Parkinson no hospital depois que ele desmaiou enquanto passeava com seu cachorro e se viu no hospital. Lá, lembrou Paxman em um documentário da ITV, o médico entrou e disse: “Acho que você tem Parkinson”. Para Paxman, pelo menos, a notícia veio do nada.

O Parkinson foi descrito pela primeira vez em textos médicos há mais de 200 anos, mas ainda não há cura. É uma condição comum, principalmente em pessoas com mais de 50 anos. Cerca de 1 em cada 37 pessoas no Reino Unido será diagnosticada em algum momento de sua vida. Os medicamentos existentes visam controlar os sintomas dos pacientes, em vez de retardar ou interromper a progressão da doença. Mas os cientistas fizeram progressos na compreensão do distúrbio neurodegenerativo. A esperança agora é que as terapias revolucionárias estejam finalmente no horizonte.

“Parkinson é uma condição extremamente complexa e provavelmente não há cura única”, diz Katherine Fletcher, gerente de comunicações de pesquisa do Parkinson’s UK. “É a perda progressiva de células produtoras de dopamina no cérebro. Se você quiser retardar ou parar a condição, de alguma forma você precisa proteger essas células ou talvez até regenerar essas células no cérebro. Esse é o objetivo final.”

Por que as células cerebrais morrem no Parkinson ainda é desconhecida. A condição atinge uma região do cérebro chamada substância negra, onde os neurônios produzem uma substância química chamada dopamina. A perda dessas células cerebrais faz com que a dopamina caia, e isso impulsiona a maioria dos problemas que o paciente experimenta. Não é um declínio rápido: normalmente, os pacientes só percebem os sintomas quando cerca de 80% das células nervosas da substância negra falharam.

Embora existam sintomas comuns, o Parkinson afeta as pessoas de maneira muito diferente. Os problemas mais proeminentes são tremores, dificuldade em andar e músculos rígidos, mas mais de 40 sintomas são reconhecidos. Perda de sono, problemas de equilíbrio, memória fraca, ansiedade, depressão, perda de olfato, constipação – a lista continua. Os músculos faciais são frequentemente afetados, levando à “máscara de Parkinson”. O impacto não deve ser subestimado: as pessoas podem parecer vazias e sem emoção, independentemente do que estão sentindo por dentro.

O principal tratamento para o Parkinson visa aumentar os níveis de dopamina no cérebro. A droga, levodopa, tende a ser tomada com outros medicamentos para fazê-la funcionar por mais tempo com menos efeitos colaterais. No entanto, nem todos os pacientes respondem aos medicamentos e, em alguns casos, os médicos realizam cirurgias para inserir eletrodos profundamente no cérebro. Pulsos elétricos disparados de um implante no peito podem aliviar tremores e outros sintomas.

Terapias muito mais radicais estão em ensaios clínicos. Médicos japoneses estão monitorando sete pacientes que tiveram milhões de neurônios produtores de dopamina implantados nas regiões mais afetadas do cérebro. Os neurônios foram feitos reprogramando células-tronco em laboratório. Os resultados do julgamento devem sair em breve.

Outras abordagens visam proteínas problemáticas envolvidas no distúrbio. Um, chamado alfa-sinucleína, é encontrado em aglomerados dentro dos neurônios de pessoas com Parkinson. Muitos pesquisadores acreditam que isso contribui para a doença e impulsiona sua disseminação pelo cérebro. Mas enquanto os cientistas tentaram limpar a alfa-sinucleína com infusões de anticorpos sintéticos, os testes até agora não mostraram nenhum benefício.

O trabalho deste ano de Alice Chen-Plotkin, professora de neurologia da Universidade da Pensilvânia, aponta para outra rota potencial para o tratamento do Parkinson. Sua equipe descobriu que a alfa-sinucleína funciona com uma proteína chamada GPNMB para entrar nos neurônios. Eles agora estão analisando se a redução dos níveis de GPNMB afeta a disseminação da alfa-sinucleína. “Se este for o caso, esperamos que a diminuição dos níveis de GPNMB, ou o bloqueio de sua capacidade de interagir com a alfa-sinucleína, possa impedir que a alfa-sinucleína anormal se espalhe de áreas afetadas do cérebro para áreas saudáveis ​​do cérebro em humanos." ela disse.

Outros esforços estão focados no papel das mitocôndrias, as pequenas estruturas semelhantes a baterias que ficam dentro das células vivas. Estudos sugerem que o mau funcionamento das mitocôndrias é um importante fator de Parkinson em estágio inicial. “Há evidências muito fortes de disfunção mitocondrial em todos os diferentes tipos de Parkinson”, disse Oliver Bandmann, professor de neurologia de distúrbios do movimento da Universidade de Sheffield.

Um estudo recente liderado por Bandmann analisou se um medicamento que aumenta as mitocôndrias usado para tratar uma doença hepática rara poderia ser reaproveitado para ajudar pessoas com Parkinson. O estudo descobriu que a droga, UDCA, era segura e melhorava a função das mitocôndrias no cérebro das pessoas. A análise sofisticada da marcha dos participantes do estudo também encontrou sinais promissores de melhora, embora Bandmann diga que um estudo maior e mais longo é necessário para confirmar qualquer benefício. “Na minha opinião, é muito provável que pacientes com distúrbios neurodegenerativos acabem em um coquetel de drogas – drogas que resgatam a função mitocondrial, que reduzem a agregação de alfa-sinucleína e assim por diante”, disse ele.

Enquanto os esforços para descobrir novos medicamentos continuam, os pacientes estão sendo incentivados a se exercitar se puderem, em meio a evidências de que a atividade física pode ajudar as pessoas a controlar seus sintomas e até proteger o cérebro. “Parece realmente benéfico, por isso incentivamos as pessoas a se exercitarem”, disse Fletcher. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: The Guardian.

Pesquisadores mostram processo de controle de proteínas que dá errado na doença de Parkinson

March 24, 2022 - Researchers show protein controls process that goes awry in Parkinson’s disease 

A inteligência artificial está eliminando os principais genes que levam aos sintomas de Parkinson

Os cientistas do PD-MitoQUANT estão estudando como a degradação da função mitocondrial das células está implicada na doença de Parkinson. As ferramentas desenvolvidas pela SME geneXplain os estão ajudando a fazer isso.

Os pesquisadores acham que estudar disfunções nas mitocôndrias pode levar a novos alvos para medicamentos para DP. Imagem de Kateryna Kon via Shutterstock

07 January 2022 - A mitocôndria é a parte geradora de energia de uma célula e parece que na doença de Parkinson (DP), as mutações nas mitocôndrias das células que produzem dopamina (chamadas neurônios) fazem com que o fornecimento de energia seja interrompido. O resultado é que os neurônios morrem, a produção de dopamina é interrompida e os sintomas da DP aparecem.

Os pesquisadores do PD-MitoQUANT acham que estudar essa disfunção pode levar a novos alvos para os medicamentos para DP. A equipe inclui o SME geneXplain, cujos clientes são pesquisadores que precisam entender os processos de regulação gênica (genes ligando e desligando) em diferentes processos biológicos, no estudo de tudo, desde o câncer até a evolução dos peixes. Os pesquisadores do GeneXplain, Dra. Olga Kel-Margoulis, Kamilya Altynbekova e Dr. Alexander Kel explicam seu envolvimento no projeto.

Qual é a contribuição do geneXplain para a busca do projeto para encontrar novos alvos de drogas para a DP?

Somos especializados na reconstrução de mecanismos moleculares de doenças complexas e a doença de Parkinson é um bom exemplo dessa patologia intrincada. Estamos aplicando nossas ferramentas de bioinformática para analisar vários dados '-omics' gerados no consórcio e tentando reconstruir os mecanismos causais que acontecem nessas células e explicar como as vias moleculares são patologicamente alteradas, com nossa atenção focada nas vias que podem levar a, ou pode ser desencadeada por disfunção mitocondrial.

Como resultado dessa análise, revelamos reguladores mestres, que são genes e suas proteínas codificadas que desempenham um papel fundamental nessas vias alteradas. Esses reguladores principais são propostos como alvos de drogas promissores na DP. Nossa hipótese é que a inibição de tais reguladores mestres pode prevenir a alteração patológica das vias envolvidas e restaurar os processos normais nos neurônios.

Que tipo de dados você coletou até agora?

Coletamos em nossos bancos de dados informações detalhadas sobre 700 biomarcadores moleculares relacionados à DP, incluindo biomarcadores causais, correlativos e preventivos, bem como biomarcadores envolvidos no mecanismo de início e progressão da doença.

Entre esses biomarcadores, existem 47 fatores de transcrição que desempenham um papel importante na regulação da expressão desses genes relacionados à DP. Esses genes estão envolvidos em mais de 150 vias metabólicas e de sinalização. Todo esse conhecimento nos permite inferir novas relações entre genes e proteínas envolvidos na patologia da DP e nossa análise leva à descoberta de novas conexões nas vias alteradas da doença.

A análise de tais vias alteradas da doença é absolutamente necessária para atingir os objetivos do projeto, uma vez que tais alterações não podem ser identificadas por ferramentas padrão.

Você pode nos contar mais sobre suas ferramentas de bioinformática?

Nossos algoritmos nos ajudam a chegar mais perto do mecanismo molecular real da doença, tornando nossos alvos potenciais de drogas e previsões de tratamento muito mais precisos e confiáveis. Nossa plataforma computacional, chamada de 'plataforma geneXplain', atualmente inclui mais de 200 ferramentas diferentes de bioinformática e biologia de sistemas e cerca de 100 pipelines complexos. Muitas dessas ferramentas nos ajudarão a atingir os objetivos do projeto.

Nosso objetivo é melhorar constantemente nossas soluções de software e bancos de dados, a fim de fornecer aos nossos clientes o melhor que é possível na modelagem intracelular da patologia estudada. Na verdade, estamos chegando ao ponto em que não apenas pesquisadores, mas também médicos estão se interessando por tais soluções. Começamos a atrair a atenção de médicos nas áreas de doenças complexas como oncologia, doenças neurodegenerativas e autoimunes e nosso novo produto, Genome Enhancer, em breve permitirá que médicos usem sugestões de tratamento produzidas por nossa ferramenta de medicina de precisão, usando inteligência artificial para reconstruir mecanismo molecular da doença para um grupo de pacientes ou para um paciente específico.

Esse fenômeno é explicado pelo maior envolvimento dos médicos nos estudos dos mecanismos moleculares das doenças, devido às terapias direcionadas e ao aumento da disponibilidade de tecnologias ômicas nas clínicas. Temos quase certeza que um dia não serão apenas os pesquisadores que nos perguntarão sobre os detalhes do aprimoramento de nossas ferramentas, mas também os médicos.

De que forma a parceria no IMI é benéfica para a sua empresa?

Qualquer grande projeto de pesquisa, reunindo as melhores competências em um determinado campo, sempre dá uma incrível capacidade de aprender mais, expandir sua visão atual sobre o problema estudado, conhecer novos colegas e se inspirar em suas ideias e planos de aprimoramento das tecnologias disponíveis atualmente. O valor da parceria com a IMI é difícil de superestimar - o projeto de fato oferece habilidades basicamente irrestritas para aplicar tecnologias recém-desenvolvidas em testes clínicos, ajudando as abordagens inovadoras a chegarem à prática médica geral de forma mais rápida e segura. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Europa Ihi.

Identificação de uma das causas do Parkinson abre caminho a novos tratamentos

Pesquisa demonstra que os defeitos em um complexo do cérebro que produz dopamina geram a progressão da doença

Um neurologista assinala as imagens de um cérebro humano obtidas por scanner. SUDOK1 (GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO)

03 NOV 2021 - Um novo avanço científico dá novas possibilidades ao tratamento do Parkinson. A doença, a segunda mais comum das patologias neurodegenerativas depois do Alzheimer, afeta mais de 160.000 espanhóis (10.000 casos novos por ano) e sete milhões no mundo, de acordo com a Federação Espanhola de Parkinson. Patricia González-Rodríguez, cientista espanhola nascida em Arcos de la Frontera (Cádiz) e formada na Universidade de Sevilha, continuou na Universidade Northwestern de Chicago a carreira que iniciou no Instituto de Biomedicina de Sevilha (IBiS). Na quarta-feira uma dessas pesquisas fundamentais chefiada por ela foi publicada na revista Nature. O trabalho demonstra como os defeitos no complexo mitocondrial 1 do cérebro, necessário para a sobrevivência dos neurônios que produzem dopamina e cuja ausência e disfunção os destrói, geram uma lenta, mas contínua progressão do Parkinson. A descoberta também identifica alvos terapêuticos para frear e até reverter a doença.

José López Barneo, professor de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Sevilha e também pesquisador do IBiS, é coautor da pesquisa e explica como o Parkinson é gerado pela “morte de muitos neurônios, mas, especialmente, os mais importantes, os da massa cinzenta do cérebro que geram dopamina”, um neurotransmissor fundamental à função motora do órgão. As consequências dessa morte neuronal se traduzem nos tremores e na rigidez que evidenciam os primeiros sintomas do Parkinson, “a síndrome motora característica da doença”.

O cientista comenta que “há tempos as mitocôndrias [os orgânulos responsáveis pela respiração celular, as fábricas energéticas do corpo] haviam sido associadas ao Parkinson, mas a patogênese, as causas da doença, como se produz e como os neurônios morrem não eram bem conhecidas”. “Descobrir isso”, acrescenta López Barneo, “pode gerar medicamentos que atacariam a causa da doença, não somente os sintomas”.

A cientista acrescenta que “a ausência de um modelo adequado para testar essa hipótese gerou confusão no campo do Parkinson, sem saber se os defeitos do complexo mitocondrial 1 eram causa ou consequência da doença”. A pesquisa liderada por Rodríguez-González o demonstra pela primeira vez e identifica que a disfunção nessa área do cérebro é causa.

Esta é uma das descobertas mais relevantes dessa pesquisa. Os estudos do cérebro de falecidos identificaram a presença da morte neuronal na substância negra do cérebro, o principal centro produtor de dopamina. De acordo com López Borneo, “se pensava que havia relação com o Parkinson, mas não havia uma evidência direta de que fosse assim”.

A pesquisa, diante da evidente limitação para realizá-la em humanos, foi possível graças à utilização de um modelo murino (rato) de quem eliminaram o gene fundamental à formação do complexo mitocondrial 1, o Ndufs2. Foi feito de maneira seletiva para analisar as consequências de sua supressão na substância negra. Sua ausência desencadeou um Parkinson progressivo de características semelhantes ao gerado em uma pessoa que sofre uma disfunção no complexo.

Segundo López Barneo, “esse modelo mostra, pela primeira vez, que o complexo 1 é absolutamente necessário à sobrevivência desses neurônios e que sua ausência produz sua destruição progressiva, não de modo brusco, e sim durante várias semanas e meses. É muito parecido ao encaminhamento da doença que ocorre em humanos”. González-Rodríguez acrescenta: “Até hoje, é o primeiro modelo animal conhecido que mimetiza o Parkinson nas pessoas”.

A cientista esclarece que a patologia afeta primeiro, nos neurônios que produzem dopamina, o axônio, a estrutura alongada e fina que transmite o impulso eletroquímico a outra célula nervosa. Posteriormente, alteram o soma, o corpo celular de formato esférico que contém o núcleo. E as duas afetações são necessárias. Nesse sentido, González-Rodríguez esclarece: “Durante mais de 30 anos, a opinião predominante foi que os sintomas motores fundamentais do Parkinson são causados pelo esgotamento de dopamina nos axônios. Nós concluímos, entretanto, que também é necessária a falta de dopamina no soma para que ocorra o parkinsonismo (movimentos anormais)”.

A pesquisa do processo também é relevante porque, como detalha López Barneo, “os neurônios não morrem quando esse complexo falha, e sim quando começam a funcionar mal”: “Continuam vivos por mecanismos adaptativos, mas com mudanças em sua função que dão lugar a uma série de alterações que aparecem com o tempo”.

Essa latência abre um campo terapêutico enorme porque permite novas abordagens, já que a perda de dopamina no núcleo estriado do cérebro produz sintomas iniciais que não se manifestam com as alterações motoras características do Parkinson. Segundo López Barneo, “os neurônios são potencialmente resgatáveis antes de morrerem e há aí uma janela muito ampla à terapia. Em algum momento pode ser reversível”.

Patricia González-Rodríguez, na Universidade Northwestern de Chicago.

Nesse sentido, a autora principal da pesquisa afirma que “os neurônios dopaminérgicos afetados pela doença de Parkinson perdem algumas de suas propriedades e mudam seu metabolismo, mas durante um longo tempo não morrem, ou seja, podem ser reativados (ser recuperados), ao contrário do que se pensava até agora”. Atualmente se utiliza como tratamento a levodopa, uma molécula substitutiva da dopamina, e foi observado uma grande reversibilidade da doença tanto nos modelos de rato utilizados como nos casos iniciais da doença em humanos. Mas a nova pesquisa abre as portas para que esse não seja o único caminho, e sim que amplie as possibilidades a outros mecanismos e compostos para desacelerar a progressão da enfermidade e reverter seus efeitos.

Novo teste clínico

González-Rodríguez adianta nesse sentido o começo de um novo teste clínico com pacientes em colaboração com Michael Kapplit, neurocirurgião no Weill Cornell Medical College (Nova York) e também coautor da pesquisa: “Essa terapia gênica será dirigida a tratar o soma dos neurônios em vez dos axônios, como majoritariamente se fazia até hoje”.

Zak Doric e Ken Nakamura, do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas de San Francisco (EUA) e que não fizeram parte da pesquisa, destacam em uma análise, também publicada na Nature, que o trabalho de González-Rodríguez “proporciona uma descrição impecavelmente detalhada da progressão da neurodegeneração associada à disfunção mitocondrial e seu impacto no movimento e na função neuronal nos modelos de ratos”. Acham, entretanto, que a pesquisa a partir da supressão do complexo mitocondrial “não recapitula todos os aspectos da doença”.

Nesse sentido, destacam que há pessoas com déficits na função do complexo 1 por mutações no gene Ndufs2 que não desenvolvem a doença de Parkinson, e sim outros transtornos neurológicos, como a síndrome de Leigh, associados à deterioração dos neurônios não dopaminérgicos. Nesse sentido, esclarecem: “É provável que, na doença de Parkinson esporádica, a disfunção do complexo 1 se combine com outros fatores genéticos e ambientais para produzir toxicidade nos neurônios dopaminérgicos na substância negra”.

Os dois cientistas, entretanto, consideram que o modelo desenvolvido “representa um dos melhores da doença de Parkinson esporádica atualmente disponíveis”. E concluem: “Não só permitirá estudar o papel da deficiência do complexo 1 na doença, como também proporcionará um modelo para avaliar o potencial das estratégias terapêuticas”. Fonte: ElPais.

Identificação de uma das causas do Parkinson abre caminho a novos tratamentos

Pesquisa demonstra que os defeitos em um complexo do cérebro que produz dopamina geram a progressão da doença

03 NOV 2021 - Um novo avanço científico dá novas possibilidades ao tratamento do Parkinson. A doença, a segunda mais comum das patologias neurodegenerativas depois do Alzheimer, afeta mais de 160.000 espanhóis (10.000 casos novos por ano) e sete milhões no mundo, de acordo com a Federação Espanhola de Parkinson. Patricia González-Rodríguez, cientista espanhola nascida em Arcos de la Frontera (Cádiz) e formada na Universidade de Sevilha, continuou na Universidade Northwestern de Chicago a carreira que iniciou no Instituto de Biomedicina de Sevilha (IBiS). Na quarta-feira uma dessas pesquisas fundamentais chefiada por ela foi publicada na revista Nature. O trabalho demonstra como os defeitos no complexo mitocondrial 1 do cérebro, necessário para a sobrevivência dos neurônios que produzem dopamina e cuja ausência e disfunção os destrói, geram uma lenta, mas contínua progressão do Parkinson. A descoberta também identifica alvos terapêuticos para frear e até reverter a doença.

José López Barneo, professor de Fisiologia da Faculdade de Medicina de Sevilha e também pesquisador do IBiS, é coautor da pesquisa e explica como o Parkinson é gerado pela “morte de muitos neurônios, mas, especialmente, os mais importantes, os da massa cinzenta do cérebro que geram dopamina”, um neurotransmissor fundamental à função motora do órgão. As consequências dessa morte neuronal se traduzem nos tremores e na rigidez que evidenciam os primeiros sintomas do Parkinson, “a síndrome motora característica da doença”.

O cientista comenta que “há tempos as mitocôndrias [os orgânulos responsáveis pela respiração celular, as fábricas energéticas do corpo] haviam sido associadas ao Parkinson, mas a patogênese, as causas da doença, como se produz e como os neurônios morrem não eram bem conhecidas”. “Descobrir isso”, acrescenta López Barneo, “pode gerar medicamentos que atacariam a causa da doença, não somente os sintomas”.

A cientista acrescenta que “a ausência de um modelo adequado para testar essa hipótese gerou confusão no campo do Parkinson, sem saber se os defeitos do complexo mitocondrial 1 eram causa ou consequência da doença”. A pesquisa liderada por Rodríguez-González o demonstra pela primeira vez e identifica que a disfunção nessa área do cérebro é causa.

Esta é uma das descobertas mais relevantes dessa pesquisa. Os estudos do cérebro de falecidos identificaram a presença da morte neuronal na substância negra do cérebro, o principal centro produtor de dopamina. De acordo com López Borneo, “se pensava que havia relação com o Parkinson, mas não havia uma evidência direta de que fosse assim”.

A pesquisa, diante da evidente limitação para realizá-la em humanos, foi possível graças à utilização de um modelo murino (rato) de quem eliminaram o gene fundamental à formação do complexo mitocondrial 1, o Ndufs2. Foi feito de maneira seletiva para analisar as consequências de sua supressão na substância negra. Sua ausência desencadeou um Parkinson progressivo de características semelhantes ao gerado em uma pessoa que sofre uma disfunção no complexo.

Segundo López Barneo, “esse modelo mostra, pela primeira vez, que o complexo 1 é absolutamente necessário à sobrevivência desses neurônios e que sua ausência produz sua destruição progressiva, não de modo brusco, e sim durante várias semanas e meses. É muito parecido ao encaminhamento da doença que ocorre em humanos”. González-Rodríguez acrescenta: “Até hoje, é o primeiro modelo animal conhecido que mimetiza o Parkinson nas pessoas”.

A cientista esclarece que a patologia afeta primeiro, nos neurônios que produzem dopamina, o axônio, a estrutura alongada e fina que transmite o impulso eletroquímico a outra célula nervosa. Posteriormente, alteram o soma, o corpo celular de formato esférico que contém o núcleo. E as duas afetações são necessárias. Nesse sentido, González-Rodríguez esclarece: “Durante mais de 30 anos, a opinião predominante foi que os sintomas motores fundamentais do Parkinson são causados pelo esgotamento de dopamina nos axônios. Nós concluímos, entretanto, que também é necessária a falta de dopamina no soma para que ocorra o parkinsonismo (movimentos anormais)”.

A pesquisa do processo também é relevante porque, como detalha López Barneo, “os neurônios não morrem quando esse complexo falha, e sim quando começam a funcionar mal”: “Continuam vivos por mecanismos adaptativos, mas com mudanças em sua função que dão lugar a uma série de alterações que aparecem com o tempo”.

Essa latência abre um campo terapêutico enorme porque permite novas abordagens, já que a perda de dopamina no núcleo estriado do cérebro produz sintomas iniciais que não se manifestam com as alterações motoras características do Parkinson. Segundo López Barneo, “os neurônios são potencialmente resgatáveis antes de morrerem e há aí uma janela muito ampla à terapia. Em algum momento pode ser reversível”.

Nesse sentido, a autora principal da pesquisa afirma que “os neurônios dopaminérgicos afetados pela doença de Parkinson perdem algumas de suas propriedades e mudam seu metabolismo, mas durante um longo tempo não morrem, ou seja, podem ser reativados (ser recuperados), ao contrário do que se pensava até agora”. Atualmente se utiliza como tratamento a levodopa, uma molécula substitutiva da dopamina, e foi observado uma grande reversibilidade da doença tanto nos modelos de rato utilizados como nos casos iniciais da doença em humanos. Mas a nova pesquisa abre as portas para que esse não seja o único caminho, e sim que amplie as possibilidades a outros mecanismos e compostos para desacelerar a progressão da enfermidade e reverter seus efeitos.

Novo teste clínico

González-Rodríguez adianta nesse sentido o começo de um novo teste clínico com pacientes em colaboração com Michael Kapplit, neurocirurgião no Weill Cornell Medical College (Nova York) e também coautor da pesquisa: “Essa terapia gênica será dirigida a tratar o soma dos neurônios em vez dos axônios, como majoritariamente se fazia até hoje”.

Zak Doric e Ken Nakamura, do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas de San Francisco (EUA) e que não fizeram parte da pesquisa, destacam em uma análise, também publicada na Nature, que o trabalho de González-Rodríguez “proporciona uma descrição impecavelmente detalhada da progressão da neurodegeneração associada à disfunção mitocondrial e seu impacto no movimento e na função neuronal nos modelos de ratos”. Acham, entretanto, que a pesquisa a partir da supressão do complexo mitocondrial “não recapitula todos os aspectos da doença”.

Nesse sentido, destacam que há pessoas com déficits na função do complexo 1 por mutações no gene Ndufs2 que não desenvolvem a doença de Parkinson, e sim outros transtornos neurológicos, como a síndrome de Leigh, associados à deterioração dos neurônios não dopaminérgicos. Nesse sentido, esclarecem: “É provável que, na doença de Parkinson esporádica, a disfunção do complexo 1 se combine com outros fatores genéticos e ambientais para produzir toxicidade nos neurônios dopaminérgicos na substância negra”.

Os dois cientistas, entretanto, consideram que o modelo desenvolvido “representa um dos melhores da doença de Parkinson esporádica atualmente disponíveis”. E concluem: “Não só permitirá estudar o papel da deficiência do complexo 1 na doença, como também proporcionará um modelo para avaliar o potencial das estratégias terapêuticas”. Fonte: ElPais.

Relação entre a deposição de ferro no cérebro e a disfunção mitocondrial na doença de Parkinson idiopática

 September 30th, 2021 - Relationship Between Brain Iron Deposition and Mitochondrial Dysfunction in Idiopathic Parkinson’s Disease.

Pesquisadores da UCPH provam que o mau funcionamento da usina (mitocôndrias) é a principal causa da doença de Parkinson

9-JUL-2021 - 12.000 pessoas na Dinamarca e 7 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de Doença de Parkinson (DP). É o segundo distúrbio neurogerativo mais comum do envelhecimento e o distúrbio do movimento mais comum, mas a causa da doença é amplamente desconhecida.

Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Copenhagen mostram que a forma mais comum da doença, abrangendo 90 a 95 por cento de todos os casos de doença de Parkinson conhecida como DP esporádica, é causada por um bloqueio de uma via que regula a potência das células nervosas , a mitocôndria.

“Assim como quando as pessoas comem, as células pegam o que precisam e se livram do resto dos produtos residuais. Mas se nossas células cerebrais têm esse tipo específico de bloqueio de sinalização, isso significa que a força motriz da célula - mitocôndrias - não pode ser limpa depois de ser danificada ', explica o autor correspondente e líder do grupo, Professor Shohreh Issazadeh-Navikas da Biotech Research & Innovation Centro.

O bloqueio leva ao acúmulo de grandes quantidades de mitocôndrias danificadas, embora não seja capaz de produzir energia suficiente para as células. Faz com que os neurônios morram gradualmente, que é a razão para o desenvolvimento dos sintomas da doença de Parkinson e porque leva à demência.

O bloqueio é causado por uma desregulação dos genes do sistema imunológico, mais especificamente uma via chamada interferon tipo 1, que normalmente é importante para o combate aos vírus, mas agora mostramos que também é responsável por regular o suprimento de energia das células nervosas.

“Cada parte do nosso corpo precisa ser regulada. Recebemos um sinal para parar de comer, quando estamos satisfeitos, e a mesma coisa acontece em todas as outras partes do nosso corpo. Se pegarmos uma infecção, partes do nosso corpo precisarão combatê-la e impedir que ela se multiplique. Mas quando a infecção for eliminada, o sinal deve diminuir. Este é o trabalho de uma proteína chamada PIAS2. Isso causa o bloqueio da via do interferon tipo 1 e, quando a infecção passa, o bloqueio deve parar e voltar ao normal. Mas esse não parece ser o caso em pacientes com doença de Parkinson. Demonstramos ainda que essa desregulação leva a um defeito no suprimento de energia mitocondrial, conforme mencionado anteriormente ', diz Shohreh Issazadeh-Navikas.

Essas vias são muito importantes para as funções cerebrais, mas também estão associadas ao reconhecimento microbiano e viral. Por exemplo, eles são muito importantes para combater o COVID-19, e uma mutação no gene relacionado mostrou estar ligada a um desfecho mortal após contrair o COVID-19.

Os pesquisadores combinaram e analisaram quatro conjuntos de dados, que estudaram neurônios de cérebros com doença de Parkinson e analisaram que tipo de genes eles expressam.

Eles então examinaram quais padrões genéticos foram perturbados em pacientes com doença de Parkinson e especialmente aqueles que também desenvolveram DP com demência.

A fim de testar os resultados, as principais descobertas dos dados combinados foram testadas em três modelos diferentes de camundongos usando um regulador negativo da via do interferon tipo I, PIAS2, que foi identificado a partir do estudo de pacientes como uma das proteínas-chave ligadas ao a progressão da doença de Parkinson e demência.

'Mostramos que um alto acúmulo da proteína PIAS2 é o que está causando o bloqueio na via, que deveria ter ativado os processos responsáveis ​​pela remoção da proteína danificada e do lixo mitocondrial', diz Shohreh Issazadeh-Navikas.

“O acúmulo de massa mitocondrial danificada leva ao aumento de outras proteínas tóxicas. Então, quando comparamos pacientes com pacientes saudáveis ​​da mesma idade sem doença de Parkinson, vemos que esta proteína PIAS2 é altamente expressa nos neurônios, razão pela qual esta via deve ser avaliada para papéis potenciais em outras formas de doença de Parkinson familiar que nós não estudamos aqui. '

Os pesquisadores esperam que o estudo incentive pesquisas para neutralizar o bloqueio da via, que pode ter um impacto benéfico na doença e na prevenção da demência.

Nas próximas etapas, o Grupo Shohreh estudará como a via contribui para a homeostase e sobrevivência neuronal, bem como como sua desregulação causa a morte das células neuronais. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Eurekalert. Veja também aqui: Mitochondrial Malfunction May Be a Major Cause Of Parkinson’s Disease.

Disfunção mitocondrial na doença de Parkinson

06022021 - Mitochondrial dysfunction in Parkinson’s.

Aprendizado de máquina e comunicação mitocondrial no diagnóstico do Parkinson

 101220 - Aprendizado de máquina e comunicação mitocondrial no diagnóstico do Parkinson.

Ensinar o básico sobre o reaproveitamento de medicamentos direcionados às mitocôndrias: da doença de Parkinson ao câncer e de volta à doença de Parkinson

3 August 2020 - Teaching the basics of repurposing mitochondria-targeted drugs: From Parkinson’s disease to cancer and back to Parkinson’s disease.

O tratamento de Parkinson fornece um aumento de poder nas "baterias" de células cerebrais

Mar 14, 2019 - Os cientistas ganharam pistas sobre como o tratamento da doença de Parkinson, chamado de estimulação cerebral profunda, ajuda a combater os sintomas.

O estudo em estágio inicial, realizado por pesquisadores do Imperial College London, sugere que o tratamento aumenta o número e a força das "baterias" de células cerebrais chamadas mitocôndrias. Essas baterias, por sua vez, fornecem energia às células cerebrais, o que pode ajudar a reduzir problemas com movimentos e tremores.

A estimulação cerebral profunda é um tratamento usado para o estágio avançado da doença de Parkinson, que envolve a implantação cirúrgica de fios finos, chamados eletrodos, no cérebro. Esses fios fornecem pequenos impulsos elétricos na cabeça, o que ajuda a reduzir o movimento lento, o tremor e a rigidez.

No entanto, os cientistas têm dúvidas sobre como o tratamento, que é dado a cerca de 300 pacientes por ano, aborda os sintomas de Parkinson.

O Dr. Kambiz Alavian, autor sênior do estudo do Departamento de Medicina do Imperial College London, disse: “A estimulação cerebral profunda tem sido usada com sucesso para tratar Parkinson há mais de 20 anos e é oferecida aos pacientes quando a medicação não controla mais seus sintomas.

“Mas, apesar do sucesso do tratamento, ainda não sabemos exatamente como a entrega de pulsos elétricos às células cerebrais cria esses efeitos benéficos. Nossos resultados, apesar de estarem em um estágio inicial, sugerem que os pulsos elétricos aumentam as baterias nas células cerebrais. Isso potencialmente abre caminhos para explorar como replicar esse aumento de células com tratamentos não cirúrgicos, sem a necessidade de implantar eletrodos no cérebro”.

Tremores e problemas de movimento
A doença de Parkinson afeta cerca de 127.000 pessoas no Reino Unido e causa a perda progressiva de células cerebrais em uma área chamada substantia nigra. Isso leva a uma redução de uma substância química do cérebro chamada dopamina, que é crucial para controlar o movimento. Como resultado, a condição desencadeia sintomas como tremores e movimentos lentos.

As causas iniciais da doença ainda são desconhecidas, mas estudos recentes sugerem que as células cerebrais da substância negra dos pacientes têm menos mitocôndrias - pequenas estruturas produtoras de energia que mantêm as células vivas.

No mais recente estudo, publicado no The FASEB Journal, cientistas investigaram células cerebrais de três pacientes falecidos com doença de Parkinson que receberam estimulação cerebral profunda (DBS), quatro pacientes falecidos que tiveram a doença de Parkinson mas não receberam DBS e três indivíduos falecidos que não tinham Parkinson.

Todos os cérebros vieram do Parkinson UK Brain Bank, no Imperial College London.

A equipe descobriu que as células cerebrais de pessoas que receberam estimulação cerebral profunda tinham um número maior de mitocôndrias, em comparação com pacientes que não receberam o tratamento. As mitocôndrias nos pacientes DBS também foram maiores do que aqueles em pacientes que não receberam tratamento, sugerindo que podem produzir mais energia.

Banco do cérebro
Os cientistas destacam o fato de que apenas um pequeno número de amostras cerebrais foram usadas para este estudo, mas agora esperamos iniciar investigações maiores.

"Esses tipos de estudos são difíceis de realizar, pois só podem ser realizados depois que um paciente faleceu. Sem o Parkinson UK Brain Bank - e, finalmente, as pessoas afetadas pela doença de Parkinson que escolheram doar seu cérebro após a morte, nós não poderíamos realizar estudos importantes como esses.

“Agora esperamos realizar estudos maiores para explorar novos tratamentos que possam preservar as mitocôndrias das células cerebrais. O objetivo final seria manter as células energizadas por mais tempo e os sintomas de Parkinson na baía.”

Este artigo foi republicado a partir de materiais fornecidos pelo Imperial College London. Nota: o material pode ter sido editado para comprimento e conteúdo. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada. Original em inglês, tradução Google, revisão  Hugo. Fonte: Technologynetworks. Leia também aqui: Mar 18, 2019 - Deep-brain Stimulation Can Reverse Mitochondria Defects Linked to PD, Study Finds.