Venglustat em Relacionado ao GBA1 Parkinson

250124 - Venglustat in GBA1-related Parkinson’s disease.

Venglustat não superior ao placebo após 1 ano para doença de Parkinson associada ao GBA1

August 28, 2023 - Um estudo incluiu 221 adultos com doença de Parkinson associada ao GBA1 que receberam 15 mg de venglustat ou placebo durante 52 semanas.

O Venglustat foi seguro e bem tolerado, mas não teve efeito benéfico em comparação com o placebo.

Embora geralmente seguro e bem tolerado, o tratamento com venglustat para adultos com doença de Parkinson associada ao GBA-1 não foi superior ao placebo após 1 ano, de acordo com dados da Lancet Neurology.

“Nenhum tratamento modificador da doença foi aprovado para a doença de Parkinson, talvez em parte porque os esforços de desenvolvimento de medicamentos abordaram a DP como uma entidade única”, Nir Giladi, MD, neurologista da Unidade de Distúrbios do Movimento, Instituto Neurológico, Centro Médico Sourasky de Tel Aviv, e colegas escreveram.

Verificou-se que o Venglustat não é superior ao placebo durante 52 semanas para a doença de Parkinson associada ao GBA-1. Imagem: Adobe Stock

No ensaio clínico MOVES-PD, um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, Giladi e colegas procuraram avaliar a segurança, a eficácia e o envolvimento alvo do venglustat em adultos com doença de Parkinson em estágio inicial portadores de variantes patogênicas do GBA1.

A primeira parte do MOVES-PD estabeleceu a segurança, eficácia e farmacocinética do venglustat na dose de 15 mg; a segunda parte foi um ensaio clínico de fase 2 realizado em 52 locais (locais acadêmicos, clínicas especializadas e centros de neurologia geral) em 16 países. A parte 2 do MOVES-PD incluiu 221 indivíduos com idade entre 18 e 80 anos com doença de Parkinson (estágio 2 de Hoehn e Yahr) e uma ou mais variantes do GBA1 randomizados 1:1 para 15 mg/dia de venglustat oral (n = 110) ou placebo (n = 111) durante 52 semanas, com ou sem alimentos.

O desfecho primário foi a mudança desde o início até 52 semanas na pontuação combinada das partes II e III da Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) (onde pontuações mais altas indicam maior comprometimento), analisada em uma intenção de tratar modificada população (mITT).

De acordo com os resultados, a alteração média do mITT na pontuação combinada das partes II e III do MDS-UPDRS foi de 7,29 para venglustat (n = 96) e 4,71 para placebo (n = 105); a diferença absoluta entre os grupos foi de 2,58 (IC 95%, –1,10 a 6,27).

Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) mais comuns foram constipação e náusea, com TEAEs graves registrados para 12 participantes em cada grupo e uma morte registrada no grupo venglustat devido a uma parada cardiorrespiratória não relacionada.

“Essas descobertas sugerem que a inibição da glicosilveramida sintase com venglustat não é uma abordagem terapêutica viável para pessoas com doença de Parkinson associada ao GBA1”, escreveram Giladi e colegas. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Healio.

Ainda há esperança de que o prasinezumabe da Roche possa superar a recente série de falhas na doença de Parkinson

22nd February 2021 - Este mês viu a falha dos principais ativos no pipeline da doença de Parkinson (DP). Em 3 de fevereiro, a Biogen anunciou a descontinuação de seu anticorpo monoclonal (mAb - monoclonal antibody), droga cinpanemab (BIIB054), após seu fracasso em atingir os desfechos primários e secundários no ensaio de prova de conceito de Fase II denominado SPARK na doença de Parkinson (DP). O ensaio estava investigando cinpanemabe em 357 pacientes com DP, e os desfechos foram avaliar o impacto da droga na Escala de Avaliação da Doença de Parkinson Unificada da Sociedade de Doenças do Movimento (MDS-UPDRS) após 52 e 72 semanas de tratamento contra placebo. Da mesma forma, a Sanofi anunciou em 5 de fevereiro que seu ativo de pipeline, venglustat, falhou em seu teste de Fase II, levando a empresa a interromper seu desenvolvimento para a indicação de DP. O ensaio de duas partes envolveu 270 pacientes, avaliando as melhorias no MDS-UPDRS ao longo de 52 semanas. Nenhum outro detalhe dos resultados de ambos os ensaios foi revelado até agora. O pipeline de DP foi atingido significativamente com uma série de falhas entre as terapias modificadoras de doença (DMTs - disease-modifying therapies) de estágio intermediário mais esperadas. Esta notícia apresenta um desafio para candidatos a pipeline semelhantes em desenvolvimento. Também amplia que uma grande necessidade não atendida permanece em trazer DMTs e agentes neuroprotetores para este mercado, que atualmente é dominado por tratamentos sintomáticos. Com o ativo prasinezumabe da Roche sendo o único mAb avançando para o desenvolvimento da fase final da Fase IIb, os resultados de seu próximo teste da fase final são agora ainda mais críticos para o desenvolvimento de novos mecanismos de ação (MOA - mechanisms of action) e estratégias no futuro tratamento da DP.

A Roche está atualmente desenvolvendo seu mAb prasinezumabe depois de fornecer evidências suficientes para prosseguir em um ensaio de Fase IIb. Ele tem um novo MOA semelhante ao cinpanemab da Biogen: ambos têm como alvo a proteína α-sinucleína, um fator patológico característico na DP, prevenindo sua agregação e potencialmente interrompendo a progressão da doença. Este MOA foi unanimemente considerado pelos principais líderes de opinião (KOLs - key opinion leaders) entrevistados pela GlobalData, afirmando que esta abordagem, se aprovada, tem o potencial de revolucionar o tratamento do DP. No entanto, alguns estavam preocupados que ainda não estivesse claro se o direcionamento da proteína α-sinucleína extracelular ofereceria benefício suficiente para pacientes com DP. Como tal, todos os olhos estarão voltados para o ensaio de prasinezumabe da Roche como a esperança remanescente de ressuscitar a hipótese da α-sinucleína. Espera-se que as atualizações sobre o início do estudo planejado de Fase IIb sejam lidas no segundo semestre de 2021. A GlobalData espera que, se aprovado, o prasinezumabe poderá entrar no mercado dos EUA em 2028 e que terá uma rápida aceitação inicial, gerando mais de $ 1,5B no pico de vendas nos EUA.

A Sanofi adotou uma nova abordagem diferente que é muito menos estudada em oposição à abordagem da α-sinucleína com venglustat. É um inibidor da glicosilceramida sintase que atua visando a mutação GBA encontrada em até 10% dos pacientes com DP e associada ao início precoce da doença. Apesar de sua falha na DP, a empresa continuará a estudar o venglustat em outras doenças raras, como a doença de Gaucher.

Embora essas falhas sejam decepcionantes, não são nenhuma surpresa. KOLs expressaram dúvidas sobre a probabilidade de sucesso em ensaios que investigam DMT para DP, dada a complexa fisiopatologia da doença e a necessidade de direcionar os pacientes no início da progressão da doença.

As estratégias de modificação da doença variam desde aquelas que desempenham um papel neuroprotetor, até aquelas que podem reverter a doença. A GlobalData acredita que a neuroproteção está mais ao alcance no futuro próximo, embora esta área ainda se revele muito arriscada para as empresas farmacêuticas, devido ao recente fracasso nos testes. Ainda assim, a oportunidade para os desenvolvedores explorarem estratégias alternativas agora é imperativa, dada a significativa necessidade não atendida no espaço de DP. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Clinicaltrialsarena.