August 31, 2020 - Rab2 is a potent new target for enhancing autophagy in the treatment of Parkinson's disease.
Resumo
Macroautofagia é uma via de degradação lisossomal-dependente de células eucarióticas, durante a qual componentes intracelulares tóxicos, desnecessários e danificados são decompostos. A atividade autofágica diminui com a idade, e essa alteração pode contribuir para o acúmulo de danos intracelulares em idades avançadas, fazendo com que as células percam sua funcionalidade e vitalidade. Isso pode ser particularmente problemático em células pós-mitóticas, incluindo neurônios, cuja destruição em massa leva a diferentes doenças neurodegenerativas. Nosso objetivo é descobrir novos pontos de regulação onde a autofagia possa ser especificamente ativada e testar esses potenciais alvos de drogas em modelos de doença neurodegenerativa de Drosophila. Uma maneira possível de ativar a autofagia é através do aumento da fusão autofagossomo-lisossoma para se tornar autolisossomo. Esta fusão é regulada por complexos HOPS (fusão homotípica e classificação de proteínas) e SNARE (receptor Snap). O complexo HOPS forma uma ponte entre o lisossoma e o autofagossomo com a ajuda de pequenas proteínas GTPase Rab (ligação associada a Ras). Assim, as proteínas Rab são essenciais para a maturação do autolisossomo e, entre as proteínas Rab, a Rab2 é necessária para a degradação da carga autofágica. Nossos resultados revelaram que a expressão de Rab2 (Rab2 CA) bloqueada por GTP (constitutivamente ativo) reduz os níveis do substrato autofágico p62 / Ref2P em neurônios dopaminérgicos e melhorou a capacidade de escalada dos animais durante o envelhecimento. A expressão de Rab2 CA também aumentou a expectativa de vida em um modelo de doença de Parkinson (animais superexpressos de alfa-sinucleína humana mutante [A53T]). Nestes animais, a expressão de Rab2 CA aumentou significativamente a degradação autofágica em comparação com o controle. Esses resultados podem revelar um novo alvo de droga mais específico para a ativação autofágica no tratamento de doenças neurodegenerativas incuráveis de hoje. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo.
