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terça-feira, 20 de setembro de 2022

Vários loci genéticos mostram risco aumentado de mortalidade, comprometimento cognitivo na doença de Parkinson

September 19, 2022 - Um dos loci identificados relacionados à progressão clínica na doença de Parkinson expressa ADORA2A no cerebelo, que codifica o receptor de adenosina A2A, um alvo promissor para a terapêutica na DP.

Os resultados de uma avaliação em larga escala de estudos de associação genômica ampla (GWAS) apresentados no Congresso Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS) de 2022, de 15 a 18 de setembro, em Madri, Espanha, identificaram 3 novos loci associados à progressão ou mortalidade na doença de Parkinson (DP).1

Pesquisas anteriores identificaram 90 variantes de risco para DP, com apenas 5 que foram indicadas para progressão da DP. Neste estudo, a pesquisadora principal Manuela M. Tan, BPsych, pesquisadora de pós-doutorado, Hospital Universitário de Oslo, e colegas incluíram dados de 11 coortes de 6.766 pacientes com DP, com mais de 15.340 visitas com um acompanhamento médio entre 4,2 e 15,7 anos. A progressão motora foi definida pelo estágio 3 ou superior de Hoehn e Yahr, enquanto o comprometimento cognitivo foi definido pelo exame cognitivo seriado.

Em primeiro lugar, Tan et al encontraram um efeito robusto do alelo ε4 da apolipoproteína (APOE) na mortalidade e no comprometimento cognitivo na DP. Estudos têm demonstrado que este genótipo influencia diretamente o desenvolvimento da patologia da α-sinucleína na demência com corpos de Lewy (DLB) e na demência DP. Além disso, o alelo APOE ε4 continua sendo o fator de risco genético mais forte conhecido para a doença de Alzheimer e também é um fator de risco genético proeminente para DLB.

Dos loci identificados, o primeiro estava dentro do gene TBXAS1, codificando a tromboxano A sintase 1, que foi significativamente associado à mortalidade na DP (HR, 2,0; P = 7,7 x 10e-10). Outro locus, próximo ao gene SYT10 que codifica a sinaptotagmina 10, foi associado logo abaixo da significância do genoma (HR, 1,4; P = 5,3 x 10e-8). O último locus, rs112809886, um polimorfismo de nucleotídeo único, foi associado à progressão para o estágio 3 ou superior de Hoehn e Yahr (HR, 4,8; P = 1,9 x 10e-9).

Tan et al concluíram: "Mais trabalho é necessário para replicar esses loci em outras coortes independentes, bem como para entender quais são as variantes causais e como elas afetam a biologia da doença subjacente. No entanto, esses genes e vias podem representar novos candidatos para modificação da doença no Parkinson."

Agentes de bomba de levodopa mostram viabilidade no estudo farmacocinético da doença de Parkinson

Infudopa SubC, ou DIZ102 subcutâneo, demonstrou 100% de biodisponibilidade em comparação com 80% para administração intestinal de infusão de gel de levodopa/carbidopa.

O locus final, localizado próximo ao GGT5, regula a expressão de ADORA2A no cerebelo. ADORA2A codifica o receptor de adenosina A2A, que é altamente expresso em neurônios GABA-érgicos estriado-pálidas. Em modelos animais de DP, o uso de antagonistas seletivos dos receptores de adenosina A2A, como a istradefilina (Nourianz; Kyowa Hakko Kirin), levou à reversibilidade da disfunção do movimento. Além disso, o uso desses antagonistas em terapia combinada possibilita a redução das doses de levodopa, bem como a redução dos efeitos colaterais. Aprovada nos EUA em agosto de 2019, a istradefilina representou o primeiro antagonista do receptor de adenosina marcado para uso em DP.

O KW-6356, outro receptor de adenosina A2A desenvolvido pela Kyowa Kirin, está atualmente sendo avaliado em estudos de fase 2 de pacientes com DP. Em análise apresentada na MDS 2022, o agente apresentou perfil favorável e seguro como tratamento adjuvante à levodopa. Em comparação com o placebo, o tratamento com KW-6356 resultou em melhorias significativamente maiores nas pontuações da Escala-III de Avaliação da Doença de Parkinson da MDS-Unified e no tempo OFF por dia.2 Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Neurologylive.