September 19, 2022 - Um dos loci identificados relacionados à progressão clínica na doença de Parkinson expressa ADORA2A no cerebelo, que codifica o receptor de adenosina A2A, um alvo promissor para a terapêutica na DP.
Os
resultados de uma avaliação em larga escala de estudos de
associação genômica ampla (GWAS) apresentados no Congresso
Internacional de Parkinson e Distúrbios do Movimento (MDS) de 2022,
de 15 a 18 de setembro, em Madri, Espanha, identificaram 3 novos loci
associados à progressão ou mortalidade na doença de Parkinson
(DP).1
Pesquisas anteriores identificaram 90 variantes de
risco para DP, com apenas 5 que foram indicadas para progressão da
DP. Neste estudo, a pesquisadora principal Manuela M. Tan, BPsych,
pesquisadora de pós-doutorado, Hospital Universitário de Oslo, e
colegas incluíram dados de 11 coortes de 6.766 pacientes com DP, com
mais de 15.340 visitas com um acompanhamento médio entre 4,2 e 15,7
anos. A progressão motora foi definida pelo estágio 3 ou superior
de Hoehn e Yahr, enquanto o comprometimento cognitivo foi definido
pelo exame cognitivo seriado.
Em primeiro lugar, Tan et al
encontraram um efeito robusto do alelo ε4 da apolipoproteína (APOE)
na mortalidade e no comprometimento cognitivo na DP. Estudos têm
demonstrado que este genótipo influencia diretamente o
desenvolvimento da patologia da α-sinucleína na demência com
corpos de Lewy (DLB) e na demência DP. Além disso, o alelo APOE ε4
continua sendo o fator de risco genético mais forte conhecido para a
doença de Alzheimer e também é um fator de risco genético
proeminente para DLB.
Dos loci identificados, o primeiro
estava dentro do gene TBXAS1, codificando a tromboxano A sintase 1,
que foi significativamente associado à mortalidade na DP (HR, 2,0; P
= 7,7 x 10e-10). Outro locus, próximo ao gene SYT10 que codifica a
sinaptotagmina 10, foi associado logo abaixo da significância do
genoma (HR, 1,4; P = 5,3 x 10e-8). O último locus, rs112809886, um
polimorfismo de nucleotídeo único, foi associado à progressão
para o estágio 3 ou superior de Hoehn e Yahr (HR, 4,8; P = 1,9 x
10e-9).
Tan et al concluíram: "Mais trabalho é
necessário para replicar esses loci em outras coortes independentes,
bem como para entender quais são as variantes causais e como elas
afetam a biologia da doença subjacente. No entanto, esses genes e
vias podem representar novos candidatos para modificação da doença no Parkinson."
Agentes de bomba de levodopa mostram viabilidade
no estudo farmacocinético da doença de Parkinson
Infudopa SubC, ou
DIZ102 subcutâneo, demonstrou 100% de biodisponibilidade em
comparação com 80% para administração intestinal de infusão de
gel de levodopa/carbidopa.
O locus final,
localizado próximo ao GGT5, regula a expressão de ADORA2A no
cerebelo. ADORA2A codifica o receptor de adenosina A2A, que é
altamente expresso em neurônios GABA-érgicos estriado-pálidas. Em
modelos animais de DP, o uso de antagonistas seletivos dos receptores
de adenosina A2A, como a istradefilina (Nourianz; Kyowa Hakko Kirin),
levou à reversibilidade da disfunção do movimento. Além disso, o
uso desses antagonistas em terapia combinada possibilita a redução
das doses de levodopa, bem como a redução dos efeitos colaterais.
Aprovada nos EUA em agosto de 2019, a istradefilina representou o
primeiro antagonista do receptor de adenosina marcado para uso em
DP.
O KW-6356, outro receptor de adenosina A2A desenvolvido
pela Kyowa Kirin, está atualmente sendo avaliado em estudos de fase
2 de pacientes com DP. Em análise apresentada na MDS 2022, o agente
apresentou perfil favorável e seguro como tratamento adjuvante à
levodopa. Em comparação com o placebo, o tratamento com KW-6356
resultou em melhorias significativamente maiores nas pontuações da
Escala-III de Avaliação da Doença de Parkinson da MDS-Unified e no
tempo OFF por dia.2 Original em inglês, tradução Google, revisão
Hugo. Fonte: Neurologylive.
