January 24, 2022 - A L-dopa ou levodopa, o tratamento padrão para a doença de Parkinson, forma um complexo estável com ferro e siderocalina, uma proteína envolvida em células presas no ferro e encontrada em níveis mais elevados na região do cérebro mais afetada pela doença de Parkinson, de acordo com um estudo.
Essas descobertas iniciais sugerem que a formação
desse complexo levodopa-ferro-siderocalina pode não apenas reduzir a
eficácia da levodopa ao longo do tempo, mas também pode promover
uma sobrecarga de ferro prejudicial nas células nervosas, observaram
os pesquisadores.
"Esta pequena molécula de L-dopa é
definitivamente misteriosa", disse o Dr. Amal Alachkar,
principal autor do estudo e professor associado da Universidade da
Califórnia Irvina, em um comunicado de imprensa.
“Estamos
interessados em desvendar os mistérios da L-dopa e, em
particular, entender como ela atua como agente terapêutico mágico
e, ao mesmo tempo, seu uso a longo prazo, o que contribui para a
progressão da doença”, Alachkar adicionado.
Estudos,
“Surface Plasmon Resonance Identifies the High Affinity Link of
L-DOPA to Siderocalin / Lipocalin-2 Through Iron-Siderophore Action:
Effects for the Treatment of Parkinson’s Disease” foi publicado
na revista ACS Chemical Neuroscience.
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O Parkinson é causado pela perda progressiva de
dopamina – uma das principais moléculas de sinalização no
cérebro – devido ao mau funcionamento e morte das células
nervosas produtoras de dopamina. substância negra, uma região do
cérebro envolvida no controle dos movimentos voluntários.
A
levodopa, precursora da dopamina, é o principal tratamento para o
Parkinson. Embora os sintomas sejam eficazes no alívio da dor
motora, o uso prolongado de levodopa está associado à necessidade
de doses maiores e mais frequentes e ao desenvolvimento de discinesia
ou movimentos involuntários dispersos.
“Paradoxalmente,
é a terapia exata que melhorou a qualidade de vida de milhares de
pacientes de Parkinson que está causando um rápido declínio na
qualidade de vida ao longo do tempo”, disse Alachkar, acrescentando
que a levodopa é um “mecanismo neural”. “A progressão da
doença… eles não entendem muito bem.”
Examinando as
interações entre a levodopa e outras moléculas, Alachkar e sua
equipe podem ter encontrado esse mecanismo.
A molécula de
Levodopa possui um domínio que possui propriedades quelantes de
ferro, ou seja, tem a capacidade de se ligar firmemente ao ferro e
prevenir os efeitos tóxicos do ferro livre.
Quando se
liga ao ferro, os pesquisadores descobriram que a levodopa forma um
complexo estável com a siderocalina, uma proteína que se liga
fortemente a moléculas que quelam o ferro e está envolvida no
transporte de ferro nas células e no interior.
Notavelmente,
a siderocalina demonstrou estar em níveis mais altos de substância
negra entre as pessoas com Parkinson, onde a doença pode causar
níveis tóxicos ao promover o acúmulo de ferro nas células
nervosas.
Análises posteriores descobriram que um domínio
quelante de ferro de levodopa era necessário, mas não suficiente,
para formar um complexo estável com siderocalina, sugerindo o
envolvimento de outros domínios moleculares.
Os
pesquisadores também descobriram que quando a levodopa se liga ao
ferro, ela começa a se ligar à siderocalina em doses menores do que
a máxima obtida no sangue de pacientes tratados com levodopa. Isso
sugere que algumas moléculas de levodopa nesses pacientes formarão
esse complexo triplo e não terão efeito terapêutico.
Essas
descobertas sugerem que o ferro levodopa “pode facilmente formar um
complexo estável com Scn [siderocalina] no sangue e nos ambientes
cerebrais, onde o Fe [ferro] é abundante”, escreveram os
pesquisadores.
Considerando que os níveis de AADC que
convertem levodopa em dopamina diminuem com o tempo. substância
negra e nas regiões cerebrais relacionadas aos pacientes de
Parkinson, mais moléculas de levodopa que chegam ao cérebro podem
ser sequestradas para formar complexos
levodopa-ferro-siderocalina.
“A formação do complexo
L-dopa-siderocalina pode ter o potencial de reduzir sua eficácia,
reduzindo a quantidade de L-dopa livre disponível no cérebro para a
síntese de dopamina”, disse Alachkar.
Este complexo
triplo também pode “facilitar a absorção de células Fe [ferro]
… causa sobrecarga de ferro celular e “contribui para o estresse
oxidativo do ferro e neuroinflamação”. substância negra”,
escreveram os pesquisadores.
O estresse oxidativo é um
tipo de dano causado por um desequilíbrio entre a produção de
moléculas oxidantes que podem ser prejudiciais e a capacidade das
células de limpar com antioxidantes.
Os pesquisadores
apontam que são necessárias mais pesquisas em modelos animais de
Parkinson para esclarecer o papel desse complexo de levodopa.
Eles
agora estão trabalhando com modelos de doenças de camundongos para
avaliar se o tratamento contínuo da levodopa está ligado ao acúmulo
de ferro. substância negra e se esta acumulação depende da ligação
da levodopa à siderocalina.
Os pesquisadores enfatizaram que trabalhos futuros devem investigar se o complexo levodopa-ferro-siderocalina pode ser detectado no sangue de pacientes com Parkinson e servir como um novo biomarcador e alvo de tratamento para a progressão da doença. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Siberinternet.
